专利名称：通过卤素－金属交换反应交换官能团的方法
技术领域：
本发明应用于化学工业领域。更具体地，本发明涉及交换官能团的方法以及用于卤素—金属交换反应的试剂，对化学工业产品、农用化学品以及药物领域中多种有用的化合物具有产业化优势。
背景技术：
卤素—金属交换反应是广泛应用的技术，其将卤化有机化合物中存在的卤原子替换成其他取代基。在卤素—金属交换反应中所使用的试剂范例为格氏试剂和有机锂试剂。
由于格氏试剂反应性一般较低，因此与芳基氯或芳基溴反应时通常必须过量使用。而且，该试剂需要长的反应时间。因此，从工业生产的角度看与格氏试剂的反应不具有实用性(参见F.Trecourt等，Tetrahedron Letters，Vol.40，4339-4342(1999))。另一方面，实际应用中格氏试剂对芳基碘具有高的反应性，但在合成途径中引入碘原子会带来较多麻烦。因此工业生产中使用格氏试剂反应是不理想的(参见Hisao Nishiyama等，Journal of Organic Chemistry，Vol.57，407-410(1992)，Naomichi Furukawa等，Tetrahedron Letters Vol.28，No.47，5845-5848(1987)，和Richard M.Turner等，Journal of Organic Chemistry，Vol.56，5739-5740(1991))。
有机锂试剂广泛应用于卤素—金属交换反应中，并且也能广范围地用作反应底物。然而，该有机锂化合物本身或中间体锂化合物副产物的热稳定性通常不高。因而经常必须在极低温度条件下进行反应，但极低温度不适用于工业生产(参见Tatsuzo Ukita等，Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.42，1088-1099(1999)，Dongwei Cai等，Tetrahedron Letters，Vol.37，No.15，2537-2540(1996)，和Jun′ichi Uenishi等，Journal of Organic Chemistry，Vol.58，4382-4388(1993))。
进一步，也已知采用二异丙基镁对碘代烯烃(参见Mario Rottlander等，Journal of Organic Chemistry，Vol.64，1080-1081(1991))和溴代芳基化合物或溴代杂芳基化合物(参见Mohamed Abarbi等，Tetrahedronletters，Vol.40，7449-7453(1999))进行官能团交换反应。
发明的公开然而，在上述所提到的已知方法中存在反应条件的限制，这些反应条件对工业生产是不适用的，例如温度极低和所使用的反应底物范围窄。这些缺陷有待克服。因此本发明的目的是提供交换官能团的方法，该方法适用于在宽领域内工业化生产各种有用的化合物，如化学工业产品，农用化学品或药物领域。
经过对有机化合物中卤原子与亲电子基团交换的艰苦研究，本发明人发现在约0℃的低温下卤原子能被亲电子基团以高产率取代。取代反应步骤如下将与双键碳原子相连或与双键碳原子相邻的碳原子相连的卤原子与镁化合物和碱金属化合物间的反应产物进行反应，所述卤原子存在于具有至少一个C-C双键或三键的有机化合物中，并将所形成的产物与具有亲电子基团的化合物反应，随后用酸选择性地进行处理。所述卤原子和所述交换试剂的交换已发现能广泛应用在工业领域中。本发明在这些发现的基础上完成。
即，本发明涉及工业上有用的试剂，其通过卤素—金属交换反应将卤原子交换成官能团，其中，该试剂含有镁化合物和有机锂化合物的混合物，或含有其反应产物。本发明还涉及通过使用所述试剂以亲电子基团取代卤代化合物中卤原子的方法。更具体地，本发明涉及(1)交换试剂，其通过卤素—金属交换反应将卤原子交换成为官能团，该试剂含有式(I)镁化合物和式(II)有机锂化合物的混合物，或包含它们的反应产物，镁化合物为下式(I)化合物R1-Mg-X1(I)(其中R1为卤原子或选择性取代的烃残基，以及X1为卤原子)，有机锂化合物为下式(II)化合物R2-Li (II)(其中R2为选择性取代的烃残基)，(2)如上第(1)项所述的交换试剂，其中反应产物为式III或式IV的化合物(RaRbRcMg)-·Li+(III)(其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的选择性取代烃残基)，(RdReRfRgMg)2-·2Li+(IV)(其中Rd、Re、Rf和Rg是相同或不同的选择性取代烃残基)。
(3)如上第(2)项所述的交换试剂，其中Ra、Rb和Rc皆为正丁基。
(4)如上第(2)项所述的交换试剂，其中Rd、Re、Rf和Rg皆为正丁基。
(5)将存在于卤代化合物中的卤原子交换成亲电子基团的交换方法，其包括将(i)分子中有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)如上第(1)项或第(2)项所述的交换试剂反应，其中卤素取代的碳原子与所述双键或三键相连接，和将所形成的产物与(iii)含有亲电子基团的化合物反应，并选择性地用酸处理所得产物。
(6)如上第(5)项所述的交换方法，其中卤代化合物是由式V或式VI所表示的化合物 (其中Y1为二价有机残基，Y2为单价有机残基，或Y1和Y2一起采用时代表三价有机残基，X2为卤原子，n1为0或1)，
A-(CH2)n2-X3(VI)(其中A为选择性取代的芳环，n2为0或1，以及X3为卤原子)。
(7)如上第(5)项所述的交换方法，其中卤代化合物是 或 (其中X4为卤原子，R3为氢原子、被保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及n为1或2)。
(8)如上第(5)项所述的交换方法，其中卤代化合物是由式VIII所表示的化合物 (其中R4为氢原子、被保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及X5为卤原子)。
(9)如上第(5)项所述的交换方法，其中含有亲电子基团的化合物为苯甲醛、三甲基氯硅烷或N，N-二甲基甲酰胺。
(10)如上第(5)项所述的交换方法，其中交换试剂为如上第(1)项所述的交换试剂，由上第(1)项所述的式(I)所表示的镁化合物为溴化正丁基镁或氯化正丁基镁，以及由式(II)所表示的有机锂化合物为正丁基锂。
(11)如上第(5)项所述的交换方法，其中交换试剂为如上第(2)项所述的交换试剂，由上第(2)项所述的式(III)所表示的化合物为三正丁基镁锂，以及由上第(2)项所述的式(IV)所表示的化合物为四正丁基镁二锂。
(12)由式(I)所表示的镁化合物和由式(II)所表示的有机锂化合物的混合物，式(I)为R1-Mg-X1(I)(其中R1为选择性取代的烃残基，以及X1为卤原子)，式(II)为R2-Li (II)(其中R2为选择性取代的烃残基)。
(13)制备化合物的方法，所述化合物中存在于卤代化合物中的卤原子被亲电子基团取代，该方法包括将(i)分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)如上第(1)项或第(2)项所述的交换试剂反应，卤素取代的碳原子与所述双键或三键相连接，将所得产物与(iii)含有亲电子基团的化合物反应，并选择性地用酸处理所得产物，以及(14)如上第(12)项所述的交换方法，用于制备6-溴-2-甲酰吡啶或由下式所表示的化合物 (其中Re为保护的氨基基团)，该方法包括将2，6-二溴代吡啶或由下式所表示的化合物与氯化正丁基镁和正丁基锂的混合物或其反应产物反应
然后将所得产物与N，N-二甲基甲酰胺反应，并将所得产物用酸处理。
用于交换反应的本发明试剂包含由式(I)所表示的镁化合物(I)和式(II)所表示的有机锂化合物(II)的混合物，或包含从(I)和(II)中获得的反应产物，式(I)R1-Mg-X1(I)(其中R1为卤原子或选择性取代的烃残基，以及X1为卤原子)，式(II)R2-Li (II)(其中R2为选择性取代的烃残基)。
上述式中由R1和X1所表示的卤原子包括例如氯、溴、氟或碘，其中优选氯、溴或碘，更优选氯或溴。
选择性取代的烃基团R1和R2表示的烃残基包括例如直链或支链脂肪族烃基团以及环烃基团，含有1-20个碳原子。更具体而言，所述基团的例子为烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基等。
烷基基团包括例如直链或支链C1-12烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，其中优选诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基的C1-6烷基。
链烯基基团包括例如C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等，其中优选C2-4链烯基，如乙烯基、烯丙基和异丙烯基。
