专利名称：卤代的4－氨基苯酚的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及卤代的4-氨基苯酚和4-(苯基-二氮烯基)苯酚、它们的制备方法以及用卤代的4-羟基-苯酚制备药物和农用化肥中的活性成分。
卤代的苯酚，尤其氟代苯酚，是制备药物和农用化肥中活性成分的有价值原料，由于氟取代基增加亲油性，因此增加整个活性组分分子的膜渗透性。例如，氟代4-羟基苯胺，特别适合作为制备治疗慢性支气管炎的活性组分的起始原料(可参见WO 03/08413和PCT/03/02154)。
例如，2，5-二氟-4-羟基苯胺的制备，通常通过硝化2，5-二氟苯酚和随后的还原来进行(参见JP-A 63 310850)。
这一合成途径的缺点是硝化反应不能选择性进行，所需作为中间体的4-硝基苯酚的收率很差。
因此，需要提供一种简便且收率高的方法制备卤代的4-氨基苯酚的方法。
已发现制备如下式(I)化合物的方法 其中，m是0，1，2或3，n是1，2，3或4这里，m+n的和最大是4，R1是氢，C1-C12-烷基或C5-C15芳烷基，R2分别是C1-C12-氟烷基，C1-C12-氟代烷硫基或C1-C12-氟代烷氧基，Hal分别是溴，氯或氟，特征在于在步骤A1)中，式(II)的化合物转化为(II)的重氮盐；
其中，p是0，1，2或3，R3分别是氟，氯，溴，碘，氰基，氰硫基，羟基磺酰基或它们的碱金属盐，硝基，C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基，C1-C12-氟代烷氧基，C1-C12-氟代烷硫基，C1-C12-烷氧基，C1-C12-烷氧基羰基，二(C1-C12-烷基)氨基，C4-C14-芳基或C5-C15-芳基烷基 其中，An-是酸的阴离子。
在步骤A2)中，式(III)的重氮盐与式(IV)的化合物在碱的存在下反应，得到式(V)的化合物。
其中，m，n，Hal和R2如对式(I)所定义的， 在步骤B)中，用还原试剂，使式(V)的化合物转化成式(I)的化合物，其中，R1是氢。
任选地，在步骤C)中，这些化合物通过O-烷基化，转化成式(I)的化合物，其中，R1是C1-C12-烷基。
这不包括制备4-氨基-3，5-二氟苯酚和4-氨基-氟苯酚。
任选地，在步骤D)中，式(I)的化合物，通过与式(VIIa)或(VIIb)的化合物反应，转化成式(VIII)的化合物。
其中，R4是2，4-二氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯-苯基，R5是任选的单-或多-氯苯酚或-氟取代的苯基。
其中，R1，R2，R4，Hal，n和m分别按上面定义。
步骤D)可以已知的方式进行，例如，类似于美国专利4,851,535中所描述的方法。
任选地，在步骤E)中，式(VIII)的化合物，通过与式(IX)的化合物反应，可转化成式(X)的化合物。
其中，R6是C1-C12-烷基，C5-C15-芳基烷基或C4-C14-芳基，
其中，R1，R2，R4，R6，Hal，n和m分别按上面定义。
式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，得到式(X)化合物，例如，可通过加热在有机溶剂中的两个反应物进行，溶剂优选为脂族醇，如甲醇。
作为步骤A)到C)的例外所提到的化合物，不以相同的形式包括在步骤D)和E)中。
本发明的上下文中，上述以及下面列出的所有原子团定义，参数和图解，在常规或特定的优选区域内，即，特定的区域和优选的区域，可按需要组合。
烷基和烷氧基分别是直链、环状、支链的或无支链的烷基和烷氧基。它同样应用于芳烷基的非芳香基部分。
C1-C4-烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，C1-C12-烷基，例如是正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，环己基，环戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基和正十二烷基。
氟烷基，氟烷氧基和氟代烷硫基分别是直链的，环状的，支链的或无支链的烷基，烷氧基和烷硫基基团，它们分别被氟原子单取代、多取代或全部取代。
例如，C1-C12-氟烷基是三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，九氟丁基，七氟异丙基，全氟辛基和全氟十二烷基。
