专利名称：一种替莫唑胺合成方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体涉及一种替莫唑胺合成方法新的合成方法。
背景技术：
替莫唑胺(Temozolomide)为一种烷化剂型抗癌药物，由英国Can research ventures公司首创，Schering-Plough公司开发，1999年8月经FDA批准在美国获准上市，同时在欧洲多国上市。具有广谱抗肿瘤活性[L.H.Tsang，et al.Cancer Chemother Pharmacol.27(1991)342-346]，尤其是对神经胶质瘤(脑癌)和黑色素瘤(皮肤癌)。替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。
目前，国内报道的替莫唑胺的合成方法很多，但主要步骤都是以4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物为原料，与亚硝酸钠在酸性条件下，低温进行重氮化反应，生成重氮盐，重氮盐与异氰酸甲酯在无水条件下进行环合反应，得到粗品，真空干燥，得到精致品。
但上述报道的方法在生产实践中存在如下问题。
●反应各个步骤工艺参数的选择范围过宽。如在反应中亚硝酸钠和AIC.H2O，即4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物等，反应用量范围过宽，实际生产操作中很难把握，从而使得产品的收率不稳定。
●重氮盐化合物，精致过程中采用升温干燥的方法极易引起爆炸，不利于工业化生产。鉴于存在的上述问题，本发明人提供了一种新的替莫唑胺合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种替莫唑胺的合成方法。
本发明替莫唑胺合成方法步骤如下1.重氮盐(MIC)的合成3L三口瓶中加入NaNO2和水搅拌溶解；冰浴冷却至0℃；配制2N盐酸溶液。称取4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑(AIC)溶于上述配制好的2N盐酸中；将所得的AIC的2N盐酸液滴加入上述NaNO2的水溶液中，一定温度下，滴完，过滤，乙醇洗，晾干，得到浅黄色固体。
2.异氰酸甲酯的合成取一定量的甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得异氰酸甲酯(MIC).
3.替莫唑胺的制备在500ml单口瓶中加入异氰酸甲酯(DIC)，加入二甲基亚砜(DMSO)，电磁搅拌，水浴下，滴加MIC，室温下闭光反应，加入乙醇，在-15～-19℃搅拌约3小时。抽滤用乙醇洗涤，抽干，得产品。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入替莫唑胺和DMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物，母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，抽干；将母液冷冻储藏过夜，析精，抽滤，用乙醇洗涤，抽干。
在上述方法中，步骤1中亚硝酸钠(NaNO2)与水的比例为1∶18～22(g/ml)，最佳比例为1∶20(g/ml)，为了防止由于操作引起的混合不充分的问题，加水时应先将亚硝酸钠与部分水溶解，剩余水清洗瓶口后再与亚硝酸钠溶液混合；反应温度为0～5℃；对本发明合成反应来说，因为其副反应很快，因此如何能够很好地控制反应时间就非常重要，本发明重氮盐的反应时间为35-45分钟，最佳为40分钟，与现有技术的2.5小时相比，不仅节省了反应时间，同时很好地抑制了副反应的发生，从而可以很好地保证重氮盐的产率；重氮盐的精致步骤，现由方法采用了真空干燥，由于生成的重氮盐不稳定，干燥高温条件下很容易爆炸，工业生产很难控制，本发明采用乙醇洗涤法，3次，每次300ml。通过上述步骤的改进，使得产率从以前的80％，提高现在的90％左右；通过调整NaNO2与AIC投料比减少了原料的消耗，并且使得反应更容易控制；与此同时尝试了新的干噪条件，干燥效果得到了明显的提高，更加有利于工业化大生产。
步骤2中，加入的甲氨基甲酰氯与甲苯的比例为100∶70-90(g/ml)，最佳比例为100∶80(g/ml)；三乙胺∶甲苯为150∶90～110(ml/ml)，最佳比例为150∶100(ml/ml)；现有工艺采用方法将甲氨基甲酰氯与三乙胺直接混合，放出大量的热能，工业生产不易控制，本发明方法将反应控制在甲苯溶剂中进行，使反应进行得平稳，可控性强，同时采用了一步精溜法，简化了生产的操作，而产率比现有工艺提高了20％，达到了70％左右。
步骤3中，闭光反应加入的乙醇与DIC之比为14∶1，反应时间为20小时。现有技术采用在反应中加入冰块降温的方法，但由于DSMO的熔点本身很高(约18℃左右)，因此加入冰块后，DMSO自身容易凝固成块，使得滤过更加困难。与之相比，本发明采用了加入乙醇的方法，其优点如下1)由于乙醇在DMSO中的溶解性良好，使得溶液的凝固点降低了很多，从而可以在较低的温度下析晶，由于产物的溶解度随温度降低而减小，因此产率得到了较大的提高，而且操作更加有利于工业化应用；2)由于产品在水中容易分解，而在乙醇中比较稳定，对产物的质量和产率都会更加有利；3)产物在乙醇的溶解度远远小于在水中的溶解度，因此产物更充分析出；4)由于乙醇和DMSO的良好的互溶性，使得DMSO的残留很小，而且乙醇比水更容易干燥，使得产品的质量得到了较大的提高。另外，进行了投料量的配比变化实验，从摩尔比(DIC/MIC)1～2，发现还是1∶2反应为佳，产率及产品品质较好。