炔基基团包括例如C2-6炔基，如炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基等，其中优选炔丙基、乙炔基或丁炔基。
环烷基基团包括例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其可与有1-3个低级烷氧基团(例如C1-6烷氧基，如甲氧基等)选择性取代的苯环稠合。
芳基基团包括例如C6-14芳基，如苯基、联苯基、萘基(如1-萘基或2-萘基)、茚基(如1-茚基或2-茚基)、蒽基(anthlyl)(如1-蒽基、2-蒽基或3-蒽基)、菲基(phenanthlyl)(如1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基)，其中更优选C6-10芳基，如苯基、1-萘基或2-萘基。
芳烷基基团包括例如C7-15烷芳基，如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2，2-二苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等，其中优选C7-13芳烷基(如苄基)。
在上述提到的烃基团中，优选C1-6烷基，尤其优选正丁基或叔丁基。
这些烃基团的取代基包括但不限于例如(i)卤素(如氟、氯、溴或碘)，(ii)C1-3亚烷基二氧基(如亚甲二氧基或亚乙二氧基)，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或三氟甲基)，(vi)选择性卤代C1-6链烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基)，(vii)选择性卤代C1-6炔基(如炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基)，(viii)选择性由卤素、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基或选择性卤代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，(ix)选择性卤代C1-6烷氧基，(x)选择性卤代C1-6烷硫基，(xi)由已知的一价或二价氨基保护基团如邻苯二甲酰保护的氨基 或 所述一价氨基保护基团为例如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、2-丙烯基氧羰基、苄氧羰基或对硝基苄氧羰基，(xii)二-C1-6烷氨基(如二甲氨基、二丙氨基或二丁氨基)，(xiii)5-元或6-元环氨基(如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或1-吡咯烷基)，(xiv)C1-6烷基羰基(如乙酰基或丙酰基)，(xv)C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基)，(xvi)C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基或乙磺酰基)，(xvii)由卤素、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基或选择性卤代C1-6烷基选择性取代的C6-10芳基(如苯基或萘基)、(xviii)由卤素、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基或选择性卤代C1-6烷基选择性取代的C7-15芳烷基(如苄基、苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或萘甲基)，(xix)由卤素、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基或选择性卤代C1-6烷基选择性取代的C6-10芳氧基(如苯氧基或萘氧基)，(xx)由卤素、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基或选择性卤代C1-6烷基选择性取代的C7-16芳烷基氧基(如苄氧基)，(xxi)氧代，(xxii)二-C1-6烷基硫代氨基甲酰基(如二甲基硫代氨基甲酰基或二乙基硫代氨基甲酰基)，(xxiii)C6-10芳基羰氧基(如苯基羰氧基)，(xxiv)C6-14芳基氨磺酰基(如苯基氨磺酰基)，以及(xxv)C1-6烷基氨磺酰基(如甲基氨磺酰基或乙基氨磺酰基)。
镁化合物(I)可优选下式所表示的化合物
R1′-Mg-X1(I′)(其中R1′为卤原子、C1-12烷基、C2-4链烯基、C6-10芳基或C7-13芳烷基，以及X1为卤原子)。
以R1′所表示的C1-12烷基、C2-4链烯基、C6-10芳基或C7-13芳烷基的例子与上述对由R1所表示的烃基团所限定的例子相同。
由R1′和X1所表示的卤原子的例子与对上述R1和X1所限定的例子相同。
通常，镁化合物(I)包括例如溴化镁、碘化镁、氯化镁、氟化镁、碘化二甲基镁、氯化甲基镁、碘化甲基镁、二乙基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、碘化乙基镁、二丙基镁、氯化丙基镁、溴化丙基镁、碘化丙基镁、二异丙基镁、氯化异丙基镁、溴化异丙基镁、碘化异丙基镁、二-正丁基镁、氯化正丁基镁、溴化正丁基镁、碘化正丁基镁、二-仲丁基镁、氯化仲丁基镁、溴化仲丁基镁、碘化仲丁基镁、二叔丁基镁、氯化叔丁基镁、溴化叔丁基镁、碘化叔丁基镁、二苯基镁、氯化苯基镁、溴化苯基镁、碘化苯基镁、二乙烯基镁、氯化乙烯基镁、溴化乙烯基镁、碘化乙烯基镁、二烯丙基镁、氯化烯丙基镁、溴化烯丙基镁、碘化烯丙基镁、二(2-呋喃基)镁、2-呋喃基氯化镁、2-呋喃基溴化镁、2-呋喃基碘化镁、二(3-呋喃基)镁、3-呋喃基氯化镁、3-呋喃基溴化镁、3-呋喃基碘化镁、二(2-噻吩基)镁、2-噻吩基氯化镁、2-噻吩基溴化镁、2-噻吩基碘化镁、二(3-噻吩基)镁、3-噻吩基氯化镁、3-噻吩基溴化镁、3-噻吩基碘化镁、二苄基镁、氯化苄基镁、溴化苄基镁、碘化苄基镁，其中尤其优选溴化正丁基镁或氯化正丁基镁。
有机锂化合物(II)优选为下式所表示的化合物R2′-Li (II′)(其中R2′为C1-12烷基、C2-4链烯基、C6-10芳基或C7-13芳烷基)。
以R2′所表示的C1-12烷基、C2-4链烯基、C6-10芳基或C7-13芳烷基基团除了卤原子外，与由上述R1′所限定的相同。
通常，有机锂化合物(II)包括例如乙基锂、丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、2-呋喃基锂、乙烯基锂、烯丙基锂、苄基锂、2-噻吩基锂或苯基锂，其中尤其优选正丁基锂。
镁化合物(I)和有机锂化合物(II)的混合物的制备是将两个化合物以任意比例混合在一起。每摩尔镁化合物(I)优选加入约1-4摩尔的有机锂化合物(II)。由镁化合物(I)和有机锂化合物(II)反应产物的例子为下式(III)和式(IV)所表示的化合物(RaRbRcMg)-·Li+(III)(其中Ra、Rb和Rc相同或不同，并且各自是可被取代的烃残基)，(RdReRfRgMg)2-·2Li+(IV)(其中Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，并且各自是可被取代的烃残基)。
在上式中，由Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg所表示的选择性取代的烃残基例子与上述对R1和R2所限定的相同，其中优选C1-6烷基，尤其优选正丁基。
通常，三正丁基镁锂等优选用作化合物(III)。
而化合物(IV)优选采用四正丁基镁二锂等。
镁化合物(I)、有机锂化合物(II)与(I)和(II)的混合物按照本身已知的方法制备。
镁化合物(I)和有机锂化合物(II)的混合物是新颖的。
镁化合物(I)和有机锂化合物(II)的反应产物例如可使两种化合物在惰性溶剂中反应而制备。
本反应中所用的惰性溶剂为在以格氏试剂和有机锂化合物进行卤素—金属交换反应中所用的任意溶剂。通常，优选使用甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙醚、二甲氧基乙烷或其混合物。
与有机锂化合物(II)相比，镁化合物(I)通常以约0.25-1.0摩尔当量使用。
反应温度通常约-10℃-室温，优选约-10℃-0℃。
反应时间通常约5分钟-2小时，优选约15分钟-1小时。
将本发明所获得的化合物(I)和有机锂化合物(II)的混合物或其反应产物分离并纯化，或如下文所述在卤素—金属交换反应中无需分离可直接作为官能团的交换试剂。
