专利名称：维生素d类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型实用工业产品，即属于三芳香化合物的维生素D类似物。本发明还涉及制备它们的方法，涉及它们在人类或兽医医药组合物中的应用、或者在化妆品组合物中的应用。
本发明化合物对细胞增殖和分化具有显著活性，尤其可以用于局部和系统治疗以下疾病涉及角质化障碍的皮肤疾病(或其它疾病)、涉及炎症成分和/或免疫变应性成分的疾病以及外胚层源组织(皮肤、上皮)的良性或恶性过度增生。也可以使用这些化合物对抗光诱导性或年龄性皮肤老化和治疗瘢痕形成性病症。
也可以在用于机体卫生和毛发卫生的化妆品组合物中使用依照本发明的化合物。
背景技术：
维生素D是用于预防和治疗软骨矿化缺陷(佝偻病)和骨矿化缺陷(骨软化症)、甚至老年人中某些形式骨质疏松症的主要维生素。然而，目前人们认为它的功能不仅限于调节骨代谢和钙体内平衡。在这些功能中，值得注意的是它对于细胞增殖和分化以及免疫防御控制的作用。这些发现开创了在皮肤病学、肿瘤学和自身免疫性疾病领域及器官或组织移植领域中的新型治疗方法。
这种维生素的毒性(偶尔致命的高血钙症)长久以来阻碍了有效的治疗供应。目前合成了维生素D的结构类似物，其中一些类似物仅保留了分化特性，而对钙代谢没有作用。
发明内容
本发明目的之一是提出新型化合物，所述化合物是维生素D的结构类似物，对细胞增殖和分化具有选择性活性，不具有任何高血钙性质。
本发明的另一目的是提出新型化合物，所述化合物是维生素D类似物，比以前已知的维生素D类似物更容易合成并因此更经济。
因此，本发明涉及下面通式(I)表示的化合物 其中-R1代表氢原子、CH3基团或-(CH2)r-OR4基团，-R2代表-(CH2)s-OR5基团，r、s、R4和R5的含义见下文，-X-Y表示从下面式(a)到式(d)选出的键，下面式(a)到式(d)可以从左到右读或从右到左读 R6和W的含义见下文，-Ar1表示以下式(e)到式(i)的环 R7、R8和R9的含义见下文，-Ar2表示以下式(j)到式(n)的环
R10、R11和R12的含义见下文，-R3表示以下结构式的基团 t、R13、R14和R15的含义见下文，-r和s是1或2，二者可以相同或不同，-R4和R5表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氢吡喃基，二者可以相同或不同，-R6表示氢原子或低级烷基，-W表示氧原子或硫原子、CH2或可以用低级烷基取代的NH，-R7和R10表示氢原子或低级烷基，二者可以相同或不同，-R8、R9、R11和R12表示氢原子、低级烷基、卤素原子、-OR16基团、聚醚基、CF3基团、NO2或可以用一个或两个低级烷基取代的氨基，它们可以相同或不同，R16的含义见下文，-t是0或1，-R13和R14表示氢原子、低级烷基、环烷基、CF3基团或C2F5基团，二者可以相同或不同，-R15表示氢原子、乙酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氢吡喃基，-R16表示氢原子或低级烷基。
本发明还涉及式(I)所述化合物的光学异构体和几何异构体以及它们的盐，其中X-Y表示式(a)的键，W表示任选被低级烷基取代的-NH-基。
当依照本发明的化合物为其盐时，它们是通过加入一种无机酸或有机酸而获得的药学上或化妆品中可以接受的盐，所述酸尤其是盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸或扁桃酸。
依照本发明，表述“低级烷基”指含有1到6个碳原子的线性或分支基团，最好是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和己基。
表述“环烷基”指含有3到6个碳原子的环状烷基。所述环烷基最好选自环丙基、环戊基或环己基。
表述“卤素原子”最好指氟原子、氯原子或溴原子。
表述“聚醚基”指含有2到5个碳原子并间插有至少两个氧原子的基团，如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基。
在符合本发明的式(I)化合物中，尤其列举下列化合物{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇{2-羟甲基-5-[3’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[3’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)联苯基-3-基]-2-甲基-2-丙醇
{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基(sulphanyl)甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-噻吩基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇{2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇
(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇 -2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[2-羟甲基-5-(2-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羟甲基-5-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇(5-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇{5-[2’-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-异丙基-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇
{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{2-羟甲基-5-[2’-异丙基-6-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲氧基-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[6-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇{2-羟甲基-5-[6-甲氧基-2’-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇(5-{2-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇(5-{2-[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇(5-{[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇(5-{[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇[5-({[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇 甲基氨基}甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇按照本发明，更优选的式(I)化合物是满足下面至少一个条件、最好全部条件的化合物-R1表示CH3或CH2OH基团，-R2表示CH2OH基团，-X-Y表示式(a)或式(c)的键，-R3表示C(R13)(R14)OH基团。
