专利名称：制备10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并(b,f)氮杂－5－甲酰胺的两种对映异构体的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过10-氧代-二氢二苯并[b，f]氮杂的转移氢化来制备取代的对映异构纯的10-羟基-二氢二苯并[b，f]氮杂的新方法，涉及新的催化剂和可通过新方法获得的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的两种对映异构体的新晶形。
已知取代的二氢二苯并[b，f]氮杂是优选用于预防和治疗某些中枢和外周神经系统疾病的活性药物。这些化合物是众所周知的，其中的一些已经被广泛用于治疗人的某些病理状态。例如，5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(卡马西平)已经被确定为控制癫痫的有效药物。卡马西平类似物，10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平，参见例如德国专利2.011.087)，表现出与卡马西平相当的抗癫痫活性且副作用少于卡马西平。奥卡西平在哺乳动物中被代谢为10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(参见例如比利时专利747.086)。
本发明的目的是提供一种取代的10-羟基-二氢二苯并[b，f]氮杂的对映选择性合成法，其产率较高，此外还可确保生态环境污染最小，具有经济吸引力，例如通过在制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的反应和/或方法序列中采用较少的步骤并生成大量对映异构纯的目标产物和可能结晶的产物。此外，本发明的另一目的是提供一种可大规模进行且因此可用作生产方法的方法。
出人意料的是，本发明的方法显然符合上述目的。
因此，本发明提供了制备式Ia或Ib化合物的方法
其中，每个R1和R2独立地为氢、卤素、氨基或硝基；且每个R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基；该方法包括在氢供体和还原剂的存在下使式II化合物还原的步骤 其中R1、R2、R3和R4如上定义，所述还原剂选自式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物
其中，M为Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1为氢；L2表示芳基或芳基-脂肪族基团；Hal为卤素；R5为脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基团，其在每种情形下可与聚合物连接；每个R6和R7独立地为脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基团；每个R8和R9为苯基，或者R8和R9与它们连接的碳原子一起形成环己环或环戊环；以及R17为H、卤素、氨基、硝基或C1-C6烷氧基。
对式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物而言，可能与(R)-或(S)-BINAP组合。
式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物的任何芳香族基团可以是取代的或者优选是未取代的。如果所述芳香族基团是取代的，则其可例如被一个或多个、例如两个或三个基团取代，所述基团例如是选自C1-C7烷基、羟基、-O-CH2-O-、CHO、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰基-氧基、卤素如Cl或F、硝基、氰基和CF3的那些。
脂肪族烃基团例如是C1-C7烷基、C2-C7链烯基，或者为C2-C7炔基。C2-C7链烯基特别是C3-C7链烯基，例如是2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。优选是C3-C5链烯基。C2-C7-炔基特别是C3-C7炔基，优选是炔丙基。
脂环族基团例如是C3-C8环烷基，或者为C3-C8环烯基。C3-C8环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选是环戊基和环己基。C3-C8环烯基特别是C3-C7环烯基，优选是环戊-2-烯基和环戊-3-烯基或者环己-2-烯基和环己-3-烯基。
脂环族-脂肪族基团例如是C3-C8环烷基-C1-C7烷基，优选是C3-C6-环烷基-C1-C4烷基。优选为环丙基甲基。
芳基例如是碳环或杂环的芳香族基团，特别是苯基或者特别是适宜的5元或6元和单环或多环基团，其含有至多4个相同或不同的杂原子如氮、氧或硫原子，优选含有1、2、3或4个氮原子、1个氧原子或1个硫原子。适宜的5元杂芳基例如是单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂-环芳基基团，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而适宜的6元基团特别是吡啶基。适宜的多环基团为蒽基、菲基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或芘基。芳基基团可被例如NH2、OH、SO3H、CHO单取代或者被OH或CHO及SO3H二取代。
芳基-脂肪族基团特别是苯基-C1-C7烷基，还可以是苯基-C2-C7链烯基或苯基-C2-C7炔基。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
聚合物可以是聚苯乙烯(PS)、交联PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅胶残基(Si)。实例为NH-R15，其中R15为C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；和-O-Si(R18)2(CH2)nR16，其中n为1至7，R18为C1-C6烷基如乙基，且R16为PS、J、PEG或Si(可由Aldrich获得，瑞士)。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)中，优选下述含义，它们可以是独立、共同的或者是任意的组合或亚组合M为Ru、Rh、Ir，优选为Ru；