通过采用本发明的交换试剂，卤素—金属交换反应能在区别于极低温度的较温和的条件下，即在约-10℃-室温(约10℃-40℃)进行。
本发明的取代方法涉及用亲电子基团取代存在于卤代化合物中的卤原子的方法，其包括将(i)分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)如上文所述的交换试剂反应，(i)中所述卤素取代的碳原子与所述双键或三键相连接，然后所得产物与(iii)含有亲电子基团反应，并选择性水解所得产物。
术语“分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物”表示卤素—金属交换反应中所采用的原料，如格氏试剂和/或有机锂化合物。
这些卤代化合物的举例如下(1)式V的化合物 (其中Y1为二价有机残基，Y2为一价有机残基，或Y1和Y2一起形成三价有机残基，X2为卤原子，n1为0或1)，(2)式VI的化合物A-(CH2)n2-X3(VI)(其中A为选择性取代的芳环，n2为0或1，以及X3为卤原子)，(3)式VII的化合物 或 (其中X4为卤原子，R3为氢原子、保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及n为1或2)，以及(4)式VIII的化合物
(其中R4为氢原子、保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及X5为卤原子)。
由X2、X3、X4、X5、R3和R4所表示的卤原子与上文对X1限定的相同，其中优选溴。
由R3和R4所表示的选择性取代的烃基团与上文对选择性取代的烃基团R1所限定的相同。
选择性取代的烃-氧基团能由下式表示-OR5(R5为选择性取代烃基团)。由R5所表示的选择性取代烃基团与上文对R1所限定的相同。
由R3和R4所表示的保护的氨基基团与上文对(xii)作为R1取代基所描述的相同，所述R1为选择性取代的烃基团。
由Y1所表示的二价有机基团为有机残基，通过双键连接于邻近的碳原子上，包括例如，(1)由下式表示的基团Y3-CRf＝(其中Y3为氢原子、选择性取代的烃基团或选择性取代的杂环基团，Rf为氢原子或C1-6烷基基团(如甲基、乙基、丙基或正丁基)，以及(2)下式所表示的基团
(其中Y4为选择性取代的3-8元碳环基团)。
由Y3表示的选择性取代的烃基团与上文对R1所描述的相同，所述R1为选择性取代的烃基团，其中优选选择性卤代C1-6烷基(如甲基、乙基)或选择性卤代C2-6链烯基(如乙烯基、丙烯基)，尤其优选C1- 6烷基。
由Y3表示的选择性取代杂环为例如5-8元单环的非芳族杂环、单环的芳杂环、或苯稠合或萘稠合的芳香族杂环，其中包含一个或多个除碳以外选自氮、硫和氧的杂原子(如1-4个杂原子，优选1-3个杂原子)。通常这些杂环包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻吩、苯并(b)噻吩、苯并(b)呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并(2，3-b)噻吩、噻蒽、呋喃、异吲嗪、呫吨(xanthlene)、吩噁噻、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹嗪、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、异噻唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、异苯并二氢吡喃(isochromane)等，其中优选从吡啶、噻吩或呋喃环中去除一个氢原子所形成的一价基团，尤其优选吡啶基、呋喃基或噻唑基。
如上文举例，在由Y3所表示的选择性取代杂环基团中，采用已知氨基保护基团(如苄基)来保护下列杂环中可能存在的NH基团吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并咪唑、异吲嗪、咪唑、三唑、吡唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、咔唑、β-咔啉、吩噻嗪或吩噁嗪。
这些杂环的取代基与上述由R1所表示的选择性取代的烃基团的取代基相同。
Rf优选氢原子。
由Y4所表示的3-8元碳环基团的举例为3-8元饱和的碳环或3-8元不饱和的碳环，包括例如3-8元环烷烃(如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷)、环烯烃(如环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯)、环烷烃-二烯(如环戊烷-二烯、环己烷-二烯、环庚烷-二烯、环辛烷-二烯)，其中优选5-7元环烷烃(如环戊烷、环己烷、环庚烷)。
基团，包括优选基团通常是由下式表示的基团 或 3-7元碳环上取代基的例子为卤素(如氟、氯或溴)、羟基、羧基或C1-6烷氧-羰基(如乙酰氧基、乙氧羰基)。
由Y2所表示的一价有机残基为从有机基团中去除任意一个氢原子所形成的基团。这些基团的例子为选择性取代的烃基团、选择性取代的杂环基团、由式-NY5Y6所表示的基团(其中Y5和Y6独立的为选择性取代烃基团、选择性取代的杂环基团以及酰基基团)、由式-O-Y7所表示的基团(其中Y7为氢原子、选择性取代的烃基团或选择性取代的杂环基团)或由式-S-Y8所表示的基团(其中Y8为氢原子、选择性取代的烃基团或选择性取代的杂环基团)。
由Y2、Y5、Y6、Y7和Y8所表示的选择性取代烃基团与上文对R1所限定的相同，所述R1为选择性取代的烃基团，其中优选可被卤化的C1-6烷基基团(如甲基或乙基)。
由Y2、Y5、Y6、Y7和Y8所表示的选择性取代杂环基团与上文对Y3所限定的相同，所述Y3为选择性取代的杂环基团。
由Y5和Y6表示的酰基基团能以式-CO-Y9表示，其中Y9为选择性取代的烃基团。由Y9表示的选择性取代烃基团与上文对R1所限定的相同，所述R1为选择性取代的烃基团，其中优选可被卤化的C1-6烷基基团(如甲基或乙基)。
Y1和Y2一起形成的三价有机残基由下式表示 例如
或 Rg为已知的氨基保护基团如苄基等。
在选择性取代的芳环中芳环的例子为芳烃基团和芳族杂环基团。
芳烃基团包括单环、稠合多环或多元稠合(polycondensed)芳烃，含有6-14个碳原子。这些芳烃的典型例子为C6-14芳基，包括苯基、联苯基、萘基(如1-萘基或2-萘基)、茚基(如2-茚基)、蒽基(如1-蒽基、2-蒽基或3-蒽基)或菲基(如1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基)，其中优选苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基等，尤其优选苯基。
芳杂环基团可以为例如5-8元单环的芳杂环或苯-稠合或萘-稠合的芳杂环，除碳以外含有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子(如1-4个杂原子，优选1-3个杂原子)。通常这些杂环包括例如噻吩、苯并(b)噻吩、苯并(b)呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并(2，3-b)噻吩、噻蒽、呋喃、异吲嗪、呫吨、吩噁噻、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹嗪、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、异噻唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、异苯并二氢吡喃、或从与一个或多个(优选1-2个，尤其优选1个)苯或萘环融合的环中去除一个氢原子所形成的一价基团，其中优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或呋喃基。
在如上文举例的芳杂环中，采用已知氨基保护基团(如苄基)来保护下列杂环上可能存在的NH基团苯并咪唑、异吲嗪、吡咯、咪唑、三唑、吡唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、咔唑、β-咔啉、吩噻嗪或吩噁嗪。
这些芳基的取代基与上文对R1所描述的烃基团的取代基相同。
在上述的其他基团中，符号“A”优选5-8元单环的芳杂环，其中含有1-3个除碳以外选自氮、硫和氧的杂原子。更具体地，优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或呋喃基。
化合物(V)是优选化合物，其中Y1为(i)式Y3′-CH＝的基团(其中Y3′为C1-6烷基)或(ii)下式的基团 (其中Y4′为3-8元环烷烃)，Y2为C1-6烷基，n1为0或1，以及X2为氯或溴。
