专利名称：三唑衍生物或其盐、其制法以及含有所述化合物的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异抗霉菌作用和较高安全性的三唑衍生物或其盐、用于制备所述化合物的中间体和含有所述化合物作为有效成分的药物。
霉菌病可以分为两种类型，即，以毛癣菌病、边缘性湿疹、牛皮癣、皮肤念珠菌病或诸如此类为代表的浅层霉菌病，和以霉菌性脑膜炎、呼吸器官的霉菌感染性疾病、真菌血症、尿路霉菌病或诸如此类为代表的位于深部的霉菌病。其中诸如念珠菌病或曲霉病等位于深部的霉菌病最近有显著增加的趋势，这是由于抗癌化疗剂或免疫抑制剂的频繁使用或HIV感染所致生物免疫学降低或诸如此类所造成的。因此需要一种有效抵抗真菌所致这些疾病的药物。
作为有效抗曲霉属和念珠菌属的药物，两性霉素B和吡咯碱化合物、如氟康唑和伊曲康唑通常是已知的，不过还没有如此多的药物是商业上可得到的。另外，上述例示的药物牵涉安全性和抗霉菌作用的问题。因此需要有效抵抗曲霉属和念珠菌属的抗霉菌剂。目前，更为有效的吡咯碱化合物正在开发中。例如，作为具有一个二氟亚甲基的化合物，已知如日本专利申请公开163374/1984、163269/1993和227531/1996所述。作为具有一个叔羟基的环系化合物，已知如日本专利申请公开217778/1996和333367/1996所述的环系化合物，日本专利申请公开104676/1996和183769/1997所述的酰基化合物，等等，但是它们不是完全令人满意的。
因此，本发明的一个目的是提供一种具有较高安全性和具有有效抗曲霉属和念珠菌属的抗霉菌活性的化合物。
考虑上述情况，本发明人合成了大量三唑衍生物及其盐，并对其有效抗曲霉属和念珠菌属的抗霉菌活性进行了研究。结果发现，由下述式(1)代表的含有乙硫基或乙磺酰基的三唑衍生物及其盐在抗包括曲霉属和念珠菌属在内的真菌的抗霉菌活性上和在安全性上是优于目前已知的类似化合物的，从而完成了本发明。
本发明的一方面提供了一种由下式(1)代表的三唑衍生物或其盐
其中R1代表一个氢原子、低级烷基或芳烷基，X1与X2相同或不同，每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子或一个卤代烷基，n代表一个0至2的整数；用于制备所述化合物的中间体；和这些化合物的制备方法。
本发明的另一方面也提供了一种含有三唑衍生物(1)或其盐作为有效成分的药物。
本发明的进一步方面也提供了一种含有三唑衍生物(1)或其盐和一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的更进一步方面也提供了三唑衍生物(1)或其盐作为一种药物的用途。
本发明的更进一步方面也提供了一种霉菌感染的治疗方法，该方法包括给患者服用三唑衍生物(1)或其盐。
按照本发明的三唑衍生物或其盐具有较强的抗霉菌活性，含有该化合物作为有效成分的抗霉菌剂可用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物霉菌感染。
本发明的三唑衍生物中，式(1)中由R1代表的低级烷基实例包括直链或支链C1-6烷基。具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和正己基。作为由R1代表的芳烷基，优选为C7-10芳烷基，更优选为苯基-C1-4烷基。具体的例子包括苯甲基和苯乙基和苯丙基。作为R1，优选为甲基和苯甲基。由X1或X2代表的卤原子实例包括氟、氯、溴和碘原子，特别优选为氟和氯原子。卤代烷基实例包括被上述例示卤原子取代的上述例示C1-6烷基。其中优选为全氟烷基，特别优选为三氟甲基和五氟乙基，更优选为三氟甲基。氧原子的n数代表一个0至2的整数，优选为0和2。
在药学上可接受的盐的范围内，对本发明三唑衍生物(1)的盐没有特别的限制。实例包括酸加成盐，如氢氯酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。
按照本发明的三唑衍生物(1)或其盐具有基于其不对称碳和亚砜的立体异构体。本发明因此包含任意该异构体和异构体混合物，如外消旋变体。三唑衍生物(1)或其盐可以以一种以水合物为代表的溶剂化物的形式存在。本发明也包含这些化合物的溶剂化物。
本发明的三唑衍生物(1)可按例如下述反应流程进行制备
其中R1、X1和X2定义同上，X3代表一个卤原子。
具体来说，将乙硫基引入已知化合物2-卤代-乙酰苯衍生物(5)，使所得乙硫基化合物(4)二氟化为化合物(2)，然后直接将三唑甲基引入化合物(2)，或者先将环氧亚甲基引入化合物(2)，得到化合物(3)，然后将三唑基引入化合物(3)，可制得化合物(1a)、也就是其中n代表0的式(1)化合物。根据需要，所得化合物(1a)的R1可被烷基化或芳烷基化。通过氧化化合物(1a)，可制得化合物(1b)、也就是其中n代表1的式(1)化合物，或化合物(1c)、也就是其中n代表2的式(1)化合物。可供选择的方法是通过氧化化合物(1b)制备化合物(1c)。
上述制备方法中，由式(2)代表的2,2-二氟-2-乙硫基乙酰苯衍生物和由式(3)代表的环氧乙烷衍生物是由本发明人合成的新化合物，可用作中间体，用于合成三唑衍生物(1)。
下面，按照上述步骤，将对本发明进行更为具体的描述。
步骤(5-4)通过将乙硫基引入化合物(5)，可制得化合物(4)。
用作原料的化合物(5)中，式(5)中X3的实例包括氟、氯和溴原子。其中优选氯和溴原子。含有氟、氯或溴原子作为X3、含有氟原子作为X1与X2的化合物(5)在商业上例如可从Aldrich化学公司得到。
在一种碱的存在下，使化合物(5)与乙硫醇反应，可制得化合物(4)。反应溶剂的实例包括诸如甲醇和乙醇等醇性溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷和四氢呋喃，优选为醇性溶剂，特别优选为甲醇。作为碱，可使用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或诸如此类。其中优选碳酸钾。
步骤(4-2)在一种溶剂中，使化合物(4)与一种氟化剂反应，可制得化合物(2)。