L2为异丙基甲基苯、苯、六甲基苯、均三甲苯，优选为异丙基甲基苯；R5为2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲氨基或乙氨基)-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-或3-或4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-、3-或4-羟苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺、三氟甲基-苯基、二(三氟甲基)-苯基、三(三氟甲基)-苯基、基、苝基或芘基；每个R6和R7独立地为苯基、4-甲基苯基或3，5-二甲基苯基，优选为苯基；每个R8和R9为苯基或环己基或取代的苯基，优选为苯基；优选的Hal为氯；优选的R17为H；L1如上定义。
优选的氢供体例如是在胺如三乙胺、DBU或其它叔胺存在下、包含2-丙醇、3-戊醇或更优选是HOOCH的体系。氢供体、尤其是2-丙醇、更优选是HCOOH也可用作惰性溶剂。另一可选择的氢供体是在多种催化剂和碱存在下的2-丙醇，所述催化剂和碱例如是Ru[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-对异丙基苯甲烷)和碱，或者是[Ru(η6-对异丙基苯甲烷)Cl2]2与手性配体(R，R-或S，S-TsDPEN，氨基-醇)原位合成的催化剂和碱。优选的碱为t-BuOK、KOH或i-PrOK。
在一个优选的方面，本发明提供了制备式I’a或I’b化合物的方法， 该方法包括在还原剂和氢供体的存在下使式II′化合物还原的步骤，
(II’)其中所述还原剂选自如上所定义的式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物。
式II和II′化合物是已知的，其可按照WO-A2-0156992中所描述的方法来制备。
本发明还提供了新的式III’a和III’b化合物 其中M、L1、L2、R8和R9如上定义，R5’选自
其中，n为0、1、2、3、4、5、6或7；X为O或S；R10为聚苯乙烯；R11为硅胶；R12为交联聚苯乙烯；R13为聚乙二醇；R14为C1-C6烷基；且m为1、2或3；优选下述式(III’a)或(III’b)化合物，其中L1、L2和R5′如上定义
式(III’a)或(III’b)化合物可通过使式VII化合物 其中R5′、R8和R9如上定义，与[MCl2(对异丙基苯甲烷)]2以常规方法进行反应来制备，例如，如实施例3中所描述的当M＝Ru时的方法。
某些式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物是已知的，其可按照Haack等人在Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，285-288中所描述的方法来制备。
上述氢化反应可例如在无或者通常是有适宜的溶剂或稀释剂或其混物的存在下进行，可按照需要使反应在冷却、室温或温热下进行，例如温度为约80℃至高达反应介质的沸点，优选为约-10℃至约+200℃，并且如果需要的话，可在密闭容器中和一定压力下、在惰性气体氛围和/或在无水条件下进行。
氢化反应可以在适宜的惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂例如是醚如四氢呋喃、酯如乙酸乙酯、卤化溶剂如二氯甲烷、超临界CO2、离子液体、腈且尤其是乙腈、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，且反应温度为例如-78℃至溶剂沸点，优选在室温下，例如实施例中所描述的。
由本领域可知，采用Ru(II)催化剂(尤其是Noyori催化剂)的非对称氢化转移在无水和在惰性气体条件下进行。出人意料的是本发明的氢化转移步骤可在含水的溶剂系统中和没有惰性气体存在下进行。这意味着即使所用溶剂中包含水(例如通过Karl-Fischer滴定测得水分高达3％)，反应也可成功地进行。
任选地，式(I)化合物可转化成其相应的式(VIII)前药酯 其中，Y为直链或支链的C1-C18烷基羰基、氨基C1-C18烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C3-C8环烷基C1-C18烷基羰基、卤代C1-C18烷基羰基、未取代或在芳基上被取代的C5-C10芳基C1-C18烷基羰基、未取代或在杂芳基上被取代的C5-C10杂芳基C1-C18烷基羰基、C1-C18烷氧基羰基；以及R1、R2、R3和R4如上定义(制备条件还可参见EP-B1-751129)。
本发明的另一目的是提供可由上述新方法获得的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的两种对映异构体的新晶形，它们在制备药物制剂中的用途，包含这些新晶形的新药物制剂和/或这些新晶形在治疗疾病如癫痫中的用途或者在制备适用于该治疗的药物制剂中的用途。
因此，本发明还提供了10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的两种对映异构体的新晶形，尤其是下文描述为变体A和变体B的晶形。
变体A和变体B均是不吸湿的。与(S)-或(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的非晶态形式相比，本文所述的晶形表现出较好的体积稳定性。此外，与非晶态物质相比，通过结晶化的方法步骤，化合物的纯度增加。
变体A和变体B可例如通过X-射线粉末衍射技术、IR光谱法和熔点加以区分。
晶形可特别通过它们的X-射线粉末衍射图来加以区分。使用衍射仪获得X-射线粉末衍射图，并且优选使用Cu-Kα1-射线来表征固体有机化合物。X-射线粉末衍射图被特别成功地用于确定物质的晶体变体。为了分别表征(R)-和(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A和B，在角度(2θ)为例如2°和45°时用保存在室温下的物质样品进行测定。
因此，由(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A所确定的X-射线衍射图(反射线和最重要的线的强度)用表1的数据表征。