化合物(VI)为优选化合物时，其中A为苯基、吡嗦基或呋喃基，所有这些都可选择性地被卤素、卤代C1-6烷基或选择性卤代C1-6烷氧基取代，n2为0或1，以及X3为氯或溴。
化合物(VII)为优选化合物时，其中R3由例如新戊酰基、苄基、邻苯二甲酰基或叔丁氧羰基、卤素(如氯或溴)、C1-6烷基或C1-6烷氧基保护的氨基，以及X4为氯或溴。
化合物(VIII)为优选化合物时，其中R4由例如新戊酰基、苄基、邻苯二甲酰基或叔丁氧羰基、卤素(如氯或溴)、C1-6烷基或C1-6烷氧基保护的氨基，以及X4为氯或溴。
在如上所述的卤代化合物中优选由式(VIII)表示的化合物。尤其优选2，6-二溴吡啶或由下式表示的化合物 (其中Rh为被新戊酰基、苄基、邻苯二甲酰基或叔丁氧羰基保护的氨基基团)。
前述本发明交换反应的试剂能用作交换试剂。
具体而言，镁化合物优选包括溴化正丁基镁和氯化正丁基镁，以及有机锂化合物优选包括正丁基锂。
化合物(III)优选三正丁基镁锂，化合物(IV)优选例如四正丁基镁二锂。
含有亲电子基团的化合物为任意一种能接受电子的分子，优选能与单独的电子对反应具有高电子密度的化合物。由于本发明的交换反应采用格氏试剂和/或有机锂试剂的改进卤素—金属交换反应，因此前述的亲电子化合物表示任何用于卤素—金属交换反应的亲电子试剂，如格氏试剂和/或有机锂化合物。
通常含有亲电子基团的化合物包括例如卤素(如氯、溴或碘)、二氧化碳、固态硫、二氧化硫、氧或由下文给出的式(1)-(21)所表示的化合物。
式(1)-(21)中的符号定义如下术语“C5-12芳基”表示例如环戊二烯基、苯基、茚基、联苯基或萘基，其中优选苯基。
术语“C1-12烷基”表示例如直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、癸基、十二烷基等，尤其优选甲基、乙基、丙基、丁基、己基或癸基。
术语“C1-4烷基”是指例如直链或支链的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，特别优选甲基、乙基、丙基或丁基。
术语“C2-4链烯基”表示例如直链链烯基团，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基，其中优选乙烯基、烯丙基。
术语“C6-10芳基”表示例如芳基基团，如苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻茴香基、间茴香基、对茴香基、1-萘基或2-萘基，其中优选苯基、对甲苯基、对茴香基或2-萘基。
术语“C6-10芳硫基”表示例如芳硫基基团，如苯硫基、邻甲苯硫基、间甲苯硫基、对甲苯硫基、邻茴香硫基、间茴香基硫基、对茴香硫基、1-萘硫基或2-萘硫基，其中优选苯硫基、对甲苯硫基、对茴香基硫基或2-萘硫基。
术语“C7-13芳烷基”表示例如芳烷基基团，如苄基、邻甲苯基甲基、间甲苯基甲基、对甲苯基甲基、邻茴香基甲基、间茴香基甲基、对茴香基甲基、二苯甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，其中优选苄基、对甲苯基甲基、对茴香基甲基或2-萘基甲基。
术语“C4-8杂芳基”表示例如杂芳基基团，如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中优选2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基。
术语“C1-4烷氧基”表示例如直链或支链烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其优选甲氧基、乙氧基或丁氧基。
术语“C2-5烷氧羰基氨基”表示例如直链或支链烷氧基团，如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基，其中优选甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基或丁氧羰基氨基，尤其优选甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基或丁氧羰基氨基。
术语“C1-4烷硫基”表示例如直链或支链烷硫基基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基，其中优选甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基，尤其优选甲硫基、乙硫基或丁硫基。
术语“C1-4烷基氨基”表示例如支链或支链烷基氨基基团，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基或叔丁基氨基，其中优选甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基或叔丁基氨基，尤其优选甲基氨基、乙基氨基或丁基氨基。
术语“N，N-二-C1-4烷基氨基”表示例如二-直链或支链烷基氨基基团，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基或二叔丁基氨基，其中优选二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基或二叔丁基氨基，尤其优选二甲基氨基、二乙基氨基或二丁基氨基。
术语“C5-12芳基”表示例如环戊二烯基、苯基、茚基、联苯基和萘基，其中优选苯基。
术语“C4-10杂环基团”表示含有1-4个选自下述的基团作为杂原子的杂环氧、式S(→O)n3(n3为0、1或2)的基团、式N→O的基团、式＝N-的基团、式NR5(R5为C1-4烷基或苄基)的基团，如呋喃基、噻吩基、1-苄基吡咯、1-苄基咪唑、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基或哌嗪基，其中优选呋喃基、噻吩基、1-苄基吡咯、1-苄基咪唑、喹啉基、异喹啉基或吡啶基。
术语“C7-13芳烷基”表示例如芳烷基基团，如苄基、苯乙基、茚基甲基、联苯基甲基或萘基甲基，其中优选苄基和萘基甲基。
术语“C1-4烷基磺酰基”表示例如直链或支链烷基磺酰基基团，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基和叔丁基磺酰基，其中优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基或叔丁基磺酰基，尤其优选甲基磺酰基、乙基磺酰基或丁基磺酰基。
术语“C1-5烷酰基”表示例如直链或支链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或新戊酰基，其中优选乙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基，尤其优选乙酰基、丁酰基或新戊酰基。
术语“C1-5烷氧羰基”表示例如直链或支链烷氧羰基基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，其中优选乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基，尤其优选乙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基。
术语“C3-12亚烷基”表示例如直链亚烷基基团，如亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基或亚十二基，其中优选亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚壬基、亚癸基、亚十一基或亚十二基，尤其优选亚丙基、亚丁基、亚癸基、亚十一基或亚十二基。
术语“C4-7亚烷基”表示例如直链亚烷基基团，如亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，其中优选亚丁基、亚戊基或亚己基，尤其优选亚丁基或亚戊基。
(1)由下式表示的化合物 (其中R6和R7相互独立的为氢、C1-4烷基、卤素、C1-4低级烷氧基、C1-4烷硫基、C6-10芳硫基、N，N-二-C1-4烷基氨基、C5-12芳基或C4-10杂环(选择性含有1-4个选自下述的杂原子氧、式S(→O)n4(n4为0、1或2)的基团、式N→O的基团、式＝N-的基团或式NR8(R8为C1-4烷基或苄基)的基团))。
所用化合物(1)的典型例子为N，N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯、N，N-二甲氨基羰酰氯、N，N-二甲基乙酰胺、乙酰氯、苯甲酸乙酯、碳酸二乙酯、氯甲酸乙酯、二苯甲酮、苯甲醛、硫代氯甲酸乙酯等。