氟化剂的实例包括氟气、高氯酸基氟、氟化钾、喷雾干燥的氟化钾、冷冻干燥的氟化钾、氟化四烷基铵、三(二甲氨基)磺胺(三甲硅烷基)二氟、N-氟吡啶酮、N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺、N-氟奎宁环鎓盐、N-氟全氟烷基磺酰亚胺、N-fluorosaltum、氟化氙、N-氟吡啶鎓盐和磺酸N-氟吡啶鎓。商业上可得到的氟化剂实例包括“Onoda氟化剂FP-T300、FP-T500、FP-T700、FP-B300、FP-B500、FP-B700和FP-B800”(商品名；Chichibu Onoda有限公司产品)和“MEC-01、MEC-02、MEC-03、MEC-04和MEC-05”(商品名；大金工业有限公司产品)。每摩尔化合物(4)优选使用2至20当量的氟化剂。
反应溶剂的举例说明包括1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯和四氢呋喃。其中优选1,1,2-三氯乙烷。反应温度为-78℃至溶剂的沸点，优选为80至100℃。
为了提高化合物的产率，可以使用一种路易斯酸或碱。路易斯酸实例包括氯化铝、氯化锌和氯化锡，碱实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙酰胺锂和六甲基二硅氮烷基钾。
步骤(2-1a)在-100℃至室温或溶剂沸点下，使1摩尔化合物(2)与1至5摩尔环氧亚甲基(epoxymethylene)引入剂和1至4摩尔1,2,4-三唑或其碱金属盐在一种溶剂中反应1至30小时，可直接从化合物(2)合成化合物(1a)。环氧亚甲基引入剂的实例包括碘化三甲基氧化锍和碘化三甲基锍。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠，特别优选为氢氧化钾。作为溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及诸如此类。
步骤(2-3)通过化合物(3)可制备化合物(1a)。
在1至5当量的一种碱的存在下，使化合物(2)与1至2当量的一种环氧亚甲基引入剂、如碘化三甲基氧化锍或碘化三甲基锍反应，可得到化合物(3)。二甲基亚砜、四氢呋喃或诸如此类可适合用作溶剂。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠，特别优选为氢化钠和甲醇钠。反应温度范围优选从-100℃至溶剂沸点，特别优选为-40至50℃。
步骤(3-1a)在一种碱的存在下，使化合物(3)与1,2,4-三唑或其碱金属盐在一种溶剂中反应，可制得含有一个氢原子作为R1的化合物(1a)。溶剂的优选实例包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和叔丁醇钾。反应温度范围优选从0℃至溶剂沸点，特别优选为20至60℃。
根据需要，在一种碱的存在下，通过烷基化或芳烷基化叔羟基，可将含有一个氢原子作为R1的化合物(1a)转化为含有一个低级烷基或芳烷基作为R1的化合物(1a)。用于烷基化反应的烷基卤实例包括甲基碘、乙基碘、丙基碘和苯甲基氯。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。溶剂的实例包括诸如甲醇和乙醇等醇性溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等非水的极性溶剂和诸如2,4-二噁烷和四氢呋喃(THF)等醚性溶剂，特别优选为DMF。反应温度范围优选从-40℃至溶剂沸点，特别优选为0至20℃。
步骤(1a-1c)通过向化合物(1a)中加入至少2当量、优选为2.2至2.3当量的一种氧化剂，可制得化合物(1c)。氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸、含水过氧化氢、过乙酸、过钌酸四丙基铵、四氧化锇、高锰酸钾和过硫酸氢钾制剂。溶剂的举例说明包括氯仿、二氯甲烷、乙酸、甲醇、水、乙腈和四氯化碳以及它们的混合物。反应温度优选为-40℃至溶剂沸点，特别优选为0至50℃。为了提高产率，可以使用三氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒作为催化剂。
步骤(1a-1b)和(1b-1c)通过向化合物(1a)中加入1至2当量、优选为1.2当量的一种氧化剂，可制得化合物(1b)。氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸、含水过氧化氢、过乙酸、过钌酸四丙基铵、四氧化锇、高锰酸钾和过硫酸氢钾制剂。溶剂的举例说明包括氯仿、二氯甲烷、乙酸、甲醇、水、乙腈和四氯化碳以及它们的混合物。反应温度优选为-40℃至溶剂沸点，特别优选为0至50℃。为了提高产率，可以使用三氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒作为催化剂。类似地可进行步骤(1b-1c)。
化合物(1a)、(1b)和(1c)每个都具有基于其不对称碳原子的对映体。用旋光异构体分离柱进行分离，可制得该旋光活性物质。旋光活性固定相的实例包括合成的旋光活性聚合物、天然高分子物和氨基酸金属配合物。其中优选为纤维素衍生物涂覆的硅胶。作为装填该纤维素衍生物涂覆的硅胶的柱子，可以使用商业上可得到的产品，如CHIRALCEL OD和CHIRALPAK AS(均为商品名；Daicel化学工业有限公司产品)，特别优选为CHIRALCEL OD。作为色谱法，优选为液相色谱法。在这种情况下，可以使用己烷-乙醇、己烷-异丙醇作为洗脱液，作为流动相。
也可通过旋光拆分法制得旋光活性物质。旋光拆分试剂的实例包括可被卤原子取代的旋光活性樟脑磺酸或其盐。具体实例包括(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-3-溴樟脑-8-磺酸、(-)-3-溴樟脑-8-磺酸、(+)-3-溴樟脑-10-磺酸、(-)-3-溴樟脑-10-磺酸、(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-7-磺酸铵。其中特别优选为(+)-3-溴樟脑-8-磺酸、(-)-3-溴樟脑-8-磺酸、(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-7-磺酸铵。
对从得自上述每一步反应的反应混合物中分离得到目标产物的方法没有特别的限制。例如通过重结晶法、各种色谱法或诸如此类可以分离目标产物。而且，用常规方法可将目标化合物转化为一种所需的盐。
