专利名称：N－(1－s－乙氧羰基－3－苯基丙基)－s－丙氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(下称NEPA)的制备方法，具体地说，涉及以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，控制直链卤代烃的异构化，制备2-溴-4-苯丁酸酯，进而合成NEPA的方法。
背景技术：
式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(即NEPA)是由高苯丙氨酸和丙氨酸所组成的含两个手性中心的化合物。
NEPA是一种重要的医药中间体，可用于合成十一种目前在市场上畅销的新一代血管疾病用药，这十一种药属于血管紧张素转化酶抑制剂，(Angidensisa IIConverting Enzyme Inhibiters简称ACE抑制剂)，这类药物从1981年陆续投入市场以来，已成为治疗心血管病的主流用药。这类药物的最大特点是药效快而强，作用时间长，毒副作用小，药用剂量小。这十一种ACE抑制剂的结构中均含有NEPA的结构单元，可由NEPA和其它简单氨基酸或小肽通过酰胺键合而制得。
目前关于NEPA的制备方法已有许多的报道，其中重要的有1、Johnson研究组报道于J.Meel.Chem.，28，1596-1620(1985)中的方法。
2、Kimiak Hayashi等报道于J.Meel.Chem.，32，239-29(1989)中的方法。
3、Genji lwasaki等报道于Chem.Pharm.Ball.，37(2)，280-283(1989)中的方法。
4、Kimiak Hayashi研究组报道于Chem.Pharm.Ball.，39(6)，1374-1377(1991)中的方法。
这些方法中前三种均需要进行(S，S)和(S，R)异构体混合物的手性拆分，其(S，R)异构体所占比例较大，大量的原料体浪费，第四种方法需要从(R)-乳酸出发进行合成，起始原料价格较高，它们在生产成本上没有竞争力。
方法1、2、4均需要使用S-高苯丙氨酸乙酯，方法3使用R-2-溴(或氯)-4-苯丁酸乙酯，这两种原料不仅价格高，且不易获得，在生产成本上没有竞争力。
鉴于此，在总结比较现有的合成方法的基础上，本发明者以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，控制直链卤代烃的异构化，制备2-溴-4-苯丁酸酯，进而合成NEPA的方法。该方法可以以较高的收率和品质，较低廉的成本和适于工业化生产的条件制备NEPA这一具有两个手性中心的重要医药中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种NEPA的制备方法，所述的方法是以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，控制直链卤代烃的异构化，制备2-溴-4-苯丁酸酯，进而合成NEPA的方法。
NEPA，如式(I)所示，是一个有两个手性中心的复杂分子，其两个不对称碳在分子中的构型皆为S型。
具体地说，本发明方法包括以下三个步骤(1)以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，制备2-溴-4-苯丁酸乙酯；(2)将2-溴-4-苯丁酸乙酯与L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐反应；(3)将步骤(2)制备的产物脱叔丁基保护基，得(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸盐酸盐，拆分得NEPA。
本发明方法的合成路线可参见例如下述反应式。
l、合成2-溴-4-苯丁酸乙酯 2、合成NEPA
在具体的实施方案中，例如，本发明具体合成方法如下(1)2-溴-4-苯丁酸乙酯的制备在路易斯酸催化剂(例如三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等)存在下，如果需要在溶剂存在下，将2-溴-4-氯丁酸乙酯与苯进行选择性付克反应，获得标题化合物；(2)(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的制备在溶剂(例如乙腈、CH3NO2、EtOH、DMSO)和碱(例如三乙胺、NaHCO3)存在下，将由步骤(1)得到的产物2-溴-4-苯丁酸乙酯与L-丙氨酸叔丁酯反应，获得标题化合物；(3)NEPA的制备如果需要在溶剂存在下，在将步骤(2)制备的产物(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐脱叔丁基保护基，得(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸盐酸盐，拆分得NEPA。
在本发明方法中，2-溴-4-氯丁酸乙酯是化学合成上已知的原料，或者可以通过已知的方法制备。
适合于本发明方法步骤(2)的碱通常是常规的无机或有机碱或酸受体。这些物质优选包括碱金属或碱土金属的乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；另外还有碱性有机氮化合物，如，三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基-二异丙胺、N，N-二甲基-环己基胺、二环己基胺、乙基-二环己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄基胺、吡啶、2-甲基-、3-甲基-、4-乙基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基-吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、4-二甲基氨基-吡啶、N-甲基-哌啶、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一-7-烯(DBU)。
适合于进行本发明方法步骤(1)至(3)的溶剂特别是惰性有机溶剂。这些物质包括特别是脂肪族、脂环族或芳族的任选卤代的烃，诸如，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，如乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，如乙腈、丙腈或丁腈；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，如二甲基亚砜；醇类，如甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚，它们与水的混合物，或纯水，或硝基甲烷，N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二甲基乙酰胺等。
进行本发明方法步骤(1)至(4)时，反应温度可以在相对宽的范围内进行的。通常，反应是在0℃至100℃，优选在10℃至80℃间的温度下进行。
本发明的方法步骤(1)至(3)通常是在常压下进行的。然而，本发明方法也可以在加压或减压下——通常是在0.1巴至10巴间的压力下进行。