例如，C1-C12-氟烷氧基是三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，九氟丁氧基，七氟异丙氧基，全氟辛氧基和全氟十二烷氧基。
例如，C1-C12-氟代烷硫基是三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，五氟乙硫基，九氟丁硫基，七氟异丙硫基，全氟辛硫基和全氟十二烷硫基。
芳基分别是有5-14个骨架碳原子的杂芳基，每个环有零，1，2或3个骨架碳原子可被杂原子取代，但在整个分子中至少一个骨架碳原子可被杂原子取代，杂原子选自氮，硫，氧，优选有6-14个骨架碳原子的碳环芳族基团。
另外，碳环芳族基团或杂芳族基团的每个环上可被最多5个相同或不同的取代基取代，它们选自氟，氰基，硝基，C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基，C1-C12-氟烷氧基，C1-C12-氟了烷硫基，C1-C12-烷氧基，二(C1-C12-烷基)氨基。
芳烷基分别是如上面定义的直链的，环状的，分支或无支链的烷基，它们各自可被上面定义的芳基单取代，多取代或全部取代。
优选的取代形式定义如下
n 优选1或2，m 优选0或1，R1优选氢或甲基，更优选氢，R2优选三氟甲基，三氟甲氧基和三氟甲硫基，Hal 优选溴，氯或氟，至少一个卤素基团更优选氟。
在式(II)的化合物中，p优选0。
发明的方法特别适合于制备4-氨基-2，3-二氟苯酚，4-氨基-2，5-二氟苯酚，4-氨基2，6-二氟苯酚，4-氨基-2-氟苯酚，4-氨基-3-氯-5-氟苯酚，4-氨基-3-氯-2-氟苯酚、4-氨基-5-氯-2-氟苯酚、4-氨基-3-溴-5-氟苯酚，4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯酚和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯酚。
式(I)的许多化合物是新颖的，并且是本发明所包括的，尽管对非除下面这些4-氨基-3，5-二氟苯酚，4-氨基-2，5-二氟苯酚，4-氨基-2，6-二氟苯酚，4-氨基-2-氯-6-氟苯酚，4-氨基-2-氯-3-氟苯酚，4-氨基-2-氯-5-氟苯酚，4-氨基-2-溴-5-氟苯酚，4-氨基-2-氟苯酚，4-氨基-3-氟苯酚，4-氨基-2-(三氟甲基)苯酚，4-氨基-5-氯-2-(三氟甲基)苯酚，4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯酚和4-氨基-3-(三氟甲基)-苯酚。
特别优选的式(I)的各化合物包括4-氨基-2，3-二氟苯酚，4-氨基-3-氯-5-氟苯酚，4-氨基-3-氯-2-氟苯酚，4-氨基-5-氯-2-氟苯酚，4-氨基-3-溴-5-氟苯酚，4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯酚和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯酚。
在步骤A1)中，式(III)化合物本身可以已知的方法从式(II)化合物制备。有利的是，式(II)化合物、在水和酸的存在下，与亚硝酸盐源反应。
使用的酸可以是无机酸，比如氢氯酸，氢溴酸，硫酸或四氟溴酸，或有机磺酸。
使用的亚硝酸盐源可以是例如碱金属亚硝酸盐，尤其是亚硝酸钠或亚硝酸钾，也可以是有机亚硝酸酯，尤其是亚硝酸四-丁酯或亚硝酸甲酯。优选使用溶解在水中的碱金属亚硝酸盐，作为参考。
使用的酸的质子与式(II)化合物的摩尔比，可以是如1至15，优选2至10，更优选2.5至6.5。
式(II)对亚硝酸盐源的摩尔比，可以是如0.8至4，优选1.0至2.5，更优选1.05至1.5。
在步骤A1)中的反应温度可以是如-20℃至40℃，优选-10℃至20℃，更优选-5℃至10℃；反应压力可以是0.5-100巴，优选常压；反应时间可以是10分钟到5小时，优选1小时到3小时。
为了转化式(II)的化合物，方法是例如，开始将式(II)的化合物放在水和酸中，随后加入碱金属亚硝酸盐的水溶液。在反应完成时，加入伯氨基化合物，例如，尿素或酰氨基硫酸，破坏过量的碱金属亚硝酸盐。
步骤A1)需要的式(II)起始化合物，可从文献知道，或者，按照文献的类似方法合成。
步骤A)中，在步骤A1)获得的式(II)化合物与式(IV)化合物在碱存在下反应，得到式(V)化合物。