(2)下式所表示的酸酐 (其中R9和R10相互独立的为C1-4烷基、C5-12芳基、C7-13芳烷基或C4-10杂环(选择性含有1-4个选自氧、式S(→O)n5(n5为0、1或2)的基团、式N→O的基团、式＝N-的基团以及式NR11(R11为C1-4烷基或苄基)的基团的杂原子)，或R9和R10一起形成C2-4亚烷基或亚苯基)。
所用化合物(2)的典型例子为乙酸酐、琥珀酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐以及马来酸酐。
(3)下式所表示的化合物 (其中R12、R13、R14和R15相互独立的为氢、C1-4烷基或苯基，或R12和R13的任一个与R14和R15任一个一起形成C3-12亚烷基，以及Y3为氧或下列通式的基团NR16(R16为C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基或通式S(→O)n6(n6为0、1或2)的基团))。
所用化合物(3)的典型例子为氮丙啶以及环氧乙烷衍生物，如环氧乙烷、2-甲基-1，2-环氧丙烷、7-硫杂双环(4，1，0)庚烷、6-硫杂双环(3，1，0)己烷、7-氧杂双环(4，1，0)庚烷、6-氧杂双环(3，1，0)己烷、7-氮杂双环(4，1，0)庚烷、6-氮杂双环(3，1，0)己烷、7-乙氧羰基-7-氮杂双环(4，1，0)庚烷以及6-乙氧羰基-6-氮杂双环(3，1，0)己烷。
(4)由下式表示的α，β-不饱和羰基化合物 (其中R17、R18、R19和R20相互独立的为氢、C1-4烷基或苯基)。
所用化合物(4)的典型例子为α，β-不饱和酮衍生物，如3-氧代-1，3-二苯基-1-丙烯以及2-甲基-3-氧-3-联苯基-1-丙烯。
(5)由下式表示的卤代乙烷 (其中X6、X7、X8、X9、X10和X11相互独立的为氢或卤素，条件是X6、X7和X8中至少一个为卤素，以及X9、X10和X11中至少一个为卤素)。
所用化合物(5)的典型例子为卤代乙烷，如六氯乙烷、六氟乙烷、1，1，2，2-四溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二碘乙烷、五氟一碘乙烷、1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷、1，1，1-三氯-2，2，2-三氟乙烷以及1，2，2-三氟乙烷-2，2，1-三氯乙烷。
(6)由下式表示的化合物
(其中X12为卤素)。
所用化合物(6)的典型例子为琥珀酰亚胺，如N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺以及N-氯琥珀酰亚胺。
(7)由下式表示的化合物 (其中X13为卤素)。
所用化合物(7)的典型例子为邻苯二甲酰亚胺，如N-溴邻苯二甲酰亚胺以及N-氯邻苯二甲酰亚胺。
(8)由下式表示的化合物 (其中R21和R22为相互独立的C1-4烷基或苯基)。
所用化合物(8)的典型例子为二硫化物衍生物，如二甲基二硫化物、二乙基二硫化物、二丙基二硫化物、二丁基二硫化物以及二苯基二硫化物。
(9)由下式表示的化合物 (其中X14为卤素，以及R23和R24相互独立的为C1-4烷基或苯基)。
所用化合物(9)的典型例子为膦衍生物，如氯代二苯膦、氯代二甲膦、溴代二苯膦以及溴代二甲膦。
(10)由下式表示的化合物 (其中X15为卤素或苯基，R25为C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基或C2-5烷氧基羰基氨基，n7为0、1或2，n8为1、2或3)。
所用化合物(10)的典型例子为氯代膦酸二甲酯、三苯膦氧化物以及氯代膦酸二苯酯。
(11)由下式表示的化合物R26-C≡N(11)(其中R26为C1-4烷基或苯基)。
所用化合物(11)的典型例子为乙腈、丙腈、丁腈以及苯甲腈。
(12)由下式表示的化合物 (其中R27为C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基、羟基或C1-4烷氧基，以及R28和R29相互独立的为C1-4烷基或苯基)。
所用化合物(12)的典型例子为二苯甲酮亚胺和丙酮肟。
(13)由下式表示的化合物 (其中R30和R31相互独立的为C1-4烷基或苯基，或R30和R31一起形成亚乙基或亚丙基，以及X16为卤素)。
所用化合物(13)的典型例子为下式所表示的化合物
(14)由下式所表示的化合物X17-M1(其中X17为卤素或C1-4烷氧基以及M1为铜原子、银原子和铊原子)。
所用化合物(14)的典型例子为一价金属化合物，如碘化亚铜、碘化银、氯化铊、溴化铊、氯化亚铜、氯化银、溴化亚铜以及溴化银。
(15)下式所表示的化合物X18-M2-X18(其中X18为卤素或C1-4烷氧基，M2为锌原子、汞原子、镍原子、锰原子、钯原子、铁原子或铜原子)。
所用化合物(15)的典型例子为二价金属化合物，如氯化亚铁、氯化锌、氯化汞、氯化铜、氯化镍、氯化钯、氯化锰、溴化锰、碘化锰以及氟化锰。
(16)由下式表示的化合物
(其中X19为卤素或C1-4烷氧基，M3为铝原子、钛原子、镓原子、铟原子、钒原子、钌原子、钴原子、稀土原子、钪原子、钇原子或铪原子)。
所用化合物(16)的典型例子为三价金属化合物，如氯化锆、氯化铁、氯化钌、溴化钌、碘化钌、氯化钴、氯化钪、氯化钇(yttlium)、氯化镧、氯化镱、氯化钛、氯化铝、氯化钒、氟化钒、溴化钒以及氯化镓。
(17)由下式表示的化合物 (其中X20为卤素或C1-4烷氧基，M4为锇原子、锗原子、钛原子、锆原子、钒原子、锰原子、钌原子或锡原子)。
所用化合物(17)的典型例子为四价金属化合物，如氯化锗、溴化锗、氟化锗、碘化锗、甲醇锗、乙醇锗、异丙醇锗、氯化钛、溴化钛、碘化钛、氟化钛、甲醇钛、乙醇钛、异丙醇钛、丁醇钛、氯化锆、溴化锆、氟化锆、碘化锆、甲醇锆、乙醇锆、异丙醇锆、丁醇锆、叔丁醇锆、氯化钒、溴化钒、碘化钒、氯化锡、溴化锡、氟化锡以及碘化锡。
(18)下式所表示的化合物
(其中R32和R33相互独立的为C1-4烷基，X21为卤素或C1-4烷氧基，以及M5为铝原子)。
所用化合物(18)的典型例子为铝(III)化合物，如氯化二乙基铝、溴化二乙基铝、乙氧基二乙基铝、碘化二乙基铝、氯化二异丙基铝、碘化二甲基铝、氯化二甲基铝、溴化二甲基铝以及碘化二甲基铝。
(19)下式所表示的化合物 (其中R34和R35相互独立的为C1-4烷基或苯基，X22为卤素或C1-4烷氧基，以及M6为锡原子)。
所用化合物(19)的典型例子为锡(IV)化合物，如二氯化二丁基锡、二溴化二丁基锡、二甲氧基二丁基锡、二溴化二甲基锡、二溴化二苯基锡、二氯化二甲基锡以及二氯化二苯基锡。
(20)下式化合物
(其中X23为卤素或C1-4烷氧基，以及M7为钒原子)。
所用化合物(20)的典型例子为钒(V)化合物，如三氯化氧化钒、三氟化氧化钒、三溴化氧化钒、三乙氧基氧化钒、三异丙氧基氧化钒、三丁氧基氧化钒以及三叔丁氧基氧化钒。
(21)下式的化合物 (其中X24为三氟甲烷磺酰氧基或卤素，R36为C1-4烷基或苯基，以及M8为硅原子)。
所用化合物(21)的典型例子为硅烷衍生物，如三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丁基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基溴硅烷、三丁基溴硅烷、三异丙基溴硅烷、三苯基溴硅烷、三氟甲烷磺酰氧基三甲基硅烷、三氟甲烷磺酰氧基三乙基硅烷、三氟磺酰氧基三丁基硅烷、三氟甲烷磺酰氧基三异丙基硅烷以及三甲基碘硅烷。
在如上所述的化合物(1)-(21)中，优选苯甲醛、N，N-二甲基甲酰胺或三甲基氯硅烷作为含亲电基团的化合物。本发明的取代反应首先将本发明的交换试剂与溶解在惰性溶剂中的卤代化合物反应。更具体而言，在-5℃以下将溶解在惰性溶剂中的卤代化合物加入，历时约15分钟-1小时，优选约15-30分钟，然后通常在-10℃进行反应约1-2小时。
用于溶解卤代化合物的惰性试剂可以是用格氏试剂和有机锂试剂进行卤素—金属交换反应中所用的任何溶剂。这些试剂包括例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙醚和二甲氧基乙烷及其混合物。
溶剂在惰性溶剂中的卤代化合物通常以用于交换反应的该试剂约3-4当量使用。
然后，通常在0℃以下将含有亲电子基团的化合物加入到所得的反应溶液中，历时约5-10分钟。使混合物在相同温度下反应约30分钟-1小时。
含有亲电子基团的化合物的用量通常是卤代化合物约1-3当量，优选1.2-2当量。
当含有亲电子基团的化合物为例如下式表示的化合物时， 或 (其中Ri和Rj相同或不同，并且每个皆为选择性取代的烃基团)，反应产物用酸处理。例如，通常在0℃以下将酸加入，并在相同温度下进行反应10分钟-2小时。