从本发明化合物可以得到各种剂型的药物、特别是抗霉菌剂，剂型例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊、混悬液、注射剂、栓剂和外用制剂。在这种情况下，通过向其中加入药学上可接受的载体是可能制得该药物的。具体来说，按常规方法向本发明化合物(1)中加入赋型剂，如果必要的话再加入粘合剂、崩解剂、填充剂、包衣剂、糖衣剂和/或诸如此类，可制得一种固体制剂。注射剂的制备可通过将本发明化合物(1)溶解、分散或乳化在含水载体、如注射用蒸馏水中，形成预先为液体的注射剂或制成粉针剂，使用时溶解。注射剂的给药方法实例包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、皮下给药和滴注。
本发明化合物或其盐作为药物的剂量因各种因素而异，例如被给药患者的症状、体重、年龄或性别，或给药途径。作为抗霉菌剂使用时，依据本发明化合物(1)或其盐，药物的用量为每个成年人0.1至1000mg/天，优选为1至300mg/天。可以将上述用量每天施用一次或每天分成2至4份施用。
实施例借助参考例和实施例，以下将对本发明进行详细描述。不过应当记住的是，本发明将不限于下列实施例或被其所限。参考例12’,4’-二氟-2-(乙硫基)乙酰苯[化合物(4-1)]的合成在冰冷却下，向2-氯-2’,4’-二氟乙酰苯(10g,0.053mol)和乙硫醇(3.6g,0.058mol)的甲醇(200ml)溶液中加入碳酸钾(8.8g,0.064mol)，然后在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入水，然后用乙醚萃取。萃取液连续用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。所得油状物进行减压蒸馏(沸点115至118℃,2mmHg)，藉此得到2’,4’-二氟-2-(乙硫基)乙酰苯(11.4g,产率99.9％)，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.24(3H,t,J=7Hz),2.51(2H,q,J=7Hz),3.77(2H,d,J=2Hz),6.75-7.09(2H,m),7.86-8.13(1H,m)参考例22-乙硫基-4’-氟乙酰苯[化合物(4-2)]的合成除了用2-氯-4’-氟乙酰苯代替2-氯-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于参考例1的方法，得到2-乙硫基-4’-氟乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.58(2H,q,J=7.2Hz),3.77(2H,s),7.00-7.40(2H,m),7.90-8.10(2H,m)参考例32-乙硫基-4’-三氟甲基乙酰苯[化合物(4-3)]的合成除了用2-溴-4’-三氟甲基乙酰苯代替2-氯-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于参考例1的方法，得到2-乙硫基-4’-三氟甲基乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,t,J=7.5Hz),2.57(2H,q,J=7.5Hz),3.80(2H,s),7.74(2H,d,J=8.4Hz),8.10(2H,d,J=8.4Hz)参考例42’,4’-二氯-2-(乙硫基)乙酰苯[化合物(4-4)]的合成除了用2,2’,4’-三氯乙酰苯代替2-氯-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于参考例1的方法，得到2’,4’-二氯-2-(乙硫基)乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.55(2H,q,J=7.3Hz),3.80(2H,s),7.20-7.70(3H,m)例12-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯[化合物(2-1)]的合成在95℃内部温度下，向2’,4’-二氟-2-(乙硫基)乙酰苯(11.4g,0.053mol)的1,1,2-三氯乙烷(100ml)溶液中分次加入N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸酯(“MEC-02”，商品名；大金工业有限公司)(24g,0.127mol)，然后在95至100℃内部温度下搅拌1.5小时。反应完成后，将内部温度冷却至50℃或更低。向反应混合物中加入水，然后用1,1,2-三氯乙烷萃取。萃取液连续用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。所得油状物进行减压蒸馏(沸点105至110℃,3mmHg)，藉此得到2-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯(4.6g，产率35％)，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.37(3H,t,J=7Hz),2.92(2H,q,J=7Hz),6.81-7.12(2H,m),7.85-8.11(1H,m)例22-乙硫基-2,2,4’-三氟乙酰苯[化合物(2-2)]的合成除了用2-乙硫基-4’-氟乙酰苯代替2-乙硫基-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于例1的方法，得到2-乙硫基-2,2,4’-三氟乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.38(3H,t,J=7.5Hz),2.93(2H,q,J=7.5Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),8.24(2H,d,J=8.6Hz)例32-乙硫基-2,2-二氟-4’-(三氟甲基)乙酰苯[化合物(2-3)]的合成除了用2-乙硫基-4’-三氟甲基乙酰苯代替2-乙硫基-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于例1的方法，得到2-乙硫基-2,2-二氟-4’-(三氟甲基)乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