适合的碱，原则上是比式(IV)更碱性，优选至少2pK单位的所有碱。
优选用碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，特别优选碱金属氢氧化物，如，氢氧化钠。
碱可在最初加入，或者，在反应过程中以保持反应介质碱性的方式加入。
式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比，可以是如0.3至5，优选0.5至2，更优选0.60至9。
式(III)化合物对碱的摩尔比，可以是如1至15，优选3至10，更优选4至7。
在步骤A2)中的反应温度可以是-20℃到50℃，优选0℃到40℃，更优选5℃到30℃，反应压力，例如0.5到100巴，优选常压。另外，反应时间可以是10分钟到15小时，优选3到5小时。
式(V)化合物本身可按已知方式获取，可通过提取、然后蒸馏的方式，或者，在式(V)在30℃是固体的情况下，通过过滤和结晶获取。
本发明包括式(V)化合物作为重要中间体，虽然不包括下列化合物，3，5-二氟-4-苯基偶氮苯酚，3-氟-4-苯基偶氮苯酚，3-氟-4-(4’-硝基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(3’-硝基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(4’-硫氰基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(4’-硫代苯基偶氮)苯酚，4-(2’-氟-4’-羟基苯基偶氮)苯甲酸乙酯，2-氟-4-(4’-氟苯基偶氮)苯酚，2-氟-4(3’-氟苯基偶氮)苯酚，2-氟-4-(4’-硫代苯基偶氮)苯酚，4-(3’-氟-4’-羟基苯基偶氮)苯甲酸乙酯，2，3-二氟-4-(4’-碘代苯基偶氮)苯酚，2，3-二氟-4(4’-硫代苯基偶氮)苯酚和2，6-二氟-4-(2’-溴代苯基偶氮)苯酚，3-(三氟甲基)-4-(苯基偶氮)苯酚和3-(三氟甲基)-4-(4’-磺酸钠苯基偶氮)苯酚。
式(IV)化合物，可从文献知道，或者，以按照文献中类似的方法合成。
在步骤B)中，式(V)化合物，可通过还原转化为式(I)化合物。
还原可通过还原试剂实施，如亚硫酸氢钠，氯化钛(III)或锌和氢氯酸。还原在氢和催化剂的存在下进行更为有利。
优选的催化剂例如是金属或金属化合物，尤其是镍、钯、铂、钴、铑、铱和钌的盐或络合物，优选的金属的例子如镍或钯。金属优选以细分的形式使用，例如作为阮内金属，或应用到载体上。
特别优选用氢和在碳上钯进行还原。
步骤B)的还原可以在0℃到200℃，优选10℃到80℃，更优选20℃到40℃的反应温度下进行。
还原中氢气的分压可以是0.1-180巴，优选0.5-50巴，更优选1-3巴。
任选地和优选，在溶剂的存在下进行还原，只要在选择的反应条件下，它们是基本上是惰性。
适合的溶剂例如是脂族，脂环族或芳香族的任选卤化的烃，例如，汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，环己烷，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；醚，例如，二乙醚，二异丙醚，二噁烷，四氢呋喃，或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；醇，例如，甲醇，乙醇和异丙醇，或溶剂的混合物。
在特别优选的实施方式中，在活性碳上钯的存在下并在甲醇或乙醇的存在下，在1-3巴氢气分压下进行还原。
还原反应的反应时间可以是10分钟-100小时，优选2-20小时。
其中的R1是氢的式(I)化合物的本身可以已知的方式获取，通过提取，随后蒸馏进行，或者，在30℃式(I)化合物是固体的情况下，通过重结晶获取。
任选地，进行步骤C)，进行R1是氢的式(I)化合物的O-烷基化。
在这种情况下，优选在无机碱的存在下进行反应。
合适的无机碱，原则上是比R1是氢的式(I)化合物更碱性，优选至少3pK单位的所有碱。
优选的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，和氢氧化物，还有氢氧化四烷基铵，其中优选碱金属的碳酸盐和氢氧化物。
合适的烷基化试剂，特别是式(VI)的化合物R1-Act(VI)其中，
R1是C1-C12-烷基，C5-C15芳烷基，Act是碘，溴，氯或磺酸盐。