表1(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A角度(°2θ) d-间距() 相对强度(近似)7.0 12.6m10.08.8 s11.77.5 s14.16.28vs16.95.24m18.04.93m18.84.73vw19.44.58w
20.0 4.44 w20.3 4.37 w21.8 4.08 w23.1 3.84 s23.8 3.74 m24.2 3.67 w25.1 3.54 w25.4 3.51 vw26.1 3.42 m26.5 3.36 vw27.3 3.26 vw28.6 3.12 w29.9 2.99 m31.4 2.85 m33.0 2.71 w34.2 2.62 vw38.2 2.35 w40.5 2.23 w44.0 2.06 w(vs非常强，s强，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD采用CuKα射线在Philips 1710粉末X-射线衍射仪上进行。d-间距采用波长为1.54060A的CuKα1射线由2θ计算。CuKα1与CuKα2射线的比率为2∶1。X-射线管在40kV电压和40mA电流下运转。采用步长为0.02°，计数时间为每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的误差。因此，d-间距值的实验误差取决于峰位。)因此，由(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B所确定的X-射线衍射图(峰位和强度)用表2的数据表征。
表2(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B角度(°2θ) d-间距()相对强度(定性)9.9 8.9 w11.4 7.8 s12.9 6.8 w14.0 6.3 vs15.8 5.59s17.1 5.18vw18.0 4.94vw18.9 4.69w19.8 4.47w20.2 4.39w21.5 4.13m21.8 4.07w22.8 3.90m23.6 3.76s24.1 3.69m25.1 3.54vw26.0 3.42w26.5 3.36w27.1 3.29w27.8 3.21m29.9 2.98w30.8 2.90w31.9 2.81m
34.52.60 m35.52.53 w36.92.43 vw38.42.34 vw44.02.06 w(vs非常强，s强，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD采用CuKα射线在Philips 1710粉末X-射线衍射仪上进行。d-间距采用波长为1.54060A的CuKα1射线由2θ计算。CuKα1与CuKα2射线的比率为2∶1。X-射线管在40kV电压和40mA电流下运转。采用步长为0.02°，计数时间为每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的误差。因此，d-间距值的实验误差取决于峰位。)因此，本发明提供了●称为变体A的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射线衍射图表征，更优选称为变体A的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射线衍射图表征，●称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射线衍射图表征，更优选称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射线衍射图表征，●称为变体A的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射线衍射图表征，更优选称为变体A的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射线衍射图表征，以及●称为变体B的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射线衍射图表征，更优选称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射线衍射图表征。
在红外光谱中，可观察到两种晶体变体之间的多种差异，例如主要羰基吸收的迁移。例如，在(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B的IR光谱中，在约1657至1659cm-1处观察到强吸收(可推测为羰基吸收)，而在(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A的IR光谱中，在约1649至1651cm-1处观察到强吸收。在(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B的IR光谱中，在约1584至1586cm-1处观察到另一个强吸收，而在(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A的IR光谱中，该吸收迁移至约1564至1566cm-1处。
而且还发现(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B的熔点为193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃。因此，本发明还涉及熔点为193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体。
本发明还涉及(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的新的无水晶形，其特征在于熔化焓为122J/g至136J/g、优选为126至131J/g、更优选为128至129J/g。
(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A可通过使(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺分别从其在适宜溶剂如二氯甲烷、丙酮或醇如乙醇或异丙醇中的溶液中快速沉淀而获得，例如，通过首先将(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺各自的饱和溶液温热至回流温度、之后在室温下结晶而获得。
