专利名称：一种美络昔康的精制工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的非甾体解热镇痛药，具体为一种美络昔康的精制工艺。
背景技术：
美络昔康是一种新的非甾体解热镇痛药，具有较高的抗炎活性及特别好的肠道耐受性，且无肾毒性，对内风湿关节炎和骨关节炎有显著疗效，已经于2001年在国内上市。
美国专利(USPat.)4,233,299(1980)，公开了一种美络昔康的精制方法是使用四氢呋喃进行重结晶，由于美络昔康在四氢呋喃中的溶解度不大，该法需要使用大量的重结晶溶剂，溶剂与美络昔康的比例达50∶1(v/w)；另外，四氢呋喃是一种易燃易爆的有机溶剂，而且在空气中不稳定，容易被氧化生成极易爆炸的过氧化物，给生产安全带来隐患，应避免使用。
美络昔康的另一种精制方法是使用二甲基甲酰胺(DMF)为重结晶溶剂(许佑君，刘锋，杨治旻，合成化学，1999，7118)，虽然能够纯化美络昔康，但成品中残留的二甲基甲酰胺含量很高，通常高于1000ppm，远远高于中国药典的允许范围，必须设法除去成品中的二甲基甲酰胺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、安全无毒、能有效降低成品中的二甲基甲酰胺(DMF)含量的美络昔康的精制工艺。
本发明的技术方案是按如下步骤操作1.将美络昔康用二甲基甲酰胺(DMF)一次重结晶，进行初步纯化
将美络昔康初品和DMF按重量(g)∶体积(mL)为1∶5～1∶7混合，加热至使美络昔康全部溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却直到完全析出美络昔康晶体，过滤，收集固体；2.将初步纯化后的美络昔康，进一步用碱性醇溶液处理，除去二甲基甲酰胺将上述步骤得到的美络昔康按重量(g)∶体积(mL)为1∶1～1∶3溶解于碱性醇溶液(其中碱的浓度范围为1～2mol/L)中，搅拌下滴加稀盐酸，其浓度范围为5～7mol/L，调节至溶液pH值为2～3，过滤，收集固体，依次用乙醇、水、水、乙醇洗涤至中性，得到美络昔康成品；所述碱性醇溶液为乙醇加氢氧化钠、乙醇加氢氧化钾、丙醇加氢氧化钠、丙醇加氢氧化钾、异丙醇加氢氧化钠和异丙醇加氢氧化钾之一。
本发明的优点如下1.工艺简单。本发明针对美络昔康在DMF中溶解度变化较大的特点，采用了DMF重结晶，同时结合碱性醇溶液处理美络昔康，使美络昔康中夹带的DMF溶解于醇中而除去，再调节溶液的酸碱度，使美络昔康析出，简单地从美络昔康初品中除去了对人体有害的DMF，避免了使用大量易燃易爆的四氢呋喃，简化了美络昔康的纯化工艺。
2.安全无毒。本发明重结晶溶剂用量与美络昔康的比例(v/w)从50∶1降到了5∶1，且DMF安全性较好。
3.能有效降低成品中的DMF含量。本发明由于增加了碱性醇溶液处理步骤，成品中的DMF含量通常从1000ppm以上降至10ppm以下。
具体实施例方式
下面的实例对本发明进行具体阐述，但并不局限于此。
实施例1
以含氢氧化钠的碱性无水乙醇精制美络昔康，具体步骤如下1.美络昔康的重结晶将20g美络昔康初品和100mLDMF置于250mL圆底烧瓶中，加热至使美络昔康全部溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却直到完全析出美络昔康晶体，过滤，收集固体，得到17g美络昔康晶体，回收率不低于80％；2.美络昔康的纯化取上步得到的美络昔康固体10g，溶解于含有1.14g氢氧化钠的20mL碱性无水乙醇中，搅拌下，滴加稀盐酸，其浓度为6mol/L，至溶液pH值为2，过滤，收集固体，依次用乙醇、水、水、乙醇洗涤至中性，得到美络昔康成品9.5克，回收率不低于90％。
