专利名称：托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其酒石酸盐的制备方法。
背景技术：
托特罗定(Tolterodine，1)是(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的通用名称，其结构式为 托特罗定(Tolterodine)1托特罗定是一种具有独特化学结构的新型的治疗尿失禁的药物，它是胆碱M受体拮抗剂，在体内对膀胱的M受体亚型选择性高于对唾液腺M受体，活性代谢物比母体药物更高，它可以竞争性阻止卡巴胆碱引起的膀胱收缩，对膀胱M受体抑止所产生的活性大大高于对膀胱上的钙通道门静脉的α-肾上腺素受体和回肠的组胺受体抑制所产生的活性，经过大量的药理实验和临床应用，托特罗定具有起效快、疗效显著、不良反应少等优点，是一种有发展前途的治疗尿失禁药物。
US5,386,200中公开了托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，以反式肉桂酸为起始原料，与对甲基苯酚缩合成3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H苯并吡喃-2-酮后用碘甲烷进行甲基化、甲酯化，然后用四氢铝锂将酯基还原为醇羟基，对甲苯磺酰氯活化羟基后，与二异丙胺反应，三溴化硼脱去甲基后，用L-(+)酒石酸拆分。
ZL97180147.9中公开了使用相同原料的方法，但所需的制备步骤较少，经5步反应即可得到目标化合物，但该路线不能有效地利用拆分副产物，造成了反应总收率较低，成本较高，不利于工业生产。
上述方法均需在绝对无水且有惰性气体保护的环境下使用LiAlH4或DIBAL-H还原酰胺或酯基，反应条件苛刻，增加了反应的危险性和操作难度，使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。
J.Org.Chem.1993，63，8067-8070中报道了不对称合成托特罗定的路线，产品可不再进行拆分，但该路线主要反应连同中间体的合成长达16步，工艺复杂，收率很低，无法实现工业化生产。
CN1414944A中公开了另一种不对称合成托特罗定的方法，较J.Org.Chem.1993，63，8067-8070中的路线更为简便且提高了收率，但该方法所用原料及反应过程中所用的手性试剂成本较高，而且所得到的中间体还需DIBAL-H或Pa/C-H2等还原，反应条件较苛刻，合成工艺步骤仍然太长不适用于工业生产。
发明内容
鉴于目前托特罗定合成方法的缺陷，本发明提供了一种成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产托特罗定的制备方法。
本发明的托特罗定及其酒石酸盐的制备方法包括如下步骤a、对甲基苯酚2与反式肉桂醇酯3的反应该反应所用的反式肉桂醇酯为反式肉桂醇三氟甲烷磺酸酯、反式肉桂醇三氟乙酸酯、反式肉桂醇对硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇2，4，6-三硝基苯甲酸酯等有强吸电子基与羧酸基相连的酸与反式肉桂醇形成的酯；采用的酸为硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等无机酸或甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、苯磺酸等有机酸，反式肉桂醇酯和对甲基苯酚在酸作用下缩合，得到缩合物4粗品；b、缩合物4经与二异丙胺偶联得到消旋托特罗定1；c、用L-(+)-酒石酸拆分，得到L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5以及副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6；d、拆分得到的副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6与无机碱反应脱除酒石酸，得到S-托特罗定1；e、S-托特罗定1在溶剂中与正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂和异丙基溴化镁等格氏试剂反应后，经饱和的氯化氨或盐酸等淬灭后，立体结构发生变化，转化为疗效更高的R-托特罗定1；f、R-托特罗定1与L-(+)-酒石酸成盐得L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5。
上述反应路线为
本发明的步骤a在酸的作用下，使对甲基苯酚2和反式肉桂醇酯3发生缩合反应，反应温度为75℃～146℃，反应时间为4～25小时，反应完全后，碱化反应混合物并且有机溶剂提取，然后减压浓缩得油状物加入重结晶溶剂，得到固体。缩合物4所用的萃取有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇中的一种或多种。
步骤b是在溶剂中，将缩合物4和二异丙胺反应得到消旋托特罗定1。
步骤c为制备托特罗定盐的反应，将步骤b所得的托特罗定和L-(+)-酒石酸反应成盐并拆分。
步骤d是拆分得到的副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6与无机碱反应脱除酒石酸，得到S-托特罗定1；步骤e是S-托特罗定1在溶剂中，与正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂以及异丙基溴化镁等格氏试剂反应，转变立体构型成为R-托特罗定1。本反应采用的溶剂是烷烃类、芳香类或醚类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种。淬灭反应用的是10～20％的氯化氨、2～10％的盐酸、2～10％的氢溴酸、1～5％的硫酸、2～10％的硝酸、2～10％的甲酸、2～10％的乙酸等。本反应的温度为-40℃～25℃，反应时间为2～26小时。
步骤f是所得的R-托特罗定和L-(+)-酒石酸反应成盐。
本发明的优点是(1)开创性的使用对甲基苯酚2和反式肉桂醇酯3进行缩合反应，革除了价格昂贵的碘甲烷，并且无需使用DIBAL-H或四氢铝锂等还原酯键的试剂，反应条件温和；(2)选取了有效的空间构型转化剂，如正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂及异丙基溴化镁等格氏试剂，使拆分得到副产物转化为疗效更高的主产物，大大提高了收率，降低了生产成本，适宜于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
所用原料反式肉桂醇酯可自商业途径购得或经本领域技术人员所熟知的酯化反应(例如，反式肉桂醇与三氟甲烷磺酰氯进行酯化)方便地制备得到。
实施例13-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基亚丙基3，5-二硝基苯甲酸酯(4)的制备方法在四口瓶中，加入对甲基苯酚2(119g，1.1mol)和反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯(344g，1.0mol)、浓硫酸150mL，升温至135℃-138℃，搅拌反应8小时后，冷却，用10％的氢氧化钠调PH为中性，用乙酸乙酯80mL×2提取，有机相经水洗、5％的碳酸钾水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。抽虑，减压蒸除溶剂，残余物用800mL异丙醇重结晶，得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基亚丙基3，5-二硝基苯甲酸酯(366g，82.8％)。
实施例23-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基亚丙基甲烷磺酸酯(4)的制备方法在四口瓶中，加入对甲基苯酚2(119g，1.1mol)和反式肉桂醇三氟甲烷磺酰酯(165g，1.0mol)、浓硫酸150mL，升温至123℃-126℃，搅拌反应16小时后，冷却至室温，用10％的氢氧化钠水溶液调pH为中性，用乙酸乙酯800mL×2提取，有机相经水洗、5％的碳酸钾洗涤后，无水硫酸钠干燥。抽虑，减压蒸除溶剂，残余物用800mL异丙醇重结晶，得到-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基亚丙基甲烷磺酸酯(156.8g，84.5％)。