(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B可由相应的晶体变体A或非晶态物质通过在适宜溶剂中相平衡来获得，例如通过于室温下在丙酮或乙醇中振摇12至200小时、如24小时而获得。获得纯形式的B所需的时间取决于所用的对映异构体和具体溶剂。例如，于室温下和在丙酮中，具有晶体变体A的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺转化为具有晶体变体B的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的时间低于24小时。
此外，(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B可通过使(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺从其在适宜溶剂如醇、例如乙醇或异丙醇中的溶液中结晶而获得，尤其是通过加入其各自的具有晶体变体B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
通过本文所描述的方法，可获得纯形式的(R)-和(S)-对映异构体各自的不同晶体变体A和B，即，以晶体形式获得纯的对映异构体，其含有少于10％的其它晶形、优选少于5％的其它晶形、更优选少于1％的其它晶形。
因此，本发明提供了●制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中(a)根据权利要求2至4中任一项所述的对映异构选择性地制备式I’a或I’b化合物的方法来制备(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺；以及(b)将所获得的具有晶体变体A或非晶态形式的产物在适宜溶剂中进行相平衡；●制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中，根据权利要求2至4中任一项所述的对映异构选择性地制备式I’a或I’b化合物的方法来制备(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺；将所获得的具有晶体变体A或非晶态形式的产物溶解在适宜溶剂中并加入其各自的具有晶体变体B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺晶体；●制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中将具有晶体变体A或非晶态形式的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在适宜溶剂中进行相平衡或结晶；以及●制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中将具有晶体变体A或非晶态形式的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺溶于适宜溶剂中，并加入其各自的具有晶体变体B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体(引入晶种)。
●具有本文所述的称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的变体A。
●具有本文所述的称为变体B的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的变体A。
新晶形特别稳定，特别是晶形B被认为是热力学稳定的晶形，因此它们适于作为活性成分用于施用的固体形式、用于以固体形式贮存或者作为制备施用的固体或液体形式的中间体(具有特别好的可储存性)。在变体B的储存过程中，应当没有出现变体A的晶体。该稳定形式优选用于制备药物。
另一方面，变体A比变体B更易溶于有机溶液和水溶液，因此，更适于制备输液。而且，变体A可掺入固体剂型如片剂中，以获得改善的、特别是比变体B更快的生物利用度。
本发明还涉及新晶形在制备药物制剂中的用途、含有这些新晶形的新的药物制剂和/或它们在治疗癫痫中的用途。在下文中，当提及包含或含有活性成分的药物制剂或组合物时，在为液体组合物或不含有所述晶形的组合物的情形下，其可始终理解为还指采用晶形可获得的药物制剂(例如采用如本文所定义的晶形A或B获得的输液剂)，即使它们不再含有各自的晶形(例如由于它们存在于溶液中)。
本发明还尤其涉及具有晶形A或优选B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的新晶形在制备药物制剂中的用途，其特征在于将具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的新晶形与一种或多种载体混合。
本发明还涉及治疗患有疾病如癫痫的温血动物的方法，其特征在于将治疗所述疾病有效量的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺以新晶形之一的形式施用于需要该治疗的温血动物，还特别包括用采用新晶形制备的制剂进行的治疗；和/或具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的新晶形在该治疗中的用途。
为了制备药物制剂，可例如以下述方式使用活性成分药物制剂含有有效量的活性成分，并且还含有或混合有大量的一种或多种有机或无机的液态或固态可药用载体。
本发明的药物制剂是用于经肠内(尤其是经鼻、直肠或口腔)或经胃肠道外施用于温血动物、尤其是人的那些，并且它们仅含有有效量的活性成分，或者还含有大量可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体状况、个体药代动力学、所治疗的疾病和施用模式。
下述实施例用于解释本发明。
缩写aqu. 含水dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基ee 对映异构体纯度Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高压液相色谱法Me 甲基NMR核磁共振RT 室温THF四氢呋喃Ts 甲苯磺酰基差示扫描量热法(DSC)在Perkin Elmer DSC 7仪器或Perkin Elmer Pyris DSC上进行DSC研究。将约2-4mg药物物质放入金制样品盘中，所述样品盘在氮气下密封以防止药物物质在加热状态下氧化。采用10℃/min的加热速率由25℃升温至210℃。