进行烷基化的合适溶剂，尤其是醚，如甲基叔丁基醚，二噁烷，四氢呋喃，或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮，N-甲基己内酰胺或六甲基磷酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；砜，如环丁砜，或这些有机溶剂的混合物。
无机碱对R1是氢的式(I)化合物的摩尔比，可以是如0.3至5，优选0.5至3，更优选0.9至1.3。
步骤C)的反应温度可以是-70℃到100℃，优选-20℃到60℃，更优选0℃到40℃。
步骤C)的反应时间，可以是10分钟-24小时，优选1-8小时。
以本发明的方式，由易得到的反应物，可以高收率得到式(VIII)和(X)的化合物。式(I)，(VIII)和(X)的化合物，还有式(V)的化合物，特别适用于制备药物和农用化肥的活性组分的过程中。
药物的优选活性成分，是用于治疗慢性支气管炎的那些组分，参考WO 03/0841和PCT 03/02154中所描述的。
实施例实施例1制备3，5-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚在0℃，将108.2克(1.16摩尔)的苯胺于剧烈搅拌下溶解在500克27％氢氯酸中。此后，在5℃-0℃，滴加95.2克(1.38摩尔)亚硝酸钠(溶解在283毫升水中)，加完后，继续搅拌溶液60分钟。过量的亚硝酸钠用氨基硫酸破坏。
在另一烧瓶中，将101.2克(0.77摩尔)3，5-二氟苯酚溶解在182.8克(4.57摩尔)氢氧化钠的2281毫升水溶液中，预冷却到5℃。将上面新鲜制备的重氮盐加入到该溶液，加入的速率使内部温度上升不超过5℃。在加入期间，有规律地监控pH。添加完毕后，使混合物回热至室温，搅拌60分钟，用2N HCl调节该悬浮液至pH4。过滤产物，用水反复洗涤。在真空干燥箱中干燥，得到182克(定量收率)要求的橙棕色偶氮化合物。
EI-MSm/z 234[M]+
实施例2制备4-氨基-3，5-二氟苯酚最初，将20.4克(0.09摩尔)来自实施例1的3，5-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚，和0.5克Pd/C(10％)加入到120毫升甲醇中。溶液脱气，并充入氢气。在1巴氢气氛下，室温搅拌混合物16小时。氢气摄入完成后，滤去催化剂，滤液在旋转蒸发器上浓缩。残留物在硅胶(正己烷/乙酸乙酯，3∶1)上层析。产生的固体用正己烷搅样并干燥。得到7.6克(60％)4-氨基-3，5-二氟苯酚，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ＝3.40(s，2H，NH2)；4.55(s，1H，OH)；6.39(m，2H，Ar-H)19F NMR(376.3MHz，CDC13)δ＝-130.5EI-MSm/z 145[M]+熔点150-151℃实施例3制备2，3-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚在0℃，剧烈搅拌下将27.4毫升(0.3摩尔)的苯胺加入到140毫升HCl(50％浓度(semiconc.))中。此后，在5℃-0℃，滴加21.7克(0.315摩尔)亚硝酸钠(溶解在100毫升水中)，添加完毕后，继续搅拌溶液20分钟。
在另一烧瓶中，将39克(0.3摩尔)2，3-二氟苯酚，溶解在300毫升2N NaOH中，预冷却到0℃。将上面新鲜制备的重氮溶液，加入到该溶液中，其速率使内部温度上升不超过5℃。在加入期间，有规律地监控pH，如果需要，再次以Na2CO3进行碱化。添加完毕后，使混合物回热至室温，再搅拌30分钟，然后用2N HCl调节悬浮液至pH3-4。过滤产物，用水反复洗涤。在真空干燥箱中干燥，得到61克(87％)要求的淡黄色偶氮化合物。