进行本发明方法时，通常采用大致等摩尔量的起始原料。然而，也可以相对大地过量采用反应组分之一。反应通常是在适合的溶剂中，在反应辅助剂存在下进行的，且反应混合物通常在所需的温度下搅拌几小时至几天。收集是用常规方法进行(参见，制备实施例)。
本发明的特点是从价廉易得的2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，然后利用付克反应中氯溴的选择性，控制伯卤代烃的异构化，合成了2-溴-4-苯丁酸乙酯，然后用L-丙氨酸叔丁酯进行N-烷基化，制备NEPA，在国内现有工业生产条件下，可以较低的价格完成工业生产。避开了一般催化加氢的工艺路线，无需使用高价的贵金属催化剂，价格低廉，条件温和，易于工业化生产。
具体实施例方式
为了更清楚地说明本发明，下文中采用非限定性实施例作进一步说明。
实施例一NEPA的制备(1)2-溴-4-苯丁酸乙酯的制备
500ml四口瓶中加入无水三氯化铝167g，苯156g，于15℃下滴加2-溴-4-氯丁酸乙酯，115g(0.5mol)滴加完毕后，于室温下搅拌反应3天，1000ml大烧杯中配制1∶1盐酸300ml，再加入碎冰若干，倾入上述反应液，水解，分去废水，然后用5％NaOH400ml洗涤，分去水层，再用水400ml×2洗涤有机层两次，有机层减压蒸馏，收集156-164℃/2mmHg馏分，42g，收率27.9％。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.21(5H，多重峰，苯环)；δ4.21(2H，四重峰，乙氧基亚甲基)；δ2.74(2H，多重峰，β位亚甲基)；δ2.32(2H，三重峰，与苯环相连亚甲基)；δ1.32(3H，三重峰，乙氧基甲基)。
GC-MS230峰(2)(S，S)-NEPA HCl的制备于100ml三口瓶内加入2-溴-4-苯丁酸乙酯2.1g，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐1.4g，乙腈26ml，三乙胺0.78g，碳酸氢钠0.65g搅拌，回流反应40h，过滤，滤液脱去溶剂，残留物加.20ml乙醚溶解，然后依次用水，饱和碳酸氢钠，水各20ml洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，脱去溶剂，残余物加入二氯甲烷35ml溶解，再加入2滴四氢呋喃，然后通入干燥HCl(g)，有混浊产生时，再通HCl(g)20min，停止通HCl(g)，搅拌过夜，除去固体物(R，S)-NEPA HCl，滤液浓缩脱去CH2Cl2，然后加入CH2Cl27ml，再加乙醚50ml至浊点，放置于冰箱中过夜，过滤，白色固体加20ml EtoAC溶解，再加入环己烷10ml至浊点，放入冰箱中冷冻结晶，滤出固体，干燥，重0.5g，mp115-120℃，[a]D20+31.16(C＝1，MeOH)，HPLC含量81.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(5H，多重峰，苯环)，δ4.24(2H，四重峰，乙氧基亚甲基)，δ4.05(1H，多重峰，与氮相连的次甲基)，δ3.70(1H，多重峰，与氮相连的次甲基)(丙氨酸)，δ2.71(2H，三重峰，与苯环相连亚甲基)，δ2.26(多重峰，β位亚甲基)，δ1.76(3H)，δ1.74(3H，双峰，丙氨酸甲基)，δ1.31(3H，五重峰，乙氧基甲基)。
(3)NEPA的制备将1g由上述步骤(2)制备的(S，S)-NEPA HCl溶于40ml水，加碳酸钠固体11g调PH值到5.0～5.5(体系中出现不溶物)，静置，滤出析出晶体，烘干得(S，S)-N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸0.7g，纯度99.166％(HPLC)、熔点124-130℃、[α]D20+29.67(c＝1 MeOH)。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.36(5H，单峰，苯环)；δ5.20(2H，单峰，与苯环相连的次甲基)；δ4.33(1H，四重峰，α氢)；δ2.65(活泼氢)；δ1.44(3H，双峰，甲基)。
HPLC保留时间 11.368min流动相乙腈/水＝3/7、1‰的乙酸、1‰的三乙胺流速 0.6ml/min检测波长 239nm色谱柱C18MS(m/z)279.9(M+H)。
权利要求
1.一种制备式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸的方法， 所述方法包括以下三个步骤(1)以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，制备2-溴-4-苯丁酸乙酯；(2)将2-溴-4-苯丁酸乙酸与L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐反应；(3)将步骤(2)制备的产物脱叔丁基保护基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸盐酸盐，拆分得NEPA。
2.根据权利要求1的方法，其中(1)在路易斯酸催化剂存在下，将2-溴-4-氯丁酸乙酯与苯进行选择性付克反应，获得2-溴-4-苯丁酸乙酸；(2)在溶剂和碱存在下，将2-溴-4-苯丁酸乙酸与L-丙氨酸叔丁酯反应，获得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯；(3)将步骤(2)制备的产物(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐脱叔丁基保护基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸盐酸盐，拆分得NEPA。
3.根据权利要求2的方法，其中(1)在三氯化铝存在下，将2-溴-4-氯丁酸乙酯与苯进行选择性付克反应，获得2-溴-4-苯乙酸乙酯；(2)在乙腈和三乙胺存在下，将2-溴-4-苯丁酸乙酸与L-丙氨酸叔丁酯反应，获得S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯；(3)将(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐脱叔丁基保护基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸盐酸盐，拆分得NEPA。
全文摘要
本发明涉及N－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸(NEPA)的制备方法，它是以2－溴－4－氯丁酸乙酯和苯为原料，通过选择性付克反应，控制直链卤代烃的异构化，制备2－溴代－4－苯丁酸酯，进而合成NEPA的方法。本发明方法从廉价易得的原料开始，避开了催化加氢，通过选择性付克反应，低成本地制备N－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸。
文档编号C07C229/36GK1566079SQ03137078
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者朱文峰, 李明成, 罗晓凤, 尹应武 申请人:北京清华紫光英力化工技术有限责任公司