粉末X-射线衍射法(PXRD)在采用CuKα射线的Philips 1710粉末X-射线衍射仪上进行PXRD。X-射线管在40kV电压和40mA电流下运转。采用步长为0.02°，计数时间为每步2.4秒。
红外光谱法(IR)在Perkin-Elmer BX II FT-IR光谱仪上进行IR。将约1mg药物物质压制成KBr小片。在2cm-1分辨率下扫描12次。为了鉴定多晶型物，使用Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR Accessory，序列号2585进行ATR-IR。采用70cNm将约10mg测试物质压入ATR池中。
实施例110-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺对映选择性地转移氢化为R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的预混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)并搅拌10分钟。将该澄清溶液于回流加热16小时。反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，并用aqu.NaHCO3中和。在用盐水洗涤后，将溶液减压浓缩。残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，洗脱剂为6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(通过HPLC在Chiracel OD上测得对映异构体纯度(ee)＞99％。保留时间9.46分钟。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291实施例210-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺对映选择性地转移氢化为S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分两份加入甲酸和NEt3的预混合溶液(5∶2，656mg∶578mg)并搅拌10分钟。之后加入甲酸(50μl)，并将该澄清溶液于回流加热16小时。反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，并用aqu.NaHCO3中和。在用盐水洗涤后，将溶液减压浓缩。残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，洗脱剂为6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(通过HPLC在Chiracel OD上测得ee＞99％。保留时间12.00分钟。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291可选择的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的预混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)并搅拌10分钟。将该澄清溶液于回流加热16小时。反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，并用aqu.NaHCO3中和。在用盐水洗涤后，将溶液减压浓缩。残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，洗脱剂为6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例3RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)的制备a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备于0℃向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的THF溶液中滴加丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2ml)溶液。在于室温下搅拌16小时后，真空除去溶剂并将残留物重新溶于二氯甲烷(20ml)中。将有机溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在过滤后除去溶剂。经快速色谱法得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油状物，所述油状物经真空干燥而结晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)的制备将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对异丙基苯甲烷)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液于80℃加热1小时。之后除去溶剂，暗红色残留物用水(2ml)洗涤。真空中干燥固体，其不需任何纯化即可使用。M715.34。
实施例4(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B将120mg(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A悬浮于1.0ml丙酮中，所得悬浮液于21至25℃用电磁搅拌器搅拌160小时。过滤产物，并于室温在空气中干燥，得到(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B，为白色晶体形式。
实施例5(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B将120mg(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体A悬浮于1.0ml丙酮中，所得悬浮液于21至25℃用电磁搅拌器搅拌24小时。过滤产物，于室温下在空气中干燥，得到(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体B，为白色晶体形式。
权利要求