.38(3H,t,J=7.5Hz),2.94(2H,q,J=7.5Hz),7.00-7.40(2H,m),8.0-8.4(2H,m)例42’,4’-二氯-2-乙硫基-2,2-二氟乙酰苯[化合物(2-4)]的合成除了用2’,4’-二氯-2-(乙硫基)乙酰苯代替2-乙硫基-2’,4’-二氟乙酰苯以外，按照类似于例1的方法，得到2’,4’-二氯-2-乙硫基-2,2-二氟乙酰苯，为一无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.37(3H,t,J=7.7Hz),2.90(2H,q,J=7.7Hz),6.81-7.12(2H,m),7.20-7.80(2H,m)例52-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷[化合物(3-1)]的合成将60％NaH(876mg,0.022mol)的THF(30ml)-DMSO(50ml)悬液加热至外部温度为50℃，然后分次加入碘化三甲基氧化锍(4.8g,0.022mol)。在相同温度下搅拌一小时后，将反应混合物冷却至-20℃，并滴加2-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯(4.6g,0.018mol)的THF(20ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倾入冰水中,随后用乙酸乙酯萃取。萃取液连续用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，藉此得到2-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷(4.3g，产率90.0％)，为一淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.30(3H,t,J=7Hz),2.86(2H,q,J=7Hz),2.95-2.98(1H,m),3.48(1H,d,J=5Hz),6.71-7.02(2H,m),7.40-7.66(1H,m)例62-[(乙硫基)(二氟)甲基[-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷[化合物(3-2)]的合成除了用2-乙硫基-2,2,4’-三氟乙酰苯代替2-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯以外，按照类似于例5的方法，得到2-[(乙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)-环氧乙烷，为一淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.86(3H,m),3.46(1H,d,J=5.5Hz),6.80-7.30(2H,m),7.40-7.70(2H,m)例72-[(乙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-环氧乙烷[化合物(3-3)]的合成除了用2-乙硫基-2,2-二氟-4’-(三氟甲基)乙酰苯代替2-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯以外，按照类似于例5的方法，得到2-[(乙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-环氧乙烷，为一淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.31(3H,t,J=7.5Hz),2.60-3.00(3H,m),3.50(1H,d,J=5.5Hz),6.80-7.30(2H,m),7.66(4H,br.s)例82-(2,4-二氯苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷[化合物(3-4)]的合成除了用2-乙硫基-2’,4’-二氯-2,2-二氟乙酰苯代替2-乙硫基-2,2,2’,4’-四氟乙酰苯以外，按照类似于例5的方法，得到2-(2,4-二氯苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷，为一淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.60-3.10(3H,m),3.58(1H,d,J=5.1Hz),6.80-7.30(2H,m),7.20-7.60(3H,m)例92-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-1)]的合成向2-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷(4.3g,0.016mol)的DMSO(50ml)溶液中加入1,2,4-三唑(2.98g,0.043mol)和碳酸钾(5.96g,0.043mol)，然后在60℃下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加入水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液连续用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。将如此得到的残余物从异丙醚-乙酸乙酯中结晶，藉此得到2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.5g，产率25％)，为无色晶体。熔点109至110℃IR(KBr)νmaxcm-1:3136,1681,1499,1145MS(FAB):336(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.29(3H,t,J=7Hz),2.84(2H,q,J=7Hz),4.79(1H,d,J=14Hz),5.28(1H,d,J=14Hz),5.74(1H,s),6.60-6.95(2H,m),7.60-7.87(1H,m),7.79(1H,s),8.09(1H,s)例101-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-2)]的合成除了用2-[(乙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)环氧乙烷代替2-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷以外，按照类似于例9的方法，得到1-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。