EI-MSm/z 234[M]+实施例4制备4-氨基-2，3-二氟苯酚最初，将61克(0.26摩尔)来自实施例3的2，3-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚，和1克Pd/C(10％)加入到800毫升乙醇中。溶液脱气并充入氢气。在1巴氢气氛下，室温搅拌混合物18小时。氢气摄入完成后，滤去催化剂，滤液在旋转蒸发器上浓缩，在浓缩的过程中产物已结晶出来。滤出产生的固体，用少量冷乙醇洗涤，高真空下干燥4小时。得到28克(74％)要求的化合物，为淡棕色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，2H，NH2)；6.39(t，1H，Ar-H)，6.51(t，1H，Ar-H)，9.13(s，1H，OH)EI-MSm/z 145[M]+实施例5制备2，5-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚在0℃，剧烈搅拌下将17.5毫升(0.19摩尔)苯胺加入到185毫升HCl(50％浓度)中。此后，在5℃-0℃，滴加13.9克(0.2摩尔)亚硝酸钠(溶解在50毫升水中)，添加完毕后，再搅拌该溶液20分钟。
在另一烧瓶中，将25克(0.19摩尔)2，5-二氟苯酚溶解在190毫升的2N NaOH中，预冷到0℃。将上面新鲜制备的重氮溶液加入到该溶液中，其速率使内部温度上升不超过5℃。在加入期间，有规律地监控pH，如果需要，再次以Na2CO3进行碱化。在加完后，使混合物回热至室温，再搅拌30分钟，用2N HCl调节悬浮液至pH3-4。过滤产物，用水反复洗涤。在50℃的真空干燥箱干燥后，得到42克(93％)要求的橙色偶氮化合物。
EI-MSm/z 234[M]+实施例6制备4-氨基-2，5-二氟苯酚最初，将42克(0.18摩尔)来自实施例5的2，5-二氟-4-(苯基二氮烯基)苯酚和1克Pd/C(10％)加入到650毫升乙醇中。溶液脱气，并充入氢气。在1巴氢气氛围下，室温下搅拌混合物18小时。氢气摄入完成后，滤去催化剂，滤液减压浓缩，在70℃，高真空下干燥4小时。残留物(24克)用乙醇重结晶并干燥。得到15克(60％)的4-氨基-2，5-二氟苯酚，橙-棕色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.68(s，2H，NH2)；6.58(m，2H，Ar-H)，9.05(s，1H，OH)；EI-MSm/z 145[M]+
实施例7制备2-三氟甲氧基-4-(苯基二氮烯基)苯酚在0℃，剧烈搅拌下将10.23毫升(0.11毫摩尔)的苯胺滴加到50毫升HCl(50％浓度)中。此后，在5℃-0℃，滴加8.1克(0.117摩尔)亚硝酸钠(溶解在30毫升水中)，添加完毕后，再搅拌溶液20分钟。
在另一烧瓶中，将20克(0.12摩尔)2-三氟甲氧基苯酚溶解在140毫升的2NNaOH中，预冷却到0℃。将上面新鲜制备的重氮溶液加入到该溶液中，其速率使内部温度上升不超过5℃。在加入期间，有规律地监控pH，如果需要，再次用Na2CO3进行碱化。添加完毕后，使混合物回热至室温，搅拌30分钟，用2N HCl调节悬浮液至pH3-4。过滤产物，用水反复洗涤。真空干燥箱干燥后，得到26克(81％)要求的淡棕色偶氮化合物。
实施例8制备4-氨基-2-三氟甲氧基苯酚的制备最初，将25克(0.09摩尔)来自实施例7的2-三氟甲氧基-4-(苯基二氮烯基)苯酚和1克Pd/C(10％)加入到350毫升乙醇中。溶液脱气，并充入氢气。在1巴氢气氛下，室温下搅拌混合物72小时。氢气摄入完成后，滤去催化剂，滤液在旋转蒸发器上浓缩，在浓缩的过程中产物已结晶出来。抽吸滤出产生的固体，用少量冷的乙醇洗涤，高真空下干燥4小时。得到8.5克(50％)要求的化合物，为淡棕色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.72(s，2H，NH2)；6.42(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.5(s，1H，Ar-H)，6.72(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.9(s，1H，OH)。
EI-MSm/z 193[M]+
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法， 其中，m是0，1，2或3，n是1，2，3或4m+n的和最大是4，R1是氢，C1-C12-烷基或C5-C15芳烷基，R2分别是C1-C12-氟烷基，C1-C12-氟代烷硫基或C1-C12-氟烷氧基，Hal分别是溴，氯或氟，特征在于●在步骤A1)中，式(II)的化合物转化为式(III)的重氮盐； 