步骤4中，用DMSO重结晶，2倍乙醇洗涤的方法得到纯白色固体。若加上从乙醇和DMSO母液中析出的固体，产率在90％以上，大大地提高了产品的产率。
具体实施例方式
下面结合对比例和实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
对比例现有方法制备替莫唑胺1.重氮盐的合成在装有搅拌器、滴液漏斗的三角瓶中，加入37.92g(0.55mol)亚硝酸钠，400ml蒸馏水，搅拌下溶解亚硝酸钠，将溶液冷却至0～5℃，自滴液漏斗滴加39g4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物，即AIC.H2O，溶于360ml2.5N盐酸中，约半小时滴加完毕，反应温度控制在0～5℃之间，保持2小时。停止搅拌，抽滤，得滤饼，滤饼用水洗，干燥，得26g成品，收率为75.3％。
2.异氰酸甲酯的合成在装有冷凝管、搅拌器、滴液漏斗的三角瓶内，加入100g(1.07mol)甲胺基甲酰氯，冷却搅拌下滴加三乙胺120ml，完毕，加热，并将冷凝装置改为精馏装置，精馏37～45℃的馏分，在此精馏，收集39～40℃的馏分，得25ml，收率为41.6％。
3.环合反应在装有搅拌器、滴液漏斗的三角瓶内，加入4-氨基甲酰基-5-重氮基咪唑1.4g(重氮盐)，15mlDMSO，冷却至5-10℃，搅拌下加入1.4g异氰酸甲酯，约15分钟加完，室温下反应5小时。加入20g碎冰，待全部融化后，抽滤，冰水洗滴两次，所得产品减压下干燥，得1.7g，收率为87％。
4.替莫唑胺的精制在250ml的圆底烧瓶中加入步骤3所得的替莫唑胺粗品20g，100mlDSMO，升温至90℃，搅拌至全部溶解，冷却，抽滤，滤饼在40℃下真空干燥，得固体15.2g，收率76％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
实施例11.重氮盐的合成3L三口瓶中加入75gNaNO2和1000ml水搅拌溶解，并用500ml水洗瓶口。冰浴冷却至0℃，称取192ml(36.5％)的浓HCl和95ml水配成2N盐酸溶液。称取144.1g 4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(AIC)溶于2N盐酸。将所得的AIC的2N盐酸液滴加入NaNO2的水溶液中，温度在0～2℃左右。约40分钟滴完。滴加完毕，过滤，乙醇洗涤，3次，每次300ml，抽干。将得到的浅黄色固体真空烘干，50℃，过夜。得到浅黄色固体124g，产率90.5％。
2.异氰酸甲酯的合成称取100g甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯80mL搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯(150mL三乙胺/100mL甲苯)溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得40.7g，产率66.69％。
3.环合反应500ml单口瓶中记入13.7g异氰酸甲酯(DIC)，加入148mlDMSO，电磁搅拌。水浴下，滴加11.4g(12ml)MIC。室温下闭光反应20小时。向体系加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约三小时。抽滤用乙醇洗涤，4次，每次50ml抽干。称重17.68g；产率91.05％。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入12.65g步骤3中得到的替莫唑胺(Temo)和64mlDMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物。母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精。抽滤，固体用2×64ml乙醇洗涤，抽干。称重10.92g；产率86.32％；性状白色粉末。将母液于-15～-19℃下冷冻储藏过夜，析精。抽滤，乙醇洗涤2次，每次64ml，抽干。称重1.31g；产率10.35％；性状浅肉色粉末。合计产率96.67％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
实施例21.重氮盐的合成3L三口瓶中加入75gNaNO2和1000ml水搅拌溶解，并用350ml水洗瓶口。冰浴冷却至0℃，称取192ml(36.5％)的浓HCl和95ml水配成2N盐酸溶液。称取144.1g 4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(AIC)溶于2N盐酸。将所得的AIC的2N盐酸液滴加入NaNO2的水溶液中，温度在0～2℃左右。约35分钟滴完。滴加完毕，过滤，乙醇洗涤，3次，每次300ml，抽干。将得到的浅黄色固体真空烘干，50℃，过夜。得到浅黄色固体124g，产率88.5％。
2.异氰酸甲酯的合成称取100g甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯80mL搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯(150mL三乙胺/100mL甲苯)溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得40.7g，产率66.88％。
