专利名称：由枣属植物粗皂甙制备酸枣仁皂甙元的方法
技术领域：
本发明属于植物化学和有机化学领域，更具体地说涉及可期待具有作为镇静安神、治疗失眠用途的枣属植物中由枣属植物(酸枣、大枣、小果枣、滇刺枣)的根、茎、叶、皮、花、果实、种子中制得的粗皂甙制备酸枣仁皂甙元的制备方法。
枣属药用植物大枣、酸枣仁中所含的皂甙部位对人体中枢神经系统有抑制作用从而达到镇静、催眠、抗惊厥的疗效；在心血管系统方面，有降压，降血脂，防治动脉粥样硬化作用；另外还有增强免疫力，抗变态、抗肿瘤、护肝等功效。值得关注的是，人们发现，以上功效主要由这些药用植物的某些皂甙引起，且这些皂甙有个共性，即均以酸枣仁皂甙元(jujubogenin)为甙元。这些皂甙毒性小，且含这类皂甙的药用植物如酸枣，大枣，小果枣，滇刺枣等在国内分布广，易栽培。因此由这些植物的粗皂甙制备酸枣仁甙元，以便用于进一步研究显得比较有意义。目前，从皂甙裂解甙键制备甙元的方法较多，常见的方法有酸水解，乙酸解，二相酸水解，过碘酸钠氧化，酶解，微生物和土壤微生物降解，重氮甲烷裂解等(《天然产物化学》，徐任生主编，科学出版社，1993年第一版)。这些方法各有优势，也各有缺点。但从工业化及安全角度考虑，酸水解法显得更适合。但由于酸枣仁皂甙元在酸性条件，特别是在酸性条件下加热的时候易水解生成伊比林内酯，从而使目标甙元得率受影响。对于酸枣仁皂甙元的制备，赵昱等曾报道由亚洲滨枣(Colubrina asiatica)粗皂甙为原料，在金属钠存在下，以正丁醇为溶剂，通入氧气进行氧化切割制备(Yu Zhao et al.，Tetrahedron，56，8901-8913，2000)。但此方法因使用金属钠致使制备成本较高，且对反应安全要求较高，反应不易控制，因而较难适合于工业化。另外也有报道用过碘酸钠氧化法(Smith降解法)由皂甙制备酸枣仁皂甙元，但此方法稳定性差，且收率低，发明人在试验过程中也证实了这一点。
本发明的目的是提供了一种由枣属植物粗皂甙为原料制备酸枣仁皂甙元的方法，该方法以枣属植物粗皂甙为原料，在溶剂中用碱金属和/或碱土金属的氢氧化物和/或碳酸盐或者它们的混合物和通入氧化性气体进行氧化切割法制备酸枣仁皂甙元。
本发明的酸枣仁皂甙元(jujubogenin)的化学名称是(3β，16β，23R)-16，2316，30-二环氧-达玛-24-烯-3，20-二醇。
其结构式如式1所示 酸枣仁皂甙元是由枣属植物粗皂甙中含下式2所示的化合物进行氧化切割制备的，反应式为 其中R1，R2可以分别为H或者糖基。
根据文献(Kawai，K.，Akiyama，T.，Ogihara，Y.and Shibata.S.，Phytochemistry 13，2829，1974；Nobuyuki Okamura，Toshihiro Nohara，AkiraYagi，Itsuo Nishioka，Chem.Pharm Bull.，29(3)，676-683，1981；KazukoYoshikawa，Naomi Shimono，Shigenobu Arihara，Tetrahedron Letter，32(48)，7059～7062，1991)，式2所示的化合物主要包括以下九种化合物1、酸枣仁皂甙A(Jujuboside A)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-甘露糖吡喃基-(1→2)-[β-D-葡萄糖吡喃基-(1→6)-[β-D-木糖吡喃基-(1→2)]-β-D-葡萄糖吡喃基-(1→3)]-α-L-阿拉伯吡喃糖甙；2、酸枣仁皂甙B(Jujuboside B)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-甘露糖吡喃基-(1→2)-[β-D-木糖吡喃基-(1→2)-β-D-葡萄糖吡喃基-(1→3)]-α-L-阿拉伯吡喃糖甙；3、酸枣仁皂甙I(Zizyphus saponin I)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-他洛糖吡喃糖基-(1→2)-[β-D-葡萄糖吡喃糖基-(1→3)]-α-L-阿拉伯吡喃糖甙；4、酸枣仁皂甙II(Zizyphus saponin II)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-鼠李糖吡喃糖基-(1→2)-[β-D-葡萄糖吡喃糖基-(1→3)]-α-L-阿拉伯吡喃糖甙；5、酸枣仁皂甙III(Zizyphus saponin III)酸枣仁皂甙元-3-O-β-D-木糖吡喃糖基-(1→2)-β-D-葡萄糖吡喃糖基-(1→3)[α-L-他洛糖吡喃糖基-(1→2)]-α-L-阿拉伯吡喃糖甙；6、酸枣叶皂甙I(jujubasaponin I)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-鼠李糖吡喃糖基-(1→2)-α-L-阿拉伯吡喃糖基-20-α-L-鼠李糖吡喃糖甙；7、酸枣叶皂甙II(jujubasaponin II)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-鼠李糖吡喃糖基-(1→2)-α-L-阿拉伯吡喃糖基-20-(2-O-乙酰基)-α-L-鼠李糖吡喃糖基；8、酸枣叶皂甙III(jujubasaponin III)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-鼠李糖吡喃糖基-(1→2)-α-L-阿拉伯糖吡喃糖基-20-(3-O-乙酰基)-α-L-鼠李糖吡喃糖甙；9、酸枣叶皂甙(ziziphin)酸枣仁皂甙元-3-O-α-L-鼠李糖吡喃糖基-(1→2)-α-L-阿拉伯吡喃糖甙-20-(2，3-双-O-乙酰基)-α-L-鼠李糖吡喃糖甙。