此外，本发明的一个目的是制备式(I)化合物的方法。
图1到图5为可用于制备依照本发明的化合物的反应流程。
具体实施例因此，式I(a)的化合物可以如下获得(图1)在溶剂如丙酮或丁酮中，在碱如K2CO3的存在下，使一种卤化合物(最好是一种溴化合物)(1)与一种酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH-COO-叔丁基)(3)反应。
式I(a)的化合物也可以如下获得(图1)在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，使一种卤化合物(最好是一种溴化合物)(1)与一种酚的钠盐或钾盐(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH-COO-叔丁基)(3)反应。
式I(b)的化合物可以如下获得(图1)在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的存在下，使一种苯甲酸衍生物(2)与一种酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH2)(3)反应。
式I(b)的化合物也可以如下获得(图1)在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在一种碱如三乙胺的存在下，使一种苯甲酰氯(一种苯甲酸衍生物(2)与亚硫酰氯或草酰氯反应获得)与一种酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH2)(3)反应。
可以按照图2、图3和图4显示的反应流程获得化合物(1)、(2)和(3)。制备化合物(1)和(2)的方法的优点是限制了制备步骤数。
在图2中，(a)表示在二氧杂环己烷中与BH3的反应，(b)表示在二甲基甲酰胺溶剂中在氢化钠存在下，与CH3OCH2Cl的反应，(c)表示在四氢呋喃中在CO2存在下，与正丁基锂的反应，(d)表示在四氢呋喃中与正丁基锂的反应后，再与二甲基甲酰胺反应，(e)表示在甲醇-四氢呋喃溶剂中，与硼氢化钠的还原反应，而(f)表示在二氯甲烷溶剂中，在三苯膦存在下与四溴化碳的反应。
在图3中，(a)表示在二氧杂环己烷中与BH3的反应，(b)表示在硫酸存在下与甲醇的反应，(c)表示在溶剂二甲基甲酰胺中，在咪唑存在下，与t-C4H9(CH3)2SiCl的反应，(d)表示在醚中与LiAlH4的反应，(e)表示在四氢呋喃中，在三乙胺存在下，与苯甲酰氯的反应，(f)表示在四氢呋喃中与(C4H9)4NF的反应，而(g)表示在溶剂二氯甲烷中，在三苯膦存在下，与四溴化碳的反应。
可以依照图4所示反应流程获得衍生物(3)。在催化剂如四(三苯膦)钯存在下，一种硼衍生物(4)与一种碘代芳基衍生物(5)之间的Suzuki型反应产生酯衍生物(6)，所述酯衍生物与一种烷基镁或卤化环烷基镁或烷基锂反应，转化成衍生物(3)。
可以通过磷酸衍生物(8)(对应的苄基溴通过Arbuzov反应获得)与苯甲醛(7)的Horner-Emmons反应，获得式I(c)的化合物(图5)。
可以由所述化合物I(c)在披钯木炭存在下双键加氢，获得式I(d)的化合物。
也可以如下获得式I(e)的化合物通过在溶剂如三乙胺中，在过渡金属催化剂如Pd(Cl)2(PPh3)2和CuI存在下，一种炔衍生物(9)(苯甲醛(7)通过Corey-Fuchs反应获得)与一种三氟(triflate)衍生物(X＝OSO2CF3)或碘代衍生物(X＝I)(10)发生Sonogashira反应。
通式(I)化合物具有与维生素D相似的生物学特性，尤其是维生素D反应元件(VDRE)的反式激活特性，例如对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂或拮抗剂活性。表述“维生素D或其衍生物”指例如维生素D2或D3的衍生物，尤其是1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。
可以通过基因转录研究领域内已知的方法“体外”证明所述对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂活性(Hansen等，The Societyfor Investigative Dermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。
例如，可以用HeLa细胞系测试所述VDR激动剂活性，所述HeLa细胞系已用人VDR受体表达载体和报道质粒p240Hase-CAT共转染，所述报道质粒p240Hase-CAT含有克隆在编码氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因的可读框上游的大鼠24-羟化酶启动子-1399到+76区。共转染18小时后，将所述测试产物加入培养物。处理18小时后，用ELISA测试测定细胞裂解物中的CAT活性。结果表示为对10-7M骨化三醇正常观察到的效应的百分率。
也可以通过确定达到所述产物50％最大活性的剂量(AC50)，表征化所述激动剂在该共转染系统中的活性。
也可以通过所述维生素D类似物抑制正常人角质形成细胞(培养NHK)增殖的能力，测量所述产物的生物学特性。将所述产物加入在促进所述增殖状态的条件下的NHK培养物。使所述产物与细胞接触5天。利用溴脱氧尿苷(BrdU)掺入DNA测量增殖细胞的数目。
也可以通过在SKH小鼠内诱导24-羟化酶，“体内”评估本发明化合物的维生素D受体激动剂活性(Voorhees等，1997.108513-518)。
本发明的一个主题还为用作医药产品的如上所述的式(I)化合物。
依照本发明的化合物尤其适于下面治疗领域1)治疗与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，尤其是治疗单纯型痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞、酒渣鼻、结节性囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮，2)治疗其它类型角质性疾病，尤其是鳞癣、鳞癣型状态、Darier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型状态、以及皮肤苔藓病或粘膜(颊)苔藓病，3)治疗其它涉及炎症免疫变应性成分并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病，尤其是所有类型的牛皮癣(不论是皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣或是指(趾)甲牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病)、或者是皮肤特应