3.环合反应500ml单口瓶中记入13.7g异氰酸甲酯(DIC)，加入148mlDMSO，电磁搅拌。水浴下，滴加11.4g(12ml)MIC。室温下闭光反应20小时。向体系加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约三小时。抽滤用乙醇洗涤，4次，每次50ml抽干。称重17.68g；产率91.11％。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入12.65g步骤3中得到的替莫唑胺(Temo)和64mlDMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物。母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精。抽滤，固体用2×64ml乙醇洗涤，抽干。称重10.92g；产率86.32％；性状白色粉末。将母液于-15～-19℃下冷冻储藏过夜，析精。抽滤，乙醇洗涤2次，每次64ml，抽干。称重1.31g；产率10.35％；性状浅肉色粉末。合计产率96.38％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
实施例31.重氮盐的合成3L三口瓶中加入75gNaNO2和1000ml水搅拌溶解，并用500ml水洗瓶口。冰浴冷却至0℃，取2N浓度的盐酸溶液。称取144.1g 4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(AIC)溶于2N盐酸。将所得的AIC的2N盐酸液滴加入NaNO2的水溶液中，温度在0～2℃左右。约30分钟滴完。滴加完毕，过滤，乙醇洗涤，3次，每次300ml，抽干。将得到的浅黄色固体真空烘干，50℃，过夜。得到浅黄色固体124g，产率89.7％。
2.异氰酸甲酯的合成称取100g甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯70mL搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯(150mL三乙胺/90mL甲苯)溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得40.7g，产率68％。
3.环合反应500ml单口瓶中记入13.7g异氰酸甲酯(DIC)，加入148mlDMSO，电磁搅拌。水浴下，滴加11.4g(12ml)MIC。室温下闭光反应20小时。向体系加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约三小时。抽滤用乙醇洗涤，4次，每次50ml抽干。称重17.68g；产率88％。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入12.65g步骤3中得到的替莫唑胺(Temo)和64mlDMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物。母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精。抽滤，固体用2×64ml乙醇洗涤，抽干。称重10.92g；产率86.32％；性状白色粉末。将母液于-15～-19℃下冷冻储藏过夜，析精。抽滤，乙醇洗涤2次，每次64ml，抽干。称重1.31g；产率10.35％；性状浅肉色粉末。合计产率88％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
实施例4
1.重氮盐的合成3L三口瓶中加入75gNaNO2和1000ml水搅拌溶解，并用650ml水洗瓶口。冰浴冷却至0℃，称取192ml(36.5％)的浓HCl和95ml水配成2N盐酸溶液。称取144.1g 4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(AIC)溶于2N盐酸。将所得的AIC的2N盐酸液滴加入NaNO2的水溶液中，温度在0～2℃左右。约45分钟滴完。滴加完毕，过滤，乙醇洗涤，3次，每次300ml，抽干。将得到的浅黄色固体真空烘干，50℃，过夜。得到浅黄色固体124g，产率87.5％。
2.异氰酸甲酯的合成称取100g甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯80mL搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯(150mL三乙胺/100mL甲苯)溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得40.7g，产率67.63％。
3.环合反应500ml单口瓶中记入13.7g异氰酸甲酯(DIC)，加入148mlDMSO，电磁搅拌。水浴下，滴加11.4g(12ml)MIC。室温下闭光反应20小时。向体系加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约三小时。抽滤用乙醇洗涤，4次，每次50ml抽干。称重17.68g；产率90.36％。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入12.65g步骤3中得到的替莫唑胺(Temo)和64mlDMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物。母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精。抽滤，固体用2×64ml乙醇洗涤，抽干。称重10.92g；产率85.36％；性状白色粉末。将母液于-15～-19℃下冷冻储藏过夜，析精。抽滤，乙醇洗涤2次，每次64ml，抽干。称重1.31g；产率10.35％；性状浅肉色粉末。合计产率97.66％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
