专利名称：奎替阿平及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备下式所示的11-[1-[4-/2-(2-羟乙氧基)乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂的新方法 其国际非专利名称为奎替阿平(quetiapine)。该化合物具有抗多巴胺和/或血清素受体拮抗剂活性，在临床上用作抗精神病药或神经安定剂。
另外，本发明还涉及在本发明新方法中所用的新中间体。
用作起始原料的式XI偕卤代亚胺是通过将下式的尿烷衍生物 进行环化反应，然后将形成的二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂11(10H)-酮 按照EP282236记载的数据用三氯氧化磷进行卤化反应制备得到的。其中环化反应的产率为87％，卤化反应的产率为92.6％。因此，在上述已知方法中，按照式IV的尿烷衍生物计算得到的总产率为62.6％。
该已知方法在工业规模上生产被认为是困难的，并且非常不经济，其原因分别是只有经过柱色谱纯化才能得到可接受纯度的晶体产品；并且式XI的偕卤代亚胺不太稳定，容易在湿空气中水解。当大量处理时，这种副反应降低了产率，并且水解产品污染了最终产物。另一个缺陷在于1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪的制备需要若干反应步骤，从而使该已知方法更加不经济。
根据EP282236中记载的另一种方法，将下式的哌嗪衍生物 与2-卤代乙氧基乙醇反应，得到式I产品的产率为78％。通过式XI偕卤代亚胺与哌嗪反应制备得到式XII哌嗪衍生物的产率为88％，因此，从式IV尿烷衍生物计算得出这种合成方法的总产率仅仅为55.3％。
本发明的目的是提供制备奎替阿平的一种经济方法。
这些新的哌嗪衍生物是本发明新方法的中间体。
在本发明的方法a2)中，优选的起始化合物为式VII卤代乙基哌嗪衍生物，其中Hal为氯原子，合适的脱水剂为五氧化二磷。合适地，还可以把三氯氧化磷加入到反应混合物中，然后优选在反应混合物的沸点温度下进行环化反应。将形成的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物按照方法a1)记载的方法转变成式I产物。
在本发明的方法a3)中，合适地应用亚硫酰氯或优选应用三氯氧化磷作为卤化试剂。卤化反应在惰性有机溶剂中进行，或者也可以把过量的卤化试剂用作溶剂。通常来说，在反应混合物的沸点温度下进行卤化反应。按照方法a2)记载的方法将形成的式VII卤代乙基哌嗪衍生物转化成式I产物。
在本发明的方法a4)中，在一个步骤中进行式VI羟乙基哌嗪衍生物的卤化反应和随后的环化反应，不需要分离在卤化反应中形成的式VII卤代乙基哌嗪衍生物。合适的卤化试剂为三氯氧化磷，优选的脱水剂为五氧化二磷。可以把惰性有机溶剂加入到反应混合物中，或者把过量的卤化试剂用作溶剂。合适地，在反应混合物的沸点温度下进行反应。在大多数情况下，反应时间为6-10小时、优选7-8小时。经反应结束后，将反应混合物倾入到水中，调节成碱性，然后用不与水混溶的有机溶剂例如二氯甲烷提取。然后，按照方法a1)记载的相关反应步骤制备得到式I产物。
在本发明的方法a5)中，在惰性有机溶剂中将式VI尿烷衍生物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，其中所用的溶剂通常为非极性有机溶剂，优选甲苯。通常在高于室温的温度下进行反应，优选在所用溶剂的沸点温度下进行反应。反应时间相对较短，通常在2小时内完全完成反应。首先，用碱的水溶液洗涤反应混合物，然后用水除去形成的苯酚，干燥有机相，蒸发。用有机溶剂结晶残余物。按照本发明方法a4)记载的相关方法将形成的式VI羟乙基哌嗪衍生物转变成式I产物。
可以按照本领域已知的方法将式I产物转化成可药用的酸加成盐。优选地，制备半延胡索酸盐。如果需要，可以按照本领域已知的方法将式I碱从其酸加成盐中释放出来。
式IV尿烷衍生物可以按照文献记载的已知方法制备将下式的2-氨基-二苯硫化物 与下式的氯甲酸苯酯 反应。
从式IV尿烷衍生物计算，式I化合物以本发明方法制备的总产率为66-67％。本发明方法的反应步骤容易进行，起始化合物和试剂容易得到。本发明方法不含有任何会带来困难或导致产率较低的步骤。形成的式I奎替阿平的纯度高。
本发明的中间体式VI羟乙基哌嗪衍生物、式VII卤代乙基哌嗪衍生物和式VIII的卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物均为新化合物。