熔点101至102℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1584,1519,1144MS(FAB):318(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,q,J=7.5Hz),4.78(1H,d,J=14.5Hz),4.90(1H,d,J=14.5Hz),5.72(1H,s),6.85-7.10(2H,m),7.40-7.70(1H,m),7.77(1H,s),7.93(1H,s)例111-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-3)]的合成除了用2-[(乙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)环氧乙烷代替2-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷以外，按照类似于例9的方法，得到1-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。熔点122至123℃IR(KBr)νmaxcm-1:3207,1620,1514,1121MS(FAB):368(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,t,J=7.5Hz),2.81(2H,q,J=7.5Hz),4.72(1H,d,J=14.5Hz),4.95(1H,d,J=14.5Hz),5.41(1H,s),7.58(2H,d,J=9.2Hz),7.70(2H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,s),7.95(1H,s)例122-(2,4-二氯苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-4)]的合成除了用2-(2,4-二氯苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷代替2-(2,4-二氟苯基)-2-[(乙硫基)(二氟)甲基]环氧乙烷以外，按照类似于例9的方法，得到2-(2，4-二氯苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。熔点98至100℃IR(KBr)νmaxcm-1:3112,1614,1519,1108MS(FAB):368(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.85(2H,q,J=7.5Hz),4.85(1H,d,J=14.3Hz),5.82(1H,d,J=14.5Hz),5.91(1H,s),7.05-7.30(2H,m),7.82(1H,s),7.89(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s)例131-[2-(2,4-二氟苯基)-3-乙硫基-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-5)]的合成在冰冷却下，向60％氢化钠(0.16g,4.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中滴加2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.0g,3.0mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却下向反应混合物中滴加甲基碘(0.56g,3.9mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙醚萃取。醚溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。使残余物通过硅胶柱，从氯仿洗脱部分中得到1-[2-(2,4-二氟苯基)-3-乙硫基-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑(0.81g，产率78％)，为一无色油状物。MS(FAB):350(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.29(3H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),3.70-3.74(3H,m),5.10(2H,br.s),6.6-6.9(1H,m),7.4-7.7(1H,m),7.80(1H,s),8.00(1H,s)例141-[2-(苯甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(乙硫基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-6)]的合成除了用苯甲基氯代替甲基碘以外，按照类似于例13的方法，得到1-[2-(苯甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(乙硫基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑，为一无色油状物。