性变态反应，如湿疹或呼吸系统特应性变态反应或者是齿龈肥大，4)治疗所有皮肤增殖性或表皮增殖性疾病，不论它们是良性或恶性、病毒性或其它原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病或茂盛性乳头状瘤病、T淋巴瘤和可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其是在基底细胞上皮瘤或棘细胞上皮瘤时，以及任何癌前皮肤病变如角化棘皮瘤，5)治疗其它皮肤病如免疫性皮炎如皮肤红斑狼疮、免疫性大疱病和胶原病如硬皮病，6)治疗涉及免疫组分的皮肤病或全身性疾病，7)控制皮脂分泌功能紊乱如痤疮性皮脂溢过多或单纯型皮脂溢，8)治疗由于暴露在UV辐射下引起的皮肤病，以及修复或对抗光诱导性或年龄性皮肤老化，或减轻光化性角化病和色素沉着、或任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病，9)预防或治疗瘢痕形成性病症或者预防或修复stretchmark，10)治疗炎症性疾病如关节炎，11)治疗任何病毒性皮肤疾病或全身性疾病，例如Kaposi综合征，12)治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病，13)治疗或预防具有维生素D受体或可能由维生素D受体引起的癌症或癌前状态，例如(但不限于)乳腺癌、白血病、脊髓发育不良综合征(myelodysplasic syndromes)和淋巴瘤、Malpighian上皮细胞癌和胃肠道癌症、黑素瘤和骨肉瘤，14)预防或治疗各种原因引起的脱发，尤其是由于化疗或辐射引起的脱发，15)治疗诸如自身免疫病的免疫性疾病，例如1型糖尿病、多发性硬化、狼疮或狼疮型疾病、哮喘、肾小球性肾炎、免疫系统的选择性功能障碍如爱滋病，或预防免疫排斥如肾、心脏、骨髓、肝、胰岛、胰或皮肤移植排斥反应，或预防移植物抗宿主病，16)考虑到所述维生素D类似物能够改变激素分泌如增加胰岛素分泌或选择性抑制甲状旁腺激素的分泌(如慢性肾功能不全和甲状旁腺功能亢进)，可以用它们治疗内分泌疾病，17)治疗特征在于细胞内钙调节异常的疾病，或治疗或预防涉及钙代谢的疾病，如肌肉局部缺血(心肌梗塞)，18)治疗或预防尤其是绝经妇女、肾性骨营养不良和甲状旁腺功能疾病情况下的维生素D缺乏和血浆及骨其它矿物质体内平衡紊乱，例如佝偻病、骨软化症、骨质疏松，19)治疗心血管系统疾病如动脉硬化或高血压以及非胰岛素依赖性糖尿病。
在上面提到的治疗领域，依照本发明的化合物可以有利地与类视黄醇组合使用、与皮质甾类或雌激素组合使用、与抗氧化剂组合使用、与α-羟酸或α-酮酸或它们的衍生物组合使用、与钾通道阻滞剂组合使用、或与其它已知干扰免疫系统的医药产品(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)组合使用。
术语“类视黄醇”指天然或合成的RAR-受体配体或RXR-受体配体。
表述“自由基清除剂”指例如α-生育酚、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属鳌合剂。
表述“α-羟酸或α-酮酸或它们的衍生物”指例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸和水杨酸衍生物以及它们的盐、酰胺或酯。
表述“钾通道阻滞剂”指例如长压定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本发明的主题之一还是包含至少一种上文定义的式(I)化合物的药用组合物。
因此，本发明的一个主题也是尤其用于治疗上述疾病的药用组合物。
可以通过肠途径、胃肠外途径、局部途径或眼途径给予本发明的化合物。
当通过肠途径使用时，所述药用组合物可以为以下形式片剂、凝胶胶囊剂、糖衣片剂、糖浆剂、悬浮剂、溶液剂、粉剂、控释性微球或毫微球或脂载体或聚合物载体。当通过胃肠外途径使用时，所述组合物可以为输注或注射溶液或悬浮液形式。本发明化合物的日剂量是约0.001μg/kg体重到1000μg/kg体重、最好约0.01μg/kg体重到100μg/kg体重，每日1到3次。
当通过局部途径使用时，基于本发明化合物的药用组合物用于治疗皮肤和粘膜疾病，它可以为软膏剂、乳膏、乳剂、油膏、粉剂、浸渗垫、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。它们也可以为控释性微球或毫微球或脂载体或聚合物载体或聚合物贴剂和水凝胶剂。根据临床适应证，这些局部途径组合物可以为无水形式或水溶液形式。
当通过眼途径使用时，它们主要是滴眼剂。
这些局部途径组合物或眼途径组合物包含至少一种上文定义的式(I)化合物，所述化合物的浓度最好是所述组合物总重的0.0001％到5％，优选0.001％到1％。
依照本发明的式(I)化合物也可用于化妆品领域，尤其是用于身体卫生和毛发卫生，尤其是用于处理易起痤疮的皮肤、用于毛发再生、用于预防脱发、用于对抗皮肤或毛发的油性外观、用于抵抗阳光的有害效应或用于治疗生理性干燥皮肤、用于预防和/或对抗光诱导性或年龄性老化。
在化妆品领域，本发明化合物可以有利地与类视黄醇组合使用、与皮质甾类组合使用、与自由基清除剂组合使用、与α-羟酸或α-酮酸或它们的衍生物组合使用，或者与离子通道阻滞剂、与上文定义的本发明化合物组合在一起的各种产品。
因此，本发明也涉及化妆品组合物，所述组合物在化妆品可接受的辅助物质中含有至少一种上文所定义的式I化合物。所述化妆品组合物可以特别为乳膏、乳剂、洗剂、凝胶剂、微球或毫微球或脂囊泡或聚合物囊泡、肥皂或洗发精形式。
所述化妆品组合物中式I化合物的浓度可以是所述组合物总重的0.001％到3％(重量)。
依照本发明的药用组合物或化妆品组合物还可以包含惰性或甚至药效活性或化妆品活性的添加剂或这些添加剂的组合，尤其是润湿剂、除色素剂如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；增湿剂如甘油、PEG 400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)和它们的衍生物或尿素；抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸或S-苄基半胱胺及其盐和衍生物、或苯甲酰过氧化物；抗生素如红霉素和其酯、新霉素、氯林肯霉素和其酯、四环素；抗真菌剂如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑啉酮；促进毛发再生剂，如长压定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、降压嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；非类固醇抗炎剂；类胡罗卜素，尤其是β-胡罗卜素；抗牛皮癣剂如蒽林及其衍生物，最后是二十碳-5，8，11，14-四烯酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三烯酸和它们的酯和酰胺。
本发明的组合物还可以包含香味增强剂、防腐剂如对羟基苯甲酸酯、稳定剂、水份调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B屏蔽剂、抗氧化剂如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或丁基羟基甲苯。