例如在约0℃时酸处理进行10分钟-2小时，采用1-10当量的氯化铵、甲酸、三氟醋酸、柠檬酸水溶液、醋酸水溶液、盐酸或稀硫酸进行处理。
如上所述由交换反应所获得的化合物如需要可进行纯化和分离，采用单一或组合的本领域已知方法，如硅胶层析或吸附树脂、液相色谱、薄层层析、溶剂抽提以及重结晶/再沉淀。
本发明的交换反应是改进的官能团交换反应，该反应采用与已知格氏试剂和/或有机锂化合物的卤素—金属交换反应。因此，在格氏试剂和/或有机锂试剂与亲电子基团的卤素—金属交换反应中所使用的反应条件，除了反应温度外，包括反应产物的纯化均可被用于本发明每一步的反应条件。
本发明方法涉及生成化合物的方法，其中存在于卤代化合物中的卤原子用亲电子基团取代，该方法包括将(i)分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)本发明交换试剂反应，所述卤素—取代的碳原子与双键或三键相连接，然后将所得产物与(iii)含有亲电子基团的化合物反应，并选择性水解所得产物。
按照本发明前述的取代方法可实施本发明的方法。
当前述化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)和化合物(VIII)用作卤代化合物时，反应产物包括例如，(1)下式表示的化合物 (其中Z1为亲电子基团，其他符号与上述定义的相同)。
(2)下式表示的化合物A-(CH2)n2-Z2(其中Z2为亲电子基团，其他符号皆与上述定义的相同)。
(3)下式表示的化合物
或 (其中Z3为亲电子基团，其他符号皆与上述定义的相同)，以及(4)下式表示的化合物 (其中Z4为亲电子基团，其他符号皆与上述定义的相同)。
在上文式中，由Z1、Z2、Z3和Z4所表示的亲电子基团与上述对那些含有亲电子基团的化合物所举的例子相同，其中由Z1、Z2、Z3和Z4所表示的亲电子基团优选-C(＝O)H。
本发明最优选的方法涉及制备6-溴代-2-甲酰基吡啶或由下式表示的化合物
(其中Rh为由新戊酰基、苄基、邻苯二甲酰基、或叔丁氧羰基保护的氨基)，其包括将2，6-二溴代吡啶或由下式表示的化合物 (其中Rh为由新戊酰基、苄基、邻苯二甲酰基、或叔丁氧羰基保护的氨基)与溴化正丁基镁和正丁基锂的混合物或它们的反应产物进行反应，然后将所得产物与N，N-二甲基甲酰胺反应，并用酸水解所得产物。
通过采用本发明官能团的交换反应即卤素—金属交换反应，卤原子被亲电子基团取代的化合物的生成效率明显提高。
即，根据本发明的卤素—金属交换反应能以与卤代化合物等摩尔量的反应物在约-10℃-室温下实施官能团的交换反应，与通常所采用的极低温度条件不同，因此不需要用于极低温度的冷却设备，而且反应物的量降低，这导致工业生产效率的提高。
由本取代反应所得到的化合物或生产方法能用作药物或农用化学品的合成的中间体。
更具体而言，通过下文描述的实施例所制备的6-溴代-2-甲酰基吡啶可用于下列化合物的中间体(i)含氟的1，4-二取代的哌啶衍生物，如WO98/05641所公开，其具有高选择的蝇蕈碱M3受体拮抗剂活性，对呼吸道、尿道或消化器官中的各种疾病有治疗或预防作用，(ii)1-吡啶基萘衍生物，如Tatsuo Ukita等在Journal of MedicinalChemistry，Vol.42，1088-1099(1999)中所公开，其为用于治疗哮喘的磷酸二酯酶-4抑制剂，以及(iii)2，6-二取代吡啶衍生物，如在J.Morris等，Tetrahedron Letters，Vol.29，143-146(1999)和WO88/05045中所公布，可用作抗炎剂，是白三烯B4受体拮抗剂。5-溴-3-甲酰基吡啶为有用的氮杂双环氨基苯甲酸衍生物的合成中间体，如WO97/08145所公布，此类衍生物显示整联蛋白拮抗剂活性，并用于治疗肿瘤转移、实体瘤、体液高血钙。4-溴-2-氟苯甲醛是合成苯并吡喃衍生物的中间体，其具有LTB4拮抗活性，用于治疗慢性风湿性关节炎、骨关节炎、湿疹、脑溢血、自身免疫疾病或包括哮喘的炎性疾病。
本发明的最佳实施方式本发明下文将通过实施例和对比例更详细描述，这些例子在任何方面不是旨在限制本发明的范围。
实施例16-溴-2-甲酰基吡啶的生成 将正丁基锂(337mmol)的1.52M己烷溶液(222ml)溶解于在-10℃冷却的甲苯(500ml)中，并在-10℃以下向其中逐滴加入氯化正丁基镁(169ml)的2.00M四氢呋喃溶液(84.5ml)，历时25分钟。-10℃搅拌1小时后，将2，6-二溴吡啶(100g，422mmol)的甲苯(1000ml)溶液逐滴加入到混合物中，历时1小时，内部温度维持在-10℃至-6℃。混合物在-10℃下进一步搅拌1.5小时，然后在-2℃下逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(65ml，840mmol)，历时20分钟。0℃下进一步搅拌1小时后，加入10％醋酸水溶液(750ml)。在冰冷却下搅拌混合物并分离有机相。用饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤抽提物，经无水硫酸钠干燥并浓缩后生成浅黄色固体的6-溴-2-甲酰基吡啶(74.68g，98％纯度，95％产率)。
1H-NMR(270MHZ，CDCl3，δppm)7.71-7.80(m，2H)，7.93(m，1H)，10.01(s，2H)。
实施例21-(6-溴吡啶-2-基)苄醇的生成 将氯化正丁基镁(3.49mmol)的2.05M四氢呋喃溶液(1.70ml)加到正丁基锂(7.03mmol)的冰冷1.45M己烷溶液(4.85ml)中(“己烷”为Wako Pure and Chemical Industries，Ltd.产品。该溶剂的使用与下文所描述的制备实施例中的方式相同)。混合物于0℃搅拌15分钟，然后冷却至-10℃以产生悬浮液。将2，6-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的甲苯(25ml)溶液在-5℃以下加入到悬浮液中，历时10分钟或更多。该混合物于-10℃搅拌2小时，然后加入苯甲醛(1.35ml，13.3mmol)。0℃搅拌1小时后，加入1M醋酸溶液(15ml)。分离有机相，并用醋酸乙酯(10ml)抽提水相二次。将有机抽提物合并，用氯化钠的饱和水溶液(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以去除溶剂。所得残留物用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(15∶1，v/v)溶剂系统展开，从而生成浅黄色粘性油状的标题化合物(2.56g)，产率97％。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.41(0.9H，d，J＝4.5Hz)，4.71(0.1H，br)，5.76(1H，d，J＝4.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.28-7.41(6H，m)，7.49(1H，t，J＝7.7Hz)。
实施例3
6-溴-2-氰基吡啶的生成 将氯化正丁基镁(3.49mmol)的2.05M四氢呋喃溶液(1.70ml)加到正丁基锂(7.03mmol)的冰冷1.45M己烷(4.85ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后冷却至-10℃产生悬浮液。将含有2，6-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的甲苯(25ml)溶液在-5℃以下加入到悬浮液中，历时10分钟或更多。该混合物于-10℃搅拌3小时，然后向其中加入对甲苯磺酰基氰化物(2.48g，13.3mmol)。混合物于0℃搅拌30分钟后，加入1M醋酸水溶液(15ml)。用醋酸乙酯(50ml)抽提反应混合物二次。将合并的有机抽提物用氯化钠饱和水溶液(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1，v/v)溶剂系统展开，从而生成橙色粉末状的标题化合物(942mg，约51％产率)。