MS(FAB):426(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.85(2H,q,J=7.3Hz),4.8-5.3(4H,m),6.6-6.9(2H,m),7.2-7.6(6H,m),7.78(1H,s),7.94(1H,s)例152-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-1)]的合成在室温下，向2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(850mg,2.39mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入85％间氯过苯甲酸(1.4g,5.75mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入硫代硫酸钠饱和水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌所得混合物。分离二氯甲烷溶液并用水洗涤后，经硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。将如此得到的残余物从异丙醚-乙酸乙酯中结晶，藉此得到2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(718mg，产率78％)，为无色晶体。熔点117至118℃IR(KBr)νmaxcm-1:3136,1617,1503,1323MS(FAB):368(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.48(3H,t,J=7Hz),3.41(2H,q,J=7Hz),5.14(1H,d,J=14Hz),5.37(1H,d,J=14Hz),6.11(1H,s),6.64-6.96(2H,m),7.55-7.82(1H,m),7.77(1H,s),8.07(1H,s)例161-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-2)]的合成除了用1-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(220mg)代替2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外，按照类似于例15的方法，按洗脱顺序得到1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。熔点82至84℃IR(KBr)νmaxcm-1:3110,1587,1518,1332MS(FAB):350(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.5Hz),3.35(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=14.5Hz),5.27(1H,d,J=14.5Hz),5.81(1H,br.s),6.90-7.10(2H,m),7.30-7.60(2H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,s)例171-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-3)]的合成除了用1-(乙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外,按照类似于例15的方法,得到1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇,为无色晶体。熔点155至157℃IR(KBr)νmaxcm-1:3207,1620,1514,1329MS(FAB):400(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.5Hz),3.38(2H,q,J=7.5Hz),4.88(1H,d,J=14.3Hz),5.32(1H,d,J=14.3Hz),6.09(1H,br.s),7.64(4H,s),7.78(1H,s),7.92(1H,s)例182-(2,4-二氯苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-4)]的合成除了用2-(2,4-二氯苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外，按照类似于例15的方法，得到2-(2,4-二氯苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。熔点79至81℃IR(KBr)νmaxcm-1:3421,1617,1518,1331MS(FAB):400(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.50(3H,t,J=7.7Hz),3.43(2H,q,J=7.7Hz),5.20(1H,d,J=14.7Hz),6.13(1H,d,J=14.7Hz),6.31(1H,br.s),7.10-7.40(2H,m),7.88(1H,s),7.74(1H,d,J=8.1Hz),8.16(1H,s)例191-[2-(2,4-二氟苯基)-3-乙磺酰基-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-5)]的合成除了用1-[2-(2,4-二氟苯基)-3-乙硫基-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑代替2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外，按照类似于例15的方法，得到1-[2-(2,4-二氟苯基)-3-乙磺酰基-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑，为一无色油状物。