实施例51.重氮盐的合成3L三口瓶中加入75gNaNO2和1000ml水搅拌溶解，并用500ml水洗瓶口。冰浴冷却至0℃，取2N浓度的盐酸溶液。称取144.1g4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物(AIC)溶于2N盐酸。将所得的AIC的2N盐酸液滴加入NaNO2的水溶液中，温度在0～2℃左右。约30分钟滴完。滴加完毕，过滤，乙醇洗涤，3次，每次300ml，抽干。将得到的浅黄色固体真空烘干，50℃，过夜。得到浅黄色固体124g，产率89.7％。
2.异氰酸甲酯的合成称取100g甲氨基甲酰氯于500mL四口瓶中，加入甲苯90ml搅拌溶解，降温到5℃，开始滴加三乙胺/甲苯(150mL三乙胺/110mL甲苯)溶液，约2小时滴完，反应平稳进行。然后开始升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得40.9g，产率68％。
3.环合反应500ml单口瓶中记入13.7g异氰酸甲酯(DIC)，加入148mlDMSO，电磁搅拌。水浴下，滴加11.4g(12ml)MIC。室温下闭光反应20小时。向体系加入196ml乙醇，在-15～-19℃搅拌约三小时。抽滤用乙醇洗涤，4次，每次50ml抽干。称重17.68g；产率88％。
4.替莫唑胺的精制250ml三口瓶中加入12.65g步骤3中得到的替莫唑胺(Temo)和64mlDMSO，搅匀。水浴加热至90℃，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物。母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精。抽滤，固体用2×64ml乙醇洗涤，抽干。称重10.92g；产率86.32％；性状白色粉末。将母液于-15～-19℃下冷冻储藏过夜，析精。抽滤，乙醇洗涤2次，每次64ml，抽干。称重1.31g；产率10.35％；性状浅肉色粉末。合计产率88％。
产品描述本品为类白色粉末，紫外扫描显示在254.9与330.0nm的波长处有最大吸收，在240.0与279.9nm的波长处有最小吸收，干燥品含量测定以C6H6N6O2计为99.1％，符合规定。
权利要求
1.一种替莫唑胺的制备方法，包括下列步骤a.重氮盐(MIC)的合成NaNO2和水搅拌溶解，比例为1∶18～22(g/ml)；冰浴冷却，取4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑(AIC)溶于2N盐酸中；将所得的AIC的2N盐酸液滴加入上述NaNO2的水溶液中，一定温度下，过滤，乙醇洗，晾干，得到浅黄色固体。b.异氰酸甲酯的合成取一定量的甲氨基甲酰氯溶于甲苯中，搅拌溶解，降温，开始滴加三乙胺/甲苯溶液，约2小时滴完，升温直接精馏收集39-40℃的馏分，得异氰酸甲酯(DIC)。c.替莫唑胺的制备将异氰酸甲酯(DIC)，加入二甲基亚砜(DMSO)中，电磁搅拌，水浴下，滴加重氮盐(MIC)，室温下闭光反应，加入乙醇，在-15～-19℃搅拌，抽滤乙醇洗涤，抽干，得产品。d.替莫唑胺的精制将替莫唑胺溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，搅匀。水浴加热，待基本溶解后，趁热过滤，除去不溶物，母液搅拌1小时，自然冷却至18～10℃，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，抽干；将母液冷冻储藏过夜，析精，抽滤，用乙醇洗涤，抽干，得替莫唑胺精制品。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤a中所述的亚硝酸钠(NaNO2)与水的比例为1∶20(g/ml)。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤a中所述的重氮盐的反应时间为35-45分钟。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的重氮盐的反应时间为40分钟。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤b中所述的甲氨基甲酰氯与甲苯的比例为100∶70-90(g/ml)。
6.权利要求5所述的方法，其中的甲氨基甲酰氯与甲苯的比例为100∶80(g/ml)。
7.权利要求1所述的方法，其中步骤b中所述的三乙胺与甲苯的比例为150∶90～110(ml/ml)。
8.权利要求7所述的方法，其中的三乙胺与甲苯的比例为150∶100(ml/ml)。
全文摘要
本发明公开了一种替莫唑胺的合成方法，具体为现有工艺的参数优化，同时克服了现有技术的不足。
文档编号C07D257/00GK1730482SQ20041002023
公开日2006年2月8日 申请日期2004年8月4日 优先权日2004年8月4日
发明者陈明, 范荣, 徐学宇, 杨国军, 范立君, 李旭 申请人:天津天士力集团有限公司