上述的新中间体特征在于式IX。因此，优选的式IX新哌嗪衍生物为下列化合物-式VI的羟乙基哌嗪衍生物及其酸加成盐；-式VII的卤代乙基哌嗪衍生物，其中Hal如上定义，及其酸加成盐；和-式VIII的卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物，其中Hal如上定义，及其酸加成盐。
特别优选的式VII卤代乙基哌嗪衍生物为N-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫化物及其酸加成盐。
特别优选的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物为11-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基]-二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂及其酸加成盐。
可以按照与本发明方法相关的上述方法制备这些新中间体。
本发明通过下列实施例作进一步发明。式IV起始化合物的制备2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯把20.13g(0.1摩尔)2-氨基二苯基硫化物溶解于250ml二氯甲烷中，将形成的溶液冷却到5℃。将18.79g(15.1ml，0.12摩尔)氯甲酸苯酯溶解于26ml二氯甲烷中的溶液的一半缓缓加入到上述搅拌的2-氨基二苯基硫化物溶液中，然后，将所述氯甲酸苯酯的另一半溶液和3.0g(0.075摩尔)氢氧化钠和9.2g(0.0875摩尔)碳酸钠在50ml水中的溶液同时加入，注意使内部温度不超过10℃。加完上述溶液后，将反应混合物在室温下搅拌3小时，分离有机相，用总量为250ml的稀盐酸洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物用正己烷结晶。
这样，得到29g(90.2％)标题化合物。
熔点90-91℃。
元素分析C19H15NO2S(321.401)计算值C 71.01％，H 4.70％，N 4.36％，S 9.98％；实测值C 71.19％，H 4.69％，N 4.33％，S 9.84％。
这样得到白色晶体形式的标题化合物33.9g(94.8％)。熔点96-98℃。
分析C19H23N3O2S(357.478)计算值C 63.84％，H 6.49％，N 11.75％，S 8.97％；实测值C 63.57％，H 6.52％，N 11.71％，S ％。
熔点180-183℃。碱的形成把2.78g(0.0275摩尔)三乙胺加入到10.31g(0.025摩尔)上述盐酸盐的250ml异丙醇溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，倾入到水中，用二氯甲烷提取，用无水硫酸镁干燥，蒸发。这样得到8.0g(85.1％)标题化合物。与苯磺酸形成的盐把3.48g(0.022摩尔)苯磺酸在10ml乙醇中的溶液加入到7.5g(0.02摩尔)标题碱化合物在15ml乙醇中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后用冰水冷却，过滤并干燥。这样得到6.6g(60.8％)产物，其为标题化合物的苯磺酸盐。熔点110-112℃。
分析C25H28ClN3O4S2(534.101)计算值C 56.22％，H 5.28％，N 7.87％，Cl 6.64％，S 12.01％；实测值C 55.96％，H 5.35％，N 7.73％，Cl 6.50％，S 12.05％。实施例311-[4-(2-氯乙基)-1-哌嗪基]-二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂-式VIII化合物方法A)把由8.2g(0.02摩尔)N-[4-(2-氯乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫盐酸盐、84ml三氯氧化磷和8.5g(0.06摩尔)五氧化二磷组成的混合物在沸点温度下反应15小时。将溶液冷却，然后彻底蒸发，将残余物倾入到冰水中，加入氨水将溶液调节至碱性，用二氯甲烷提取。蒸发有机相，将残余物用二异丙基醚结晶，过滤后干燥。
这样得到5.4g(75.4％)标题化合物，熔点113-115℃。方法B)将由35.7g(0.1摩尔)N-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫化物、200ml三氯氧化磷和31.2g(0.22摩尔)五氧化二磷组成的混合物回流加热7小时。将溶液冷却，蒸发，残余物用冰水处理，用氨水调节至碱性，用二氯甲烷提取，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。用二异丙基醚结晶残余物，过滤晶体并干燥。