1.制备式Ia或Ib化合物的方法 其中，每个R1和R2独立地为氢、卤素、氨基或硝基；且每个R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基；该方法包括在氢供体和还原剂的存在下使式II化合物还原的步骤 其中R1、R2、R3和R4如式Ia或Ib化合物中定义，所述还原剂选自式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物 其中，M为Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1为氢；L2表示芳基或芳基-脂肪族基团；Hal为卤素；R5为脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基团，其在每种情形下可与聚合物连接；每个R6和R7独立地为脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基团；每个R8和R9为苯基，或者R8和R9与它们连接的碳原子一起形成环己烯环或环戊烯环；以及R17为H、烷基、卤素、氨基、二烷基氨基、硝基或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1中所述的方法，用于制备式I’a或I’b化合物
3.根据权利要求1中所述的方法，其中转移氢化步骤在含水溶剂体系中进行。
4.根据权利要求3中所述的方法，其中转移氢化步骤在没有惰性气体的存在下进行。
5.式III’a和III’b化合物或其盐 其中，M为Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1为氢；L2表示芳基或芳基-脂肪族基团；每个R8和R9为苯基，或者R8和R9与它们连接的碳原子一起形成环己烯环或环戊烯环；以及R5′选自 其中，n为0、1、2、3、4、5、6或7；X为O或S；R10为聚苯乙烯；R11为硅胶；R12为交联聚苯乙烯；R13为聚乙二醇；R14为C1-C6烷基；且m为1、2或3。
6.称为变体A的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射线衍射图表征。
7.称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射线衍射图表征。
8.称为变体A的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射线衍射图表征。
9.称为变体B的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，其以d-间距为8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射线衍射图表征。
10.(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的无水晶形，其特征在于熔化焓为122J/g至136J/g。
11.根据权利要求7中所述的称为变体B的(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的变体A。
12.根据权利要求9中所述的称为变体B的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的变体A。
13.(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体变体，熔点为193.0℃至197.0℃。
14.药物组合物，该组合物包含权利要求6至13中至少一项所述的晶形和可药用载体。
15.治疗患有癲痫的温血动物的方法，该方法将治疗所述疾病有效量的权利要求6至13中至少一项所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺施用于需要该治疗的温血动物。
16.权利要求6至13中至少一项所述的晶形在治疗癫痫中的用途。
17.权利要求6至13中至少一项所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的新晶形在制备药物制剂中的用途，其中该类型的晶形与一种或多种可药用载体混合。
18.制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中，(a)根据权利要求2至4中任一项所述的对映异构选择性地制备式I’a或I’b化合物的方法来制备(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺；以及(b)将所获得的具有晶体变体A或非晶态形式的产物在适宜溶剂中进行相平衡。
19.制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中，(a)根据权利要求2至4中任一项所述的对映异构选择性地制备式I’a或I′b化合物的方法来制备(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺；以及(b)将所获得的具有晶体变体A或非晶态形式的产物溶解在适宜溶剂中并加入其各自的具有晶体变体B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
20.制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中将具有晶体变体A或非晶态形式的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在适宜溶剂中进行相平衡。
21.制备具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法，其中将具有晶体变体A或非晶态形式的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺溶于适宜溶剂中，并加入其各自的具有晶体变体B的(R)-或(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的晶体。
全文摘要
本发明涉及通过10－氧代－二氢二苯并[b，f]氮杂的转移氢化来制备取代的对映纯的10－羟基－二氢二苯并[b，f]氮杂(Ia)和(Ib)的新方法，在所述中每个R
文档编号C07D223/24GK1703404SQ200380101311
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月6日 优先权日2002年10月7日
发明者C·马特斯, G·塞德尔迈耶, F·布拉特尔, S·普费弗, D·格里勒 申请人:诺瓦提斯公司