实施例4(6-溴吡啶-2-基)三甲基甲硅烷的生成 将氯化正丁基镁(4.00mmol)的2.00M四氢呋喃溶液(2.00ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.55M己烷(5.20ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后在10℃以下向其中加入2，6-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的甲苯(25ml)溶液，历时10分钟或更多。将所得悬浮液于0℃搅拌1小时，然后加入三甲基氯甲硅烷(13mmol，1.65ml)。该混合物于0℃搅拌1小时及室温搅拌1.5小时后，向其中加入1M醋酸水溶液(20ml)。用醋酸乙酯(50ml)抽提反应混合物二次。分离有机相，用水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥后再减压浓缩生成残留物。该残留物用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(20∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生无色粉末状的标题化合物(881mg，约38％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.32(9H，s)，7.37(1H，dd，J＝3.2，6.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝3.0，3.2Hz)，7.43(1H，d，J＝3.0，3.8Hz)。
实施例56-溴-3-甲酰基吡啶的生成 将氯化正丁基镁(4.00mmol)的2.00M四氢呋喃溶液(2.00ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.55M己烷(20ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将悬浮液加入到含有2，5-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的甲苯(15ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，历时10分钟或更多，同时温度维持在-5℃以下，生成暗橙色溶液。将该溶液于0℃搅拌1.25小时，然后20℃搅拌1小时。溶液冷却至0℃，其中向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。该混合物于0℃搅拌30分钟后，加入1M醋酸水溶液(20ml)。分离出有机相，并用醋酸乙酯(10ml)抽提水相二次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥后再减压浓缩以去除溶剂。所得残留物用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(20∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生无色固态的标题化合物(1.229g，66％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.84(1H，d，J＝2.4Hz)，10.10(1H，s)。
实施例65-溴-3-甲酰基吡啶的生成
将氯化正丁基镁(4.00mmol)的2.00M四氢呋喃溶液(2.00ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.55M己烷(5.2ml)溶液中。混合物0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将悬浮液加入到含有2，5-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的甲苯(15ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，历时10分钟或更多，同时温度维持在5℃以下，生成橘黄色溶液。将该溶液于0℃搅拌1小时，然后向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。所得悬浮液室温下搅拌30分钟，加入四氢呋喃(10ml)，接着进一步于室温搅拌30分钟。悬浮液中加入1M醋酸水溶液(20ml)后，分离有机相，并用甲苯(20ml)抽提水相。合并有机相和甲苯抽提物，用饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥后再减压浓缩以去除溶剂。所得残留物用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生无色固态的标题化合物(1.062g，57％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm8.31(1H，dd，J＝1.5，2.2Hz)，8.92(1H，d，J＝2.2Hz)，9.00(1H，d，J＝1.5Hz)，10.09(1H，s)。
实施例71-(5-溴吡啶-3-基)苄醇的生成 将氯化正丁基镁(3.49mmol)的2.05M四氢呋喃溶液(1.70ml)加到正丁基锂(6.99mmol)的冰冷1.52M己烷溶液(4.60ml)中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将该悬浮液加入到3，5-二溴吡啶(2.37g，10.0mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)中，温度维持在-5℃以下，历时10分钟或更多，生成橘黄色悬浮液。该悬浮液于-10℃搅拌1小时，然后向其中加入苯甲醛(1.35ml，13.3mmol)。所得混合物于0℃搅拌30分钟，加入1M醋酸溶液(15ml)。反应混合物用醋酸乙酯(20ml)抽提二次。合并有机抽提物，用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥后，用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(5∶1，v/v)溶剂系统展开，从而生成无色油状的标题化合物(1.647g，59％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.57(1H，br)，5.85(1H，s)，7.30-7.41(5H，m)，7.89(1H，dt，J＝0.7，2.2)，8.51(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例84-溴苯甲醛的生成 将氯化正丁基镁(4.00mmol)的2.00M四氢呋喃溶液(2.00ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.55M己烷(5.20ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将1，4-二溴苯(2.36g，10mmol)的甲苯溶液(25ml)逐滴加入到悬浮液中，历时15分钟，同时温度维持在5℃以下，生成白色悬浮液。该悬浮液0℃搅拌5小时后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。所得混合物于0℃搅拌30分钟，加入10％醋酸溶液(20ml)。分离有机相，并用甲苯(20ml)抽提水相。合并有机层，用水(20ml)洗涤并经硫酸镁干燥。将甲苯加入到溶液中至体积100ml。溶液(98ml)用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(30∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生无色结晶固体的标题化合物(1.507g，81％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.67-7.77(4H，AB-like m)，9.98(1H，s)。
实施例93-溴苯甲醛的生成 将氯化正丁基镁(4.00mmol)的2.00M四氢呋喃溶液(2.00ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.55M己烷(5.20ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将1，3-二溴苯(2.36g，10.0mmol)的甲苯溶液(25ml)逐滴加入到悬浮液中，温度维持在5℃以下，历时15分钟，由此生成悬浮液。该悬浮液于0℃搅拌5小时，然后向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。所得混合物于0℃搅拌30分钟，加入10％醋酸水溶液(20ml)。用甲苯(20ml)抽提反应混合物二次。合并有机抽提物，用水(20ml)洗涤并经硫酸镁干燥。将甲苯加入到溶液中至体积85ml。该溶液(83ml)用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(25∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生浅黄色结晶固体的标题化合物(1.447g，78％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.43(1H，t，J＝2.0)，7.76(1H，ddd，J＝1.3，2.0，7.9)，7.81(dt，J＝1.3，7.9)，8.02(1H，t，J＝2.0)，9.97(1H，s)。