MS(FAB):382(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7.5Hz),3.20(2H,q,J=7.5Hz),3.75(3H,br.s),5.15(1H,d,J=5.5Hz),5.24(1H,d,J=5.5Hz),6.6-7.0(2H,m),7.4-7.7(1H,m),7.78(1H,s),8.06(1H,s)例201-[2-(苯甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-6)]的合成除了用1-[2-(苯甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(乙硫基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑代替2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙硫基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外，按照类似于例15的方法，得到1-[2-(苯甲氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑，为一无色油状物。MS(FAB):458(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7.3Hz),3.19(2H,q,J=7.3Hz),5.07(2H,s),5.27(1H,d,J=15.8Hz),5.50(1H,d,J=15.8Hz),6.6-7.0(2H,m),7.2-7.7(6H,m),7.80(1H,s),8.03(1H,s)例21用旋光活性物质分离柱对2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-1)]进行旋光拆分使(±)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(40mg)通过CHIRALCEL OD(商品名；Diacel化学工业有限公司产品)，也就是用于旋光活性物质分离的柱子。从4∶1己烷-异丙醇混合物的洗脱液部分按洗脱顺序得到17mg(光学纯度100％e.e.)(+)型，为无色晶体，和17mg(光学纯度100％e.e.)(-)型，为无色晶体。(1)(+)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7+21.0°(C=0.1，丙酮)熔点120至121℃MS(FAB):368(M+H)IR(KBr)νmaxcm-1:3136,1617,1503,13231H-NMR(CDCl3,δ):1.48(3H,t,J=7Hz),3.41(2H,q,J=7Hz),5.14(1H,d,J=14Hz),5.37(1H,d,J=14Hz),6.11(1H,s),6.64-6.96(2H,m),7.55-7.82(1H,m),7.77(1H,s),8.07(1H,s)(2)(-)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7-21.5°(C=0.1，丙酮)熔点120至121℃IR(KBr)νmaxcm-1:3136,1617,1503,1323MS(FAB):368(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.48(3H,t,J=7Hz),3.41(2H,q,J=7Hz),5.14(1H,d,J=14Hz),5.37(1H,d,J=14Hz),6.11(1H,s),6.64-6.96(2H,m),7.55-7.82(1H,m),7.77(1H,s),8.07(1H,s)例22用旋光活性物质分离柱对1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-2)]进行旋光拆分除了用(±)-2-(4-氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(220mg)代替(±)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇以外，按照类似于例21的方法，按洗脱顺序得到100mg(光学纯度100％e.e.)(+)型，为无色晶体，和100mg(光学纯度100％e.e.)(-)型，为无色晶体。(1)(+)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D20.6+23.0°(C=0.1，丙酮)熔点131至132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3447,1636,1511,1336MS(FAB):350(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.5Hz),3.35(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=14.5Hz),5.27(1H,d,J=14.5Hz),5.81(1H,br.s),6.90-7.10(2H,m),7.30-7.60(2H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,s)(2)(-)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D20.6+20.0°(C=0.1，丙酮)熔点131至132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3447,1636,1511,1336MS(FAB):350(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.5Hz),3.35(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=14.5Hz),5.27(1H,d,J=14.5Hz),5.81(1H,br.s),6.90-7.10(2H,m),7.30-7.60(2H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,s)例23用一种旋光拆分试剂制备(-)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-1)]的方法在加热下，将(±)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(130g)和(+)-3-溴樟脑-8-磺酸(115.7g)溶于异丙醇(3.0L)中，然后进行晶种的接种。使反应混合物在室温下保持5天。过滤收集如此沉降了的晶体，藉此得到135.8g(光学纯度56.7％e.e.)