经气相色谱质谱联用法(GC-MS)检测，DMF残留量从1200ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例2以含氢氧化钾的碱性无水乙醇精制美络昔康，具体步骤如下1.采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康；2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于只是将氢氧化钠换成氢氧化钾，用量为1.59g，得到的美络昔康成品经GC-MS检测，DMF残留量从1200ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例3以含氢氧化钠的碱性丙醇精制美络昔康，具体步骤如下1.取美络昔康初品50克和DMF300mL，采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康，得到美络昔康晶体43克；2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于取初步纯化的美络昔康35g，将无水乙醇换成丙醇，用量为100mL，溶液中氢氧化钠含量为5.7g，滴加稀盐酸至溶液pH值为3，稀盐酸浓度为5mol/L，得到美络昔康成品32.8克，经GC-MS检测，DMF残留量从1500ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例4以含氢氧化钠的碱性异丙醇精制美络昔康，具体步骤如下1.取美络昔康初品120克和DMF800mL，采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康，得到美络昔康晶体104克；2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于取初步纯化的美络昔康100g，将无水乙醇换成异丙醇，用量为100mL，溶液中氢氧化钠含量为5.7g，滴加稀盐酸至溶液pH值为3，稀盐酸浓度为7mol/L，得到美络昔康成品92克，经GC-MS检测，DMF残留量从2000ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
本发明所采用的溶剂为市售产品，来源如下二甲基甲酰胺(DMF)，辽宁沈阳市联邦试剂厂无水乙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂丙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂异丙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂本发明所采用的试剂为市售产品，来源如下美络昔康，山东新华制药厂氢氧化钠，辽宁沈阳市联邦试剂厂氢氧化钾，辽宁沈阳市联邦试剂厂活性炭，华北地区特种化学试剂开发中心
权利要求
1.一种美络昔康的精制工艺，其特征在于按如下步骤操作1)将美络昔康用二甲基甲酰胺一次重结晶，进行初步纯化将美络昔康初品和二甲基甲酰胺按重量(g)∶体积(mL)为1∶5～1∶7混合，加热至使美络昔康全部溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却至美络昔康晶体完全析出，过滤，收集固体；2)将初步纯化后的美络昔康，进一步用碱性醇溶液处理，除去二甲基甲酰胺将上述步骤得到的美络昔康按重量(g)∶体积(mL)为1∶1～1∶3溶解于碱性醇溶液中，所述碱性醇溶液中碱的浓度为1～2mol/L，搅拌下滴加稀盐酸，其浓度范围为5～7mol/L，调节至溶液pH值为2～3，过滤，收集固体，依次用乙醇、水、水、乙醇洗涤至中性，得到美络昔康成品。
2.根据权利要求1所述美络昔康的精制工艺，其特征在于所述碱性醇溶液为乙醇加氢氧化钠、乙醇加氢氧化钾、丙醇加氢氧化钠、丙醇加氢氧化钾、异丙醇加氢氧化钠和异丙醇加氢氧化钾之一。
全文摘要
本发明涉及一种新的非甾体解热镇痛药,具体为一种美络昔康的精制工艺。本发明具体步骤如下:1)美络昔康的重结晶:将美络昔康初品加入二甲基甲酰胺(DMF)中,加热使其溶解,用活性炭脱色,过滤,滤液冷却,析出美络昔康晶体;2)美络昔康的纯化:将重结晶得到的美络昔康溶解于碱性醇溶液中,搅拌下滴加稀盐酸,调节溶液pH值为2～3,过滤,收集固体,洗涤至中性,得到美络昔康成品。本发明工艺简单、安全无毒、能有效降低成品中的DMF含量。
文档编号C07D417/12GK1342650SQ0112808
公开日2002年4月3日 申请日期2001年8月24日 优先权日2001年8月24日
发明者刘学良, 王俊德, 于亿年 申请人:中国科学院大连化学物理研究所