实施例104-溴-2-氟苯甲醛的生成 将氯化正丁基镁(3.49mmol)的2.05M四氢呋喃溶液(1.70ml)加到冰冷正丁基锂(8.06mmol)的1.45M己烷(4.85ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将冰冷的1，4-二溴-2-氟代苯(2.54g，10.0mmol)的甲苯溶液(25ml)逐滴加入到悬浮液中，温度维持在5℃以下，历时10分钟。所得黄色悬浮液于0℃搅拌1小时，然后向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。该混合物于0℃搅拌30分钟，加入1M醋酸水溶液(15ml)。用醋酸乙酯(15ml)抽提反应混合物二次。合并有机抽提物，室温下加入20％亚硫酸氢钠水溶液(5ml)。混合物于室温下剧烈搅拌1小时。分离水相，用醋酸乙酯(15ml)洗涤，并以6N NaOH溶液调整pH至10，然后用醋酸乙酯(25ml)抽提二次。合并有机抽提物，用饱和氯化铵水溶液(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)依次洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩至干，从而得到几乎无色的结晶固体的标题化合物(1.666g，82％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.40(1H，dd，J＝1.7，9.7)，7.45(1H，dddd，J＝1.7，1.7，1.7，8.3)，7.75(1H，dd，J＝7.4，8.3)，10.31(1H，s)。
实施例115-溴-2-噻吩甲醛的生成 将氯化正丁基镁(3.50mmol)的2.01M四氢呋喃溶液(1.74ml)加到冰冷正丁基锂(7.00mmol)的1.61M己烷(4.35ml)溶液中。混合物于0℃搅拌15分钟生成悬浮液。将含有2，5-二溴代噻吩(2.55g，含量95w/w％，10.0mmol)的甲苯溶液(25ml)逐滴加入到悬浮液中，温度维持在-5℃以下，历时10分钟。所得浅黄色悬浮液于-10℃搅拌3小时，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)。该混合物于0℃搅拌30分钟，加入1M醋酸水溶液(15ml)。用醋酸乙酯(15ml)抽提反应混合物二次。合并由此获得的有机抽提物，用水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩以去除溶剂。所得残留物用硅胶闪蒸柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(20∶1，v/v)溶剂系统展开，从而产生黄色油状的标题化合物(1.387g，73％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.20(1H，d，J＝4.0)，7.52(1H，d，J＝4.0)，9.78(1H，s)。
对比例6-溴-2-甲酰基吡啶的生成将2，6-二溴吡啶(100g，422mmol)的四氢呋喃溶液(650ml)逐滴加入到丁基锂(为1.57M己烷溶液282ml，435mmol)的四氢呋喃溶液(250ml)中，温度维持在-70℃以下，历时43分钟。该混合物于-73℃搅拌20分钟，然后向其中逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(98ml，1266mmol)，温度维持在-70℃以下，历时25分钟。进一步搅拌20分钟后，分析反应溶液表明产物的物理化学数据与已知文献，即J.E.Parks等，Journal of Inorganic Chemistry，Vol.10，2472-2478(1971)所报道的相同，并鉴定为6-溴-2-甲酰基吡啶。
工业实用性通过采用本发明用于官能团交换反应的试剂，卤代化合物中的卤原子被亲电子基团有效取代，因而可更有效地制备化学工业、农用化学品和药物领域中常用的合成中间体。
权利要求
1.一种通过卤素-金属交换反应来交换官能团的交换试剂，该试剂包括下述式I所表示的镁化合物和式II所表示的有机锂化合物的混合物，或式I和式II所示化合物的反应产物，R1-Mg-X1(I)(其中R1为卤原子或选择性取代的烃残基，以及X1为卤原子)，R2-Li (II)(其中R2为选择性取代的烃残基)。
2.如权利要求1所述的交换试剂，其中所述反应产物为下述式III或式IV所表示的化合物，(RaRbRcMg)-·Li+(III)(其中Ra、Rb和Rc相同或不同，并且每个皆是选择性取代烃残基)，(RdReRfRgMg)2-·2Li+(IV)(其中Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，并且每个皆为选择性取代烃残基)。
3.如权利要求2所述的交换试剂，其中Ra、Rb和Rc皆为正丁基基团。
4.如权利要求2所述的交换试剂，其中Rd、Re、Rf和Rg皆为正丁基基团。
5.将卤代化合物中的卤原子交换成亲电子基团的方法，其包括将(i)分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)如权利要求1或2所述的的交换试剂反应，所述卤代化合物(i)中卤素取代的碳原子与所述双键或三键相连接，将所形成的产物与(iii)含有亲电子基团的化合物反应，并选择性地用酸处理所得产物。
6.如权利要求5所述的方法，其中的卤代化合物是(1)式V所表示的化合物 (其中Y1为二价有机残基，Y2为一价有机残基，或Y1和Y2一起代表三价有机残基，X2为卤原子，n1为0或1)，或(2)式VI表示的化合物A-(CH2)n2-X3(VI)(其中A为选择性取代的芳环，n2为0或1，以及X3为卤原子)。
7.如权利要求5所述的方法，其中的卤代化合物为下述式VII所表示的化合物 或 (其中X4为卤原子，R3为氢原子、保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及n为1或2)。
8.如权利要求5所述的方法，其中的卤代化合物为下式VIII所表示的化合物 (其中R4为氢原子、保护的氨基基团、选择性取代的烃基团、选择性取代的烃-氧基团或卤原子，以及X5为卤原子)。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述含有亲电子基团的化合物为苯甲醛、氯代三甲基甲硅烷或N，N-二甲基甲酰胺。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述交换试剂为权利要求1所述的交换试剂，在权利要求1中描述的式I表示的镁化合物为溴化正丁基镁或氯化正丁基镁，以及由式II表示的有机锂化合物为正丁基锂。
11.如权利要求5所述的方法，其中所述交换试剂为权利要求2所述的交换试剂，在权利要求2中描述的式III所表示的化合物为三正丁基镁锂，以及由式IV所表示的化合物为四正丁基镁二锂。
12.由式I所表示的镁化合物和由式II所表示的有机锂化合物的混合物，R1-Mg-X1(I)(其中R1为选择性取代的烃残基，以及X1为卤原子)，R2-Li (II)(其中R2为选择性取代的烃残基)。
13.制备卤代化合物中的卤原子被亲电子基团取代的化合物的方法，其包括将(i)分子中含有至少一个卤原子或一个双键或三键的卤代化合物与(ii)如权利要求1或2中所述的交换试剂反应，所述卤代化合物(i)中卤素取代的碳原子与所述双键或三键相连接，将所得产物与(iii)含有亲电子基团的化合物反应，并选择性地用酸处理所得产物。
14.如权利要求12所述的方法，用于制备6-溴-2-甲酰基吡啶或由下式所表示的化合物 (其中Re为保护的氨基基团)，该方法包括将2，6-二溴吡啶或由下式所表示的化合物 (其中Re为保护的氨基基团)与氯化正丁基镁和正丁基锂的混合物或其反应产物反应，然后将产物与N，N-二甲基甲酰胺反应并用酸处理产物。
全文摘要
本发明公开了一种方法，通过该方法卤代化合物中的卤原子能有效地被亲电子基团取代。本发明还提供了通过卤素－金属交换反应转化官能团的试剂，其特征包括由式R
文档编号C07D277/32GK1608071SQ0180413
公开日2005年4月20日 申请日期2001年1月24日 优先权日2000年2月2日
发明者饭田刚彦, 和田俊博, 间濑俊明 申请人:万有制药株式会社