实施例3N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1的制备将实施例1中所得产品(371g，0.84mol)溶于1500mL甲苯中，加入1500g二异丙基胺混和，回流搅拌反应38小时，蒸除溶剂，残余物加入10％的氢氧化钠水溶液调pH为14，乙酸乙酯提取，水洗，脱色，过滤，蒸除乙酸乙酯，得到油状物为N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1(146g，68.4％)。
实施例4L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5的制备将消旋体N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1(350g，1.07mol)，加入无水甲醇980mL，与L(+)-酒石酸240g的1600mL无水甲醇混和后于0℃放置过夜析晶，过滤，无水甲醇洗涤，得酒石酸托特罗定(183g，38.1％)，Mp.207-208℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
实施例5L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6转化为L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5将副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6(240g，0.5mol)，加入20％的氢氧化钠调PH为中性，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物溶于1000mL无水四氢呋喃中，冰水浴，在氮气保护下于-30℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(1.1mol，688mL，1.6M)，然后常温反应8小时后，加入饱和的氯化氨溶液淬灭反应，用800mL×2二氯甲烷提取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，然后以实施例4的操作得L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5(185g，77％)，Mp.209-210℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
实施例6L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6转化为L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5将副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6 240g(0.5mol)，用20％的氢氧化钠溶液溶解后，用乙酸乙酯提取，有机层水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用无水四氢呋喃溶解，氮气保护下，在5-10℃分批加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.1mol)，然后室温反应38小时后，2％得盐酸淬灭反应，用二氯甲烷提取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，然后以实施例4的操作得L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5(172g，71.6％)，Mp.207-208℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
权利要求
1.一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.反式肉桂醇酯3与对甲基苯酚2在酸作用下缩合，得到缩合物4粗品； b.缩合物4经与二异丙胺偶联得到消旋托特罗定1； c.用L-(+)-酒石酸拆分消旋托特罗定1，得到L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5 以及副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6；d.L-(+)-酒石酸-S-托特罗定6与无机碱反应脱除酒石酸，得到S-托特罗定S-1； e.S-托特罗定1在溶剂中与空间位置转化剂反应后，经淬灭反应，转化为R-托特罗定R-1； f.R-托特罗定1与L-(+)-酒石酸成盐得L-(+)-酒石酸-R-托特罗定5。
2.如权利1所述的方法，其特征在于步骤a所用的反式肉桂醇酯3为反式肉桂醇三氟甲烷磺酸酯、反式肉桂醇三氟乙酸酯、反式肉桂醇对硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯或反式肉桂醇2，4，6-三硝基苯甲酸酯。
3.如权利1所述的方法，其特征在于步骤a所用的酸选自为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸的无机酸或为甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、对甲苯磺酸的有机酸。
4.如权利1所述的方法，其特征在于步骤a反应温度为75℃～146℃，反应时间为4～25小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中间体4所用的萃取有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e所用的溶剂为正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e采用的空间位置转化剂为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁中的一种。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e反应温度为-40℃～25℃，反应时间为2～26小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e淬灭反应用的是10～20％的氯化氨、2～10％的盐酸、2～10％的氢溴酸、1～5％的硫酸、2～10％的硝酸、2～10％的甲酸、2～10％的乙酸中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，其步骤包括首先采用反式肉桂醇酯为原料与甲基苯酚发生缩合反应，反应混合物直接碱化，有机溶剂提取后，减压蒸除溶剂得到粗品缩合物，纯化为纯品。然后与二异丙胺缩合，得消旋的托特罗定碱，与L－(+)酒石酸成盐可以拆分为正产物(L－(+)－酒石酸－R－托特罗定)和副产物(L－(+)－酒石酸－S－托特罗定)；副产物脱酸后与碱正丁基锂、异丙基溴化镁等反应，发生立体化学的转化，S－托特罗定转化为R－托特罗定碱，然后与L－(+)－酒石酸成盐得到相应的L－(+)－酒石酸－R－托特罗定盐。本发明提供的方法成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产。
文档编号C07C215/54GK1626504SQ20041005850
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月16日 优先权日2004年8月16日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司