(-)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇的(+)-3-溴樟脑-8-磺酸盐，为无色晶体。使用异丙醇作为溶剂，重复进行如此得到的晶体的重结晶操作，藉此得到72.1g(光学纯度93.1％e.e.)(-)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇的(+)-3-溴樟脑-8-磺酸盐，为无色晶体。向所得盐中加入5％碳酸氢钠水溶液，使其为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，并干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物从乙酸乙酯-乙醚中重结晶，藉此得到41.4g(光学纯度99.7％e.e.)(-)-1-(乙磺酰基)-1,1-二氟-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色晶体。
试验1抗白色念珠菌(Candida albicans)的作用(体外)向96孔微量滴定板的每个小孔中加入75μl用加入了10％牛胎血清的MEM培养基(含有谷氨酰胺和碳酸盐)调整过的稀药物溶液，然后加入75μl混悬在相同培养基中的4×104个细胞/ml的白色念珠菌ATCC44859。所得混合物在一种CO2气体细菌培养器中在37℃下培养24小时。培养后，在一种倒置显微镜下观察白色念珠菌的形态学改变。与不合药物的对照组相比，产生明显抑制菌丝体型生长的最低药物浓度指定为终点(ng/ml)。同时，利用氟康唑和已知化合物A(日本专利申请公开HEI9-227531号中的(-)-化合物(1c-1))作为用于对比的药物。结果如表1所示。
试验2抗烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的作用(体外)向96孔微量滴定板的每个小孔中加入100μl用含有0.165MMOPS的RPMI1640培养基(含有谷氨酰胺和酚红，不合碳酸盐；pH7)调整过的稀药物溶液，然后加入100μl6.0×104个分生孢子/ml的烟曲霉IFM40808在含有20％阿尔玛蓝(almar Blue)的上述培养基中的芽孢悬液。在35℃下培养48小时。进行肉眼判断，不产生颜色变红(培养基保持蓝色)的最低药物浓度指定为MIC值(μg/ml)。同时，利用氟康唑和已知化合物A(日本专利申请公开HEI9-27531号中的(-)-化合物(1c-1))作为用于对比的药物。结果如表1所示。
表1<
试验3抗白色念珠菌的作用(体内)
将4周龄、雄性、ICR(CRJ:CD-1)小鼠禁食6小时后，将白色念珠菌IFM40009接种在小鼠尾静脉中，所得量为3.0×106个细胞/小鼠，藉此导致感染。对照组由11只小鼠组成，给药组由5只小鼠组成。在真菌接种后1小时口服给以溶于20％聚乙二醇的药物，然后在接种后24小时连续给药，每天一次，总计四次，每次1.25mg/kg。比较感染后第14天的存活情况。另外，用Kaplan-Meier法(Cox mantel试验)测定对照组和给药组的存活天数。同时，利用氟康唑作为用于对比的药物。结果如表2所示。
表2
(相对于对照组***p＜0.001)下面将对制剂的实施例进行描述。
例24片剂例21(2)化合物 50mg结晶纤维素 50mg乳糖 50mg羟丙基纤维素 18mg硬脂酸镁 2mg总计 170mg按照常规方法，制得具有上述组成的片剂。片剂可被制成糖衣片或膜衣片。例25胶囊剂例21(2)化合物50mg轻硅酐 25mg乳糖 100mg淀粉 50mg滑 25mg总计 250mg将上述成分装入1号胶囊，得到胶囊剂。例26颗粒剂例21(2)化合物50mg乳糖 600mg玉米淀粉 200mg羧甲基纤维素钠 20mg羟丙基纤维素 130mg总计 1000mg按照常规方法，制得具有上述组成的颗粒剂。例27散剂例21(2)化合物 50mg轻硅酐 20mg沉淀的碳酸钙10mg乳糖250mg淀粉70mg总计400mg按照常规方法，制得具有上述组成的散剂。例28注射剂例21(2)化合物 5mg氢化蓖麻油 85mg丙二醇 60mg葡萄糖 50mg注射用蒸馏水适量总计1ml按照常规方法，制得具有上述组成的注射剂。例29静脉内滴注剂例21(2)化合物 50mg氢化蓖麻油 5g丙二醇 10mg葡萄糖 14.5mg注射用蒸馏水适量总计100ml按照常规方法，制得具有上述组成的静脉内滴注剂。
权利要求
1．一种由下式(1)代表的三唑衍生物或其盐
其中R1代表一个氢原子、低级烷基或芳烷基，X1与X2相同或不同，每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子或一个卤代烷基，n代表一个0至2的整数。
2．一种由下式(2)代表的2,2-二氟-2-乙硫基乙酰苯衍生物
其中X1与X2相同或不同，每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子或一个卤代烷基。
3．一种由下式(3)代表的环氧乙烷衍生物
其中X1与X2相同或不同，每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子或一个卤代烷基。
4．一种如权利要求1所要求的三唑衍生物或其盐的制备方法，该方法包括使一种由下式(2)代表的2,2-二氟-2-乙硫基乙酰苯衍生物
其中X1与X2相同或不同，每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子或一个卤代烷基，与一种环氧亚甲基引入剂和1,2,4-三唑或其盐反应，然后可选地进行叔羟基的烷基化反应和氧化反应。
5．一种含有如权利要求1所要求的三唑衍生物或其盐作为有效成分的药物。
6．一种如权利要求5所要求的药物，该药物是一种抗霉菌剂。
7．一种药物组合物，该组合物含有如权利要求1所要求保护的三唑衍生物或其盐和一种药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明描述了一种由式(1)代表的三唑衍生物或其盐,其中R
文档编号C07D249/08GK1223258SQ9812626
公开日1999年7月21日 申请日期1998年12月25日 优先权日1998年12月25日
发明者武田直, 金子泰史, 时泽实, 江藤博通, 石田和也, 前桥一纪, 松本胜, 浅冈健光, 佐藤进 申请人:Ss制药株式会社