下面将以举例说明的方式而非限制性给出本发明活性式(I)化合物的若干生产实例、基于这样的化合物的几种具体制剂、以及评估本发明式(I)化合物的生物学活性的测试实例。
实施例1{5-[4’(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)4-羟甲基邻苯二甲酸二甲酯将1，2，4-苯三甲酸酐(50g，260mmol)溶解于800mL无水二氧杂环己烷。室温下用滴液漏斗在约1小时30分钟内逐滴加入BH3·THF(260mmol，1相当量)。持续搅拌12小时，然后将反应液倒入600mL饱和氯化铵溶液和2L二氯甲烷的混合物。静置使各相分层后，干燥有机相并减压蒸发溶剂。获得的残余物中加入5mL硫酸，然后溶解于1L甲醇并加热回流。回流18小时后，反应液冷却到室温并直接倒入水/乙醚混合物(1L/2L)。静置使各相分层后，用两份乙醚(约700mL)反萃取水相，然后合并有机相，干燥，减压浓缩。获得三酯-二酯/醇混合物的产率为80％，其中含65％所需产物。
b)4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-邻苯二甲酸二甲酯上述获得的含有约135mmol所需产物的混合物溶解于400mL无水DMF。加入一份叔丁基二甲基甲硅烷基氯(22.5g，150mmol)。随后加入三份共13.5g(195mmol)咪唑(轻微发热)。所述反应液搅拌36小时，然后减压浓缩。残余物溶解于500mL乙醚，然后过滤除去形成的盐酸咪唑。用两份150mL乙醚洗所述盐，然后合并有机相，干燥，减压浓缩。获得的残余物在二氧化硅柱上色谱纯化。收集的第一种产物(洗脱剂10乙酸乙酯/90庚烷)是所需的4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)邻苯二甲酸二甲酯。87％产率，起始酸的总产率为45％。
c)[5-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇上述获得的二酯(75g，220mmol)溶解于1L乙醚，在氮气正压下冷却到0℃。小心加入4份5g LiAlH4(527mmol)，将混合物加热到50℃。反应液搅拌1小时30分钟后，再次冷却到0℃，然后相继用20mL水、20mL 15％NaOH和60mL水处理。反应液搅拌30分钟直到灰色铝盐完全消失并且出现它们的白色片状沉淀。过滤反应液，用3份乙酸乙酯(200mL)洗所述盐，合并有机相，干燥，减压浓缩。获得产物的产率为97％。
d)2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)苯甲酸苄酯上述获得的粗二醇(60g，212mmol)溶解于600mL无水THF并冷却到0℃。顺序加入74mL(530mmol)三乙胺和52mL(448mmol)苯甲酰氯。加入一份DMAP(500mg)，在0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌12小时。过滤反应液除去沉淀的三乙铵盐，用两份200mL乙酸乙酯洗所述盐，然后减压浓缩有机相混合物。用二氯甲烷溶解获得的残余物，用饱和氯化铵溶液洗有机相，然后用水洗有机相。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，获得暗黄色残余物，不用对所述残余物进行其它改变，直接用于下一步。
e)2-苯甲酰氧基甲基-4-羟甲基苯甲酸苄酯上述获得的残余物溶解于600mL乙酸乙酯，加入一份220mL叔丁基氟化铵溶液(1M，在THF中)。在室温下搅拌30分钟后，将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液。分层后，用500mL乙酸乙酯反萃取水相，混合有机相，干燥，蒸发。然后在二氧化硅柱上色谱纯化所述产物(30乙酸乙酯/70庚烷)。获得白色固体(熔点91-93℃)。
f)(3，4-苯甲酰氧基甲基)苄基溴上述醇(65g，172mmol)溶解于350mL二氯甲烷，加入CBr4(67.7g，202mmol)。冷却反应液到0℃，逐滴加入在250mL二氯甲烷中的三苯膦(53g，202mmol)溶液。所述反应液温热至室温并搅拌2小时。所述反应液用500mL水处理，然后用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩有机相，色谱纯化所述产物(洗脱剂CH2Cl2/乙酸乙酯)，获得白色固体(熔点83℃)，产率93％。
g)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸将10g(57.8mmol)3-溴苯酚溶解于150mL无水DMF。然后加入2.55g(63.6mmol)60％氢化钠，搅拌反应液1小时。逐滴加入4.83mL(63.6mmol)甲氧基甲基氯，搅拌反应液1小时。用饱和氯化铵溶液处理后，用乙酸乙酯萃取并蒸发有机相中的溶剂，获得的残余物溶解于200mL无水THF。所述混合物冷却到-78℃，加入25.4mL(63.6mmol)2.5M丁基锂溶液。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入15mL(65mmol)硼酸三异丙基酯。反应液搅拌1小时，然后温热至室温，用1N盐酸溶液处理。用乙酸乙酯萃取所述反应液，合并有机相，干燥，减压蒸发。在庚烷中调成淤浆并浓缩后，获得棕色固体(熔点＝45℃，m＝5.8g；Y＝67％)。
(h)3’-羟基联苯基-4-甲酸乙酯将2g 3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(13.3mmol)和1.86mL(11mmol)4-碘代苯甲酸乙酯溶解于20mL DME。加入13.3mL 2M碳酸钾溶液(26.6mmol)，所述反应液用氩气流脱气10分钟。加入640mgPd(PPh3)4，所述混合物在90℃加热14小时。用饱和氯化铵溶液处理后，用乙酸乙酯萃取，干燥，从有机相蒸发溶剂，残余物溶解于25mL无水甲醇，然后加入0.5mL硫酸。反应液回流15小时，冷却，最后加入水处理。用乙酸乙酯萃取后，静置分离有机相，干燥，减压浓缩。在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得无色油状物(m＝2g；Y＝75％)。
(i)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-甲酸甲酯将1g(4.1mmol)3’-羟基联苯基-4-甲酸乙酯、1.98g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和600mg碳酸钾溶解于40mL 2-丁酮。所述混合物回流(80℃)，然后搅拌4小时。冷却后，过滤反应液，减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得白色固体(熔点＝71-72℃)(m＝2.18g；Y＝88％)。