本发明的方法不仅工艺简单，安全性好，成本低，反应易控制，且转化率和收率均较高，后处理简便，因此本发明所述方法更适合工业化生产。
本发明方法中，枣属植物粗皂甙是由酸枣、大枣、小果枣、或滇刺枣的根、茎、叶、皮、花、果实、或种子中制得的粗皂甙，也可以是它们或者它们的混合物中提取得到的总皂甙。
本发明方法中，溶剂选自碳原子数小于或者等于6的低级烷醇，可以是正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、或者其它含5～6个碳原子的低级醇或它们的混合物，优选正丁醇。
本发明方法中，碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等，碱土金属氢氧化物可以是氢氧化钙或氢氧化钡等，碱金属碳酸盐可以是碳酸钠或碳酸钾等。
本发明方法中的氧化性气体是含氧气的气体，其中氧气含量高于20％(V/V)，可以是空气，优选氧气。
本发明方法得到的酸枣仁皂甙元可以用重结晶进一步提纯，重结晶溶剂选自乙酸乙酯或乙醇或它们的混合物。
本发明的方法不仅工艺简单，安全性好，成本低，反应易控制，且转化率和收率均较高，后处理简便，因此本发明所述方法更适合工业化生产。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1由酸枣叶粗皂甙为原料制备酸枣仁皂甙元将140克酸枣叶粗皂甙(12公斤干酸枣叶提取得到)投入5升反应瓶，并加2.5升正丁醇溶解，机械搅拌下加入140克氢氧化钠，油浴升温至90℃，往反应液中连续通氧气24小时进行氧化切割，通气结束后，反应液冷至室温，加入2升水，分出有机层，水层经正丁醇萃取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩得残物，残物经硅胶柱快速层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为流动相)得酸枣仁皂甙元粗品，此粗品经乙酸乙酯重结晶后得纯品4.0克。
实施例2由酸枣仁粗皂甙为原料制备酸枣仁皂甙元将81克酸枣仁粗皂甙由(50公斤酸枣仁提取得到)投入5升反应瓶，并加2.5升正丁醇溶解，机械搅拌下加入85克氢氧化纳，油浴升温至90℃，往反应液中连续通氧气24小时进行氧化切割，通气结束后，反应液冷至室温，加入2升水，分出有机层，水层经正丁醇萃取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩得残物，残物经硅胶柱快速层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为流动相)得酸枣仁皂甙元粗品27.3克，此粗品经乙酸乙酯重结晶后得纯品9.2克。
酸枣仁甙元(jujubogenin)白色粉末状固体熔点249～251℃(用乙酸乙酯精制)；显色样品在硅胶GF254(青岛海洋化工厂)上(流动相∶正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)展开并用2％香草醛硫酸乙醇溶液显色后，显典型的蓝色；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.77(s，3H)，0.83(s，3H)，0.97(s，3H)，1.10(s，3H)，1.18(s，3H)，1.67(s，3H)，1.70(s，3H)，1.98(1H，d，J＝9.4Hz，2.33(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝6.6Hz，10.2Hz)，4.00(2H，m)，4.64(1H，ddd，J＝8.2，8.2，4.6Hz)，5.22(1H，brd，J＝8.2Hz)。
权利要求
1.一种由枣属植物粗皂甙为原料制备酸枣仁皂甙元的方法，该方法以枣属植物粗皂甙为原料，在溶剂中用碱金属和/或碱土金属的氢氧化物和/或碳酸盐或者它们的混合物和通入氧化性气体进行氧化切割法制备酸枣仁皂甙元。
2.根据权利要求1的方法，其中枣属植物粗皂甙是由酸枣、大枣、小果枣、或滇刺枣的根、茎、叶、皮、花、果实、或种子中制得的粗皂甙。
3.根据权利要求2的方法，其中溶剂选自碳原子数小于或者等于6的低级烷醇。
4.根据权利要求3的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾，其中溶剂是正丁醇。
5.根据权利要求4的方法，其中的酸枣仁皂甙元是(3β，16β，23R)-16，2316，30-二环氧-达玛-24-烯-3，20-二醇。
6.根据权利要求5之一的方法，其中氧化性气体是含氧气的气体。
7.根据权利要求6的方法，其中含氧气体中的氧气体积比含量高于20％。
8.根据权利要求7的方法，其中氧化剂是氧气。
9.根据权利要求1-8之一的方法，其中得到的酸枣仁皂甙元用重结晶进一步提纯。
10.根据权利要求9的方法，其中重结晶溶剂选自乙酸乙酯或乙醇或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种由枣属植物粗皂甙为原料制备酸枣仁皂甙元的方法，该方法以枣属植物粗皂甙为原料，在溶剂中用碱金属和/或碱土金属的氢氧化物和/或碳酸盐或者它们的混合物和通入氧化性气体进行氧化切割法制备酸枣仁皂甙元。本发明的方法不仅工艺简单，安全性好，成本低，反应易控制，且转化率和收率均较高，后处理简便，因此本发明所述方法更适合工业化生产。
文档编号C07J71/00GK1566139SQ0314833
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月1日 优先权日2003年7月1日
发明者赵昱, 姜皞, 赵金浩, 赵锋, 王琳, 刘光明, 白骅 申请人:浙江海正药业股份有限公司