这样得到28.6g(80％)标题化合物。熔点114-116℃。
分析C19H20ClN3S(357.908)计算值C 63.76％，H 5.63％，N 11.74％，Cl 9.91％，S 8.96％；实测值C 63.70％，H 5.67％，N 11.68％，Cl 9.89％，S 9.07％。
这样得到11.27g(98％)标题碱化合物。盐的形成将10g(0.026摩尔)由上述方法获得的碱溶解于130ml乙醇中，然后往该溶液中加入3.13g(0.027摩尔)延胡索酸。在搅拌下将混合物回流加热25分钟，然后冷却至室温。将该混合物在冰箱中维持过夜，然后过滤晶体，用冷乙醇洗涤，干燥。
这样得到9.8g(85.4％)标题化合物，熔点172-174℃。
分析C46H54N6O8S2(883.107)计算值C 62.56％，H 6.16％，N 9.52％，S 7.26％；实测值C 62.19％，H 6.19％，N 9.57％，S 7.24％。
权利要求
1.制备下式所示的11-[4-/2-(2-羟乙氧基)-乙基/-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂或其可药用酸加成盐的方法 其特征在于a1)将下式的卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物 其中Hal为卤原子，与乙二醇反应；或a2)在脱水剂的存在下，环化下式的卤代乙基哌嗪衍生物 其中Hal为卤原子，然后将得到的Hal如上定义的式VIII卤代乙基-哌嗪基硫氮杂衍生物与乙二醇反应；或a3)将下式的羟乙基哌嗪衍生物 与卤化试剂反应，然后在脱水剂的存在下环化得到的式VII卤代乙基哌嗪衍生物，其中Hal为卤原子，再将得到的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物与乙二醇反应，其中Hal如上定义；或a4)同时用卤化试剂和脱水剂与式VI羟乙基哌嗪衍生物反应，将得到的式VIII卤代乙基-哌嗪基硫氮杂衍生物与乙二醇反应，其中Hal为卤原子；或a5)将式IV的尿烷衍生物与下式的1-(2-羟乙基)哌嗪反应 然后同时用卤化试剂和脱水剂与形成的式VI羟乙基哌嗪衍生物反应，把得到的式VIII卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物与乙二醇反应，其中Hal为卤原子；并且，如果需要，用可药用的无机酸或有机酸将得到的产物转变成酸加成盐。
2.权利要求1中的方法a1)，其中在无机碱存在进行反应。
3.权利要求1中的方法a2)，其中起始化合物为式VII卤代烷基哌嗪衍生物，其中Hal为氯原子，脱水剂为五氧化二磷。
4.权利要求1中的方法a3)，其中卤化试剂为三氯氧化磷。
5.下式的哌嗪衍生物 其中，或者R1为氢原子，R2与R3形成氧原子，而R4为氢原子；或者R1与R2形成与其相邻氮原子和碳原子之间的化学键，R3与R4形成相邻碳原子之间的化学键，而X表示羟基或卤原子，及其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。
6.权利要求5的式VI所示的羟乙基哌嗪衍生物及其酸加成盐。
7.权利要求5的式VII卤代乙基哌嗪衍生物及其酸加成盐，其中Hal为卤原子。
8.权利要求5的卤代乙基哌嗪基硫氮杂衍生物及其酸加成盐，其中Hal代表卤原子。
9.权利要求7的N-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羰基]-2-氨基二苯基硫及其酸加成盐。
10.权利要求8的11-[4-(2-氯乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4硫氮杂及其酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示的11－[4－/2－(2－羟乙氧基)－乙基/－1－哌嗪基]二苯并[b，f]－1，4－硫氮杂(称作奎替阿平)的新制备方法。按照本发明，将式(VIII)的卤代乙基哌嗪硫氮杂(其中Hal为卤原子)与乙二醇反应。
文档编号C07D295/215GK1396916SQ01804099
公开日2003年2月12日 申请日期2001年1月24日 优先权日2000年1月25日
发明者D·博茨辛格, G·科万因拉克斯, G·斯米格, G·拉科茨, P·托普, G·克拉茨奈, G·维尔克基尼多纳斯, K·纳吉 申请人:埃吉斯药物工厂