j){5-[4’(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇将700mg(1.16mmol)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-甲酸乙酯溶解于30mL无水THF，冷却所述混合物到0℃。加入3.1mL(9.3mmol)溴化乙基镁溶液(3M)，然后温热至室温并搅拌1小时。用饱和氯化铵处理并用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，干燥，减压浓缩。在二氧化硅柱上色谱纯化后，获得无色油状物(m＝385mg，Y＝82％)。
1H NMR(CDCl3)0.78(6H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.93(4H，m)，3.28(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.69(2H，s)，5.08(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.19-7.42(8H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，s).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.3(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.0(CH2)，77.8(CIV)，113.7(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，126.4(2CH)，127.1(2CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，130.2 (CH)，130.4(CH)，137.7(CIV)，139.1(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，142.9(CIV)，145.5(CIV)，159.4(CIV)。
实施例2{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，用溴化甲基镁溶液(3M)(3.1mL，9.3mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-甲酸乙酯(700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得白色固体(熔点＝88-90℃)(m＝405mg，Y＝93％)。
1H NMR(CDCl3)1.60(6H，s)，2.4(1H，bs)，3.95(2H，bs)，4.70(2H，s)，4.71(2H，s)，5.09(2H，s)，6.92(1H，dd，J1＝2.5Hz，J2＝7.2Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)，7.43(1H，s)，7.54(4H，s).13C(DEPT)32.1(2CH3)，64.1(CH2)，64.3(CH2)，70.0(CH2)，72.7(CIV)，113.8(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，125.3(2CH)，127.3(2CH)，127.7(CH)，129.1(CH)，130.2(CH)，130.3(CH)，137.5(CIV)，139.6(CIV)，139.9(CIV)，140.5(CIV)，142.8(CIV)，149.0(CIV)，159.4(CIV)。
实施例3{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇(a)3’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸乙酯以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸与1.9g(8.9mmol)3-甲基-4-溴苯甲酸反应，获得1.6g(74％)所需产物。
(b)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(j)的方式，使1.6g(6.6mmol)3’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸乙酯与3.47g(7.9mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获得3.7g(94％)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯。
(c){5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，用溴化乙基镁溶液(3M)(3.6mL，10mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(800mg，1.33mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝475mg，Y＝85％)。
1H NMR(CDCl3)0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.74(1H，s)，1.81-1.94(4H，m)，2.26(3H，s)，3.14(2H，bs)，4.72(4H，bs)，5.07(2H，s)，6.91-6.95(3H，m)，7.18(2H，s)，7.26(1H，s)，7.29-7.42(4H，m).13C(DEPT)8.3(2CH3)，14.5(CH3)，35.2(CH2)，64.3(CH2)，64.6(CH2)，69.9(CH2)，77.7(CIV)，113.6(CH)，116.2(CH)，122.6(CH)，123.3(CH)，127.8 (CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，129.5(CH)，129.7(CH)，130.4(CH)，135.1(CIV)，137.8(CIV)，139.5(CIV)，139.9(CIV)，140.1(CIV)，143.8(CIV)，145.3(CIV)，158.7(CIV)。
实施例4{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以类似于实施例3(c)的方式，用溴化甲基镁溶液(3M)(3.6mL，10mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(800mg，1.33mmol)，在二氧化硅柱上色谱纯化后获得白色固体(熔点45℃)(m＝430mg，Y＝83％)。
1H NMR(CDCl3)1.61(6H，s)，1.82(1H，s)，2.26(3H，s)，2.95(s，1H)，2.96(s，1H)，4.74(4H，bs)，5.07(2H，s)，6.91-6.96(3H，m)，7.18-7.42(7H，m)。13C(DEPT)21.0(CH3)，32.2(2CH3)，64.4(CH2)，64.6(CH2)，69.9(CH2)，72.8(CIV)，113.7(CH)，116.2(CH)，122.2(CH)，122.6(CH)，126.8(CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，129.5(CH)，130.0(CH)，130.4(CH)，135.5(CIV)，137.8(CIV)，139.5(CIV)，140.1(CIV)，140.5(CIV)，143.6(CIV)，148.5(CIV)，158.7(CIV)。