其中，p是0，1，2或3，R3分别是氟，氯，溴，碘，氰基，氰硫基，羟基磺酰基或它们的碱金属盐，硝基，C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基，C1-C12-氟烷氧基，C1-C12-氟代烷硫基，C1-C12-烷氧基，C1-C12-烷氧基羰基，二(C1-C12-烷基)氨基，C4-C14-芳基或C5-C15-芳烷基， 其中，An-是酸的阴离子，●在步骤A2)中，式(III)重氮盐与式(IV)化合物在碱的存在下反应，得到式(V)的化合物； 其中，m，n，Hal和R2分别按式(I)中定义，， ●在步骤B)中，用还原试剂，使式(V)化合物转化为式(I)化合物，其中，R1是氢；●任选地，在步骤C)中，这些化合物通过O-烷基化，转化成式(I)的化合物，其中，R1是C1-C12-烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于制备4-氨基-2，3-二氟苯酚，4-氨基-2，5-二氟苯酚，4-氨基-2，6-二氟苯酚，4-氨基-2-氟苯酚，4-氨基-3-氯-5-氟苯酚，4-氨基-3-氯-2-氟苯酚，4-氨基-5-氯-2-氟苯酚，4-氨基-3-溴-5-氟苯酚，4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯酚和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯酚。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在又一步骤D)中，●式(I)的化合物，通过与式(VIIa)或(VIIb)的化合物反应，转化为式(VIII)化合物， 其中，R4是2，4-二氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯-苯基，R5是任选的单-或多-氯苯酚或者-氟取代的苯基， 其中，R1，R2，R4，Hal，n和m分别按上面权利要求1定义。
4.如权利要求1-3所述的方法，其特征在于在步骤E)中，●式(VIII)的化合物，通过与式(IX)的化合物反应，转化成式(X)的化合物， 其中，R6是C1-C12-烷基，C5-C15-芳基烷基或C4-C14-芳基， 其中，R1，R2，R4，R6，Hal，n和m分别如上面权利要求1中定义的。
5.式(I)的化合物，不包括4-氨基-3，5-二氟苯酚，4-氨基-2，5-二氟苯酚，4-氨基-2，6-二氟苯酚，4-氨基-2-氯-6-氟苯酚，4-氨基-2-氯-3-氟苯酚，4-氨基-2-氯-5-氟苯酚，4-氨基-2-溴-5-氟苯酚，4-氨基-2-氟苯酚，4-氨基-3-氟苯酚，4-氨基-2-(三氟甲基)苯酚，4-氨基-5-氯-2-(三氟甲基)苯酚，4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯酚和4-氨基-3-(三氟甲基)-苯酚。
6.式(V)化合物，不包括3，5-二氟-4-苯基偶氮苯酚，3-氟-4-苯基偶氮苯酚，3-氟-4-(4’-硝基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(3’-硝基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(4’-硫氰基苯基偶氮)苯酚，3-氟-4-(4’-硫代苯基偶氮)苯酚，4-(2’-氟-4’-羟基苯基偶氮)苯甲酸乙酯，2-氟-4-(4’-氟苯基偶氮)苯酚，2-氟-4-(3’-氟苯基偶氮)苯酚，2-氟-4-(4’-硫代苯基偶氮)苯酚，4-(3’-氟-4’-羟基苯基偶氮)苯甲酸乙酯，2，3-二氟-4-(4’-碘代苯基偶氮)苯酚，2，3-二氟-4(4’-硫代苯基偶氮)苯酚和2，6-二氟-4-(2’-溴代苯基偶氮)苯酚，3-(三氟甲基)-4-(苯基偶氮)苯酚和3-(三氟甲基)-4-(4’-磺酸钠苯基偶氮)苯酚。
7.权利要求5和6所述的化合物，或权利要求1-4所述方法制备的化合物在制备药物和农用化肥的活性组分或其中间体方法中的应用。
全文摘要
本发明涉及卤化的4－氨基苯酚和卤化的4－(苯基－二氮烯基)苯酚，涉及它们的制备方法，以及，将卤化的4－羟基－苯酚应用于制备活性中间体，尤其在药物和农用化肥领域中的中间体。
文档编号C07C217/00GK1616412SQ20041007718
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月9日 优先权日2003年9月9日
发明者K·佩尔斯托克, A·马赫尔德, J·－P·乔斯切克 申请人:拜尔化学公司