一种多功能磁性生物活性玻璃及其制备方法和应用

本发明涉及生物活性物质，尤其涉及一种多功能磁性生物活性玻璃及其制备方法和应用。

背景技术：

1、生物活性玻璃由于其良好的生物相容性和生物活性在临床上得到了广泛的应用，但是在应对骨肿瘤上稍显不足，主要因为骨肿瘤在去除病灶后，要求植入的材料具有良好成骨效果，同时还要求能够抑制肿瘤的复发，而传统的生物活性玻璃无法抑制肿瘤的复发。肿瘤细胞是一类耐热性差的细胞，温度达到40℃以上就能有效的杀死肿瘤细胞，所以当赋予生物活性玻璃磁热性能时，通过磁热疗法就能起到长期杀灭肿瘤细胞的作用。单一的磁热疗法也有其弊端，因为只能在材料植入区域进行加热，当肿瘤转移时，就无法起到有效的抑制作用。当赋予材料免疫调节能力，可通过免疫调节作用来治疗肿瘤，就能够在肿瘤发生转移时起到良好的抑制作用，这样就可以通过磁热疗法和免疫疗法联合治疗骨肿瘤。

2、中国专利cn113429127a公开了一种磁性生物活性玻璃及其制备方法与应用，所述磁性生物活性玻璃为：将具有核壳结构的玻璃进行高温煅烧后获得；所述具有核壳结构的玻璃为：以四氧化三铁为核层，以二氧化硅和氧化钙双层为壳层包覆在所述核层上的核壳结构，所述高温煅烧后，所述四氧化三铁氧化为磁性γ氧化铁。所述方法包括：向硅酸钠透明胶体中添加四氧化三铁和氧化镁，后滴加浓硫酸至ph为7～8，在50～70℃下反应，过滤，清洗、过滤和干燥，得到黑色固体粉末；加入四水硝酸钙饱和溶液中热处理，后高温煅烧，获得所述磁性生物活性玻璃。该发明工艺简单、成本低、煅烧温度较低，使其表面具备微孔结构，比表面积更大，更利于材料的矿化，提高了材料的生物活性。

3、上述技术制备的生物活性玻璃以二氧化硅和氧化钙双层为壳层，其中氧化钙由硝酸钙经高温煅烧得到，该组分仍具有较高的碱性，与人体组织成分的生物相容性还有更大的优化空间。另外，该技术方案中硝酸钙煅烧生成氧化钙的温度相较传统工艺而言更低，但其第二、三阶段的温度仍高达500～750℃，在此温度下，过高的反应温度会影响γ-氧化铁的形成，该方案虽能抑制四氧化三铁转化为α-氧化铁，但仍无法完全避免α-氧化铁的生成和产物失去磁性，其产物的可控性有待改进。

4、因此，如何开发一种工艺简单、成本低、产物统一的方法来制备多功能磁性生物活性玻璃，成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，在本发明的第一方面，提供了一种工艺简单、可控性佳的多功能磁性生物活性玻璃的制备方法，包括如下步骤：

2、(1)将正硅酸四乙酯、碳酸钠、乙醇、水混合形成混合溶液，备用；

3、(2)向所述混合溶液中添加磷酸三乙酯、氯化钙，混合得到白色浑浊溶液，备用；

4、(3)将四氧化三铁、铁锰酸添加至所述白色混合溶液中，混合至形成凝胶；采用乙醇对其进行沉析并收集固态不溶物；去除固态不溶物残留的乙醇，对其进行热处理，得到固体粉末，备用；

5、(4)所述固体粉末经煅烧、纯化，得到多功能磁性生物活性玻璃。

6、本发明的技术方案采用不同的合成路径。原料中，碳酸钠为碱性，可以作为正硅酸四乙酯水解的催化剂，促使前期快速水解，快速添加磷酸三乙酯和氯化钙后，可以快速形成碳酸钙，降低体系的ph值，减缓体系的水解，促使各成分能够充分混合，保证各成分的稳定性，同时避免额外添加其他酸碱催化剂；同时碳酸钠还作为与氯化钙反应形成碳酸钙(na2co3+cacl2＝caco3+nacl)的原料，从而用反应形成的碳酸钙替代硝酸钙，来降低煅烧所需的反应温度，避免了过高的反应温度对γ-氧化铁的形成造成的不利影响，防止其转化为α-氧化铁而失去磁性。该方案生成的产物碳酸钙，相对现有玻璃中的氧化钙(由硝酸钙高温煅烧得到)成分，其碱性更低、生物相容性更好，与人体组织成分更为接近。其他原料中，四氧化三铁用于转化形成γ-氧化铁(2fe3o4+0.5o2＝3γ-fe2o3)，提供主要磁性；若全部由铁锰酸作为磁性材料，其过高的锰离子含量会导致材料存在毒性；同时铁锰酸稳定性较好，在较高温度下其锰的价态依旧可以保持二价，避免形成四价猛而失去免疫治疗肿瘤的作用。