实施例5(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇(a)3’-羟基联苯基-3-甲酸乙酯以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸与1.83mL(11mmol)3-碘代苯甲酸乙酯反应，获得1.9g(72％)预期的乙酯。
(b)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羟基联苯基-3-甲酸乙酯与1.98g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获得2.1g(85％)3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯。
(c)(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基-氧基]甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇以类似于实施例1(j)的方式，用溴化乙基镁溶液(3M)(1.8mL，5.3mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯(400mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝217mg，Y＝81％)。
1H NMR(CDCl3)0.77(6H，t，J＝7.2Hz)，1.25(1H，bs)，1.79-1.88(4H，m)，3.37(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.70(2H，s)，5.11(2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.3Hz)，7.18(2H，s)，7.21-7.42(8H，m)，7.53(1H，d，J＝1.1Hz).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.2(CH2)，64.2(CH2)，64.5(CH2)，70.1(CH2)，78.0(CIV)，114.1(CH)，114.4(CH)，120.4(CH)，124.8(CH)，125.1(CH)，125.5(CH)，127.8(CH)，128.8(CH)，129.0(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，141.0(CIV)，143.4(CIV)，146.7(CIV)，159.3(CIV)。
实施例6{2-羟甲基-5-[3’(1-羟基-1-甲乙基)-联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以类似于实施例5(c)的方式，用溴化甲基镁3.0M溶液(1.7mL，5mmol)处理3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-甲酸乙酯(380mg，0.63mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得白色固体(熔点103-104℃)(m＝224mg，Y＝94％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO)1.60(6H，s)，2.96(1H，bs)，4.29(1H，t)，4.39(1H，t)，4.71(4H，t，J＝5.7Hz)，5.12(2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.1Hz)，7.18(2H，m)，7.29-7.47(8H，m)，7.69(1H，s).13C(DEPT)32.2(2CH3)，63.9(CH2)，64.1(CH2)，70.1(CH2)，72.7(CIV)，114.2(CH)，114.2(CH)，120.3(CH)，123.8(CH)，124.1(CH)，125.6(CH)，127.5(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，130.2(CH)，130.3(CH)，137.4(CIV)，140.0(CIV)，140.7(CIV)，141.1(CIV)，143.3(CIV)，150.4(CIV)，159.3(CIV)。
实施例7{{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇(a)(3’-羟基联苯基-4-基)乙酸乙酯以类似于实施例1(h)的方式，使543mg(3.6mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸与700mg(2.4mmol)4-碘代苯乙酸乙酯反应，获得630mg(68％)预期的乙酯。
(b){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-基}乙酸乙酯以类似于实施例1(i)的方式，使360mg(1.4mmol)(3’-羟基联苯基-4-基)乙酸乙酯与676mg(1.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获得810mg(94％){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-4-基}乙酸乙酯。
(c){{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基镁溶液(1.8mL，5.3mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]联苯基-4-基}乙酸乙酯(400mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝236mg，Y＝85％)。
1H NMR(CDCl3)0.94(6H，t，J＝7.5Hz)，1.27(1H，bs)，1.48(4H，q，J＝7.5Hz)，2.77(2H，s)，3.17(2H，bs)，4.71(4H，s)，5.09(2H，s)，6.91-6.95(1H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.26-7.42(6H，m)，7.49(1H，s)，7.52(1H，m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.9(CH2)，44.8(CH2)，64.3(CH2)，64.5(CH2)，70.0(CH2)，75.1(CIV)，113.8(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，127.3(2CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，131.4(2CH)，137.3(CIV)，137.7(CIV)，139.3(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，142.9(CIV)，159.4(CIV)。
实施例8{5-[3’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇(a)(3’-羟基联苯基-3-基)乙酸甲酯以类似于实施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸与2g(9.3mmol)3-溴苯乙酸反应，获得1.6g(72％)甲酯。
(b){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)(3’-羟基联苯基-3-基)乙酸甲酯与2g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴反应，获得2.2g(91％){3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄氧基]-联苯基-3-基}乙酸甲酯。
(c){5-[3’(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基镁溶液(3.1mL，9.3mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸甲酯(700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后，获得无色油状物(m＝419mg，Y＝86％)。
1H NMR(CDCl3)0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，1.47(4H，d，J＝7.5Hz)，2.78(2H，s)，3.44(1H，bs)，3.54(1H，bs)，4.66(2H，s)，4.67(2H，s)，5.10(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.29-7.43(7H，m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.8(CH2)，45.3(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，75.2(CIV)，114.1(CH)，114.3(CH)，120.4(CH)，125.6(CH)，127.7(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，129.7(CH)，130.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，138.3(CIV)，139.6(CIV)，140.3(CIV)，141.2(CIV)，143.0(CIV)，159.3(CIV)。
实施例91-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-联苯基-3-基]-2-甲基丙醛-2-醇以类似于实施例8(c)的方式，用溴化乙基镁溶液(3.0M)(3.1mL，9.3mmol)处理{3’-[3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-苄氧基]联苯基-3-基}乙酸甲酯(700mg，1.13mmol)，用二氧化硅柱色谱纯化后获得无色油状物(m＝419mg，Y＝92％)。
1H NMR(CDCl3)1.24(6H，s)，1.65(1H，bs)，2.80(2H，s)，3.38(1H，bs)，3.50(1H，bs)，4.68(2H，s)，4.69(2H，s)，5.11(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.13-7.19(3H，m)，7.30-7.44(7H，m).13C(DEPT)29.6(2CH3)，50.1(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，71.3(CIV)，114.2(CH)，114.4(CH)，120.4(CH)，125.7(CH)，127.7(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，129.6(CH)，130.0(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，138.6(CIV)，139.6(CIV)，140.3(CIV)，141.2(CIV)，142.9(CIV)，159.3(CIV)。
实施例10{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)4-(3-溴苯基硫基甲基)邻苯二甲酸二甲酯将5g(26mmol)3-溴苯硫酚与9.2g(32mmol)4-溴甲基邻苯二甲酸二甲酯溶解于150mL 2-丁酮。加入4g(29mmol)碳酸钾，所述混合物回流并搅拌2小时。过滤所述反应液，减压浓缩，然后在二氧化硅柱上色谱纯化残余物。获得黄色油状物(10g)，产率100％。
b)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羟甲基-苯基]甲醇将4-(3-溴苯基硫基甲基)邻苯二甲酸二甲酯(10g，26mmol)溶解于120mL无水THF。缓慢加入2.2g硼氢化锂(100mmol)，然后回流所述反应液12小时。冷却反应液并用饱和氯化铵溶液处理后，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物用二氧化硅柱色谱纯化，获得无色油状物(7.8g，Y＝89％)。
j)[2-羟甲基-5-(3-三丁基甲锡烷基苯基硫基甲基)苯基]甲醇将6.2g(18mmol)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇溶解于120mL无水甲苯。混合物用氩气流脱气10分钟，然后加入18mL(36mmol)六丁基二锡和416mg(0.36mmol)Pd(PPh3)4。所述反应液在120℃搅拌48小时，冷却，用饱和氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色谱纯化(洗脱剂纯庚烷)，获得黄色油状物(m＝3.35g，Y＝34％)。