7、优选的，所述步骤(1)中，所述正硅酸四乙酯和乙醇、水的投料关系依次为20.18g：20～40ml：20～40ml。

8、本发明中，原料混合的原则在于形成分散良好的混合液，可根据具体原料的类型选取合适的混合条件。对于正硅酸四乙酯、碳酸钠、乙醇、水的过程而言，适当提高混合温度有助于原料的混合分散。优选的，所述步骤(1)中，所述混合的温度为20～40℃，处理时间为10～60min。

9、优选的，所述正硅酸四乙酯和碳酸钠、磷酸三乙酯、氯化钙、四氧化三铁、铁锰酸的质量比依次为20.18：3.40～6.80：1.46：3.55～7.10：0.5～2.0：0.05～0.2。

10、凝胶化更充分有助于进一步提高凝胶的稳定性，优化成品的综合性能。优选的，所述步骤(3)中，所述凝胶在沉析前进行陈化，陈化在常温下进行，处理时间为1～3d。

11、沉析所得固体中残留的乙醇可通过本领域通用的方式(例如干燥)使其完全挥发。在此之外，采用引燃是一种特别合适和不同寻常的方式，引燃固态不溶物可快速去除残留乙醇，使得材料界面优先脱水，形成保护层，且在燃烧过程中材料内部氧气较少，不易氧化，有效地减少了聚集，使材料粒径更加稳定。优选的，所述步骤(3)中，采用引燃的方式去除固态不溶物残留的乙醇，待火焰熄灭后进行热处理。

12、通过热处理可使材料进一步脱水，避免煅烧时脱水过快影响材料结构稳定性。优选的，所述步骤(3)中，所述热处理的温度为90～120℃，处理时间为24～48h。

13、采用不同合成路径得到碳酸钙并以此取代氧化钙，可以简化煅烧工艺并降低所需温度(即无需加热至硝酸钙形成氧化钙的温度)。为了优化产物结构，煅烧可分两阶段进行煅烧；第一阶段让混合物在较低温度下失水形成硅基材料包覆四氧化三铁的结构，第二阶段硅基材料则提高温度，进一步失水使结构稳定化，同时四氧化三铁转化为γ-氧化铁。优选的，所述步骤(4)中，所述煅烧分两阶段进行，具体方式如下：第一阶段以5～10℃/min的速率将固体粉末由25～35℃升温至150～160℃，保温2～3h；第二阶段以8～10℃/min的速率进一步升温至400～450℃，保温1.5～2.5h。

14、在本发明的第二方面，提供了一种具有良好生物相容性、磁热效应的多功能磁性生物活性玻璃，采用本发明第一方面提供的方法制备而成。

15、优选的，所述多功能磁性生物活性玻璃的化学成分包括二氧化硅、碳酸钙、五氧化二磷、γ-氧化铁、铁锰酸。

16、进一步优选的，所述多功能磁性生物活性玻璃中二氧化硅、碳酸钙、五氧化二磷、γ-氧化铁、铁锰酸的质量比依次为5.82：3.21～6.42：0.57：0.5～2.0：0.05～0.2。

17、在本发明的第三发明，提供了一种本发明第二方面的多功能磁性生物活性玻璃的应用，具体为在制备人体植入材料中的应用。

18、基于以上技术方案，本发明的设计构思在于，采用特殊的合成路径，得到不含氧化钙和氧化钠的材料，从而避免材料的碱性过高，降低材料的组织刺激性。碳酸钙成分与人体骨组织成分更为相近，与传统玻璃相比具有更佳的生物相容性；γ-氧化铁赋予材料良好的磁热性能，能够有效的杀灭肿瘤细胞；铁锰酸形成被二氧化硅包埋的结构，降低铁锰酸释放二价锰离子的速度，避免二价锰离子释放过快导致二价锰离子超标而引起中毒，同时起到免疫治疗肿瘤的作用。该材料的煅烧温度较低，避免铁锰酸和γ-氧化铁转化为其他无效成分，同时材料表面具备微孔结构，利于材料的矿化。通过以上的改进，该多功能磁性生物活性玻璃具有优异的生物活性、生物相容性和成骨能力，同时具备优异的磁热效应，可用于治疗骨肿瘤。

19、本发明的工艺与传统的溶胶凝胶法不同，通过共沉淀法引入碳酸钙，其中碳酸钠作为反应成分用于形成碳酸钙，也作为催化剂，利用其碱性促进正硅酸四乙酯和磷酸三乙酯的水解，优化反应体系；同时碳酸钙的引入降低了煅烧温度，保证了反应过程中成分的稳定性。通过燃烧快速去除残留乙醇，使得材料表面优先脱水，保证在后续的处理中材料粒径更加稳定，避免聚集。

20、与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

21、本发明提供了一种多功能磁性生物活性玻璃的制备方法，其工艺简单、可控性佳，该方法合成周期短、成本低，利于实现工业化。

22、本发明提供了一种多功能磁性生物活性玻璃，具有良好的磁热效应和良好生物相容性。

23、本发明还提供了一种多功能磁性生物活性玻璃的应用，用于人体植入材料的制备，可以辅助磁热疗法和免疫疗法联合治疗骨肿瘤，具有良好的应用前景。