k)3’-(3，4-双-羟甲基-苄基硫基)-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯将1.67g(3mmol)[2-羟甲基-5-(3-三丁基甲锡烷基苯基硫基甲基)苯基]甲醇溶解于30mL甲苯和5mL DME。加入970mg(4.5mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸，所述混合物用氩气流脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(175mg，0.15mmol)，所述反应液回流并搅拌24小时。所述反应液用氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物溶解于50mL甲醇，加入1mL硫酸，所述混合物回流18小时。冷却所述混合物并用水处理后，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物在二氧化硅柱上色谱纯化。获得无色油状物(m＝180mg，Y＝15％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇将130mg(0.3mmol)3’-(3，4-双-羟甲基-苄基硫基)-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯溶解于10mL无水THF，然后加入0.7mL(2mmol)溴化乙基镁溶液(3M)。反应液搅拌1小时，然后用氯化铵溶液处理。用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物用二氧化硅柱色谱纯化。获得无色油状物(m＝105mg，Y＝81％)。1H NMR(DMSO)0.46(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(4H，m)，1.97(3H，s)，4.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.40(2H，s)，4.85(1H，t)，4.90(1H，t)，6.85-7.23(10H，m).13C(DEPT)6.3(2CH3)，18.7(CH3)，32.8(2CH2)，34.7(CH2)，58.4(CH2)，58.4(CH2)，73.7(CIV)，121.6(CH)，124.6(CH)，124.8(CH)，125.0(CH)，125.1(CH)，125.4(CH)，125.9(CH)，126.2(CH)，126.6(CH)，126.9(CH)，131.8(CIV)，133.7(CIV)，134.6(CIV)，136.1(CIV)，136.4(CIV)，137.8(CIV)，140.3(CIV)，144.4(CIV)。
实施例11{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3-溴-2-甲基苯酚将20g(107mmol)3-溴-2-甲基苯胺溶解于150mL的1.0M硫酸水溶液，将该混合物冷却到0℃。缓慢加入8.9g(129mmol)亚硝酸钠在20mL水中的溶液。所述反应液在0℃搅拌15分钟，然后加入50mL浓硫酸。反应液在100℃加热1小时，冷却后用水稀释。用乙酸乙酯萃取后，获得的残余物在庚烷/二氯甲烷混合物中重结晶。获得黄色固体(熔点＝89℃；m＝12.3g；Y＝61％)。
b)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯将13.9g(74mmol)3-溴-2-甲苯酚溶解于120mL二甲基甲酰胺，冷却所述混合物到0℃。逐步加入3.6g(90mmol)60％氢化钠，搅拌反应液1小时。缓慢加入6.8mL(90mmol)甲氧基甲基氯，所述反应液温热至室温，并搅拌1小时。残余物经一般处理后，在硅胶上色谱纯化(洗脱剂80庚烷/20乙酸乙酯)。获得无色油状物的所需产物(m＝16.2g；Y＝95％)。
c)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸将16.2g(70mmol)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯溶解于200mL无水THF，所述混合物冷却到-78℃。缓慢加入33.7mL(84mmol)2.5M丁基锂，混合物在-78℃维持1小时。然后在15分钟内逐滴加入19.4mL(84mmol)硼酸三异丙基酯。反应液在同样温度下搅拌30分钟，然后倒入300mL 1N盐酸。获得的带白色的固体残余物经通常处理后，用庚烷清洗，然后减压干燥。获得片状白色固体(m＝11.8g；Y＝86％)。
d)3’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯将1.03g(5.2mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸、1g(4.4mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和4.4mL 2.0M碳酸钾溶解于20mL乙二醇二甲醚。所述混合物用氮气流脱气10分钟，加入250mg(0.22mmol)四(三苯膦)钯，并在80℃搅拌所述反应液24小时。获得的残余物经冷却和一般处理后，溶解于30mL甲醇，然后加入0.5mL硫酸。反应液在室温下搅拌6小时，然后倒入乙醚/水混合物。所述残余物用醚萃取后，在硅胶上色谱纯化(洗脱剂9庚烷/1乙酸乙酯)。获得无色粘稠油状物的所需产物(m＝890mg；Y＝79％)。
e)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使515mg(2mmol)3’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与880mg(2mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和300mg(2.2mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝1.22g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使1.22g(1.98mmol)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与5.3mL(16mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝81-82℃；m＝360mg；Y＝42％)。
1H NMR(CDCl3)0.82(t，J＝7.4Hz，6H)；1.70-1.87(m，4H)；1.96(s，3H)；2.10(s，3H)；4.76(s，2H)；4.77(s，2H)；5.12(s，2H)；6.77(d，J＝7.0Hz，1H)；6.88(d，J＝6.9Hz，1H)；7.05(d，J＝7.9Hz，1H)；7.17(t，J＝7.7Hz，2H)；7.26(s，1H)；7.37-7.46(m，3H)。
实施例12{2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇a){2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使100mg(0.25mmol)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯(在实施例11(e)中描述)与0.5mL(1mmol)2.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝118-120℃；m＝64mg；Y＝56％)。
1H NMR(CDCl3)0.9(t，J＝7.2Hz，6H)；1.16-1.36(m，4H)；1.73-1.85(m，4H)；1.97(s，3H)；2.06(s，3H)；4.76(s，2H)；4.77(s，2H)；5.11(s，2H)；6.77(d，J＝6.9Hz，1H)；6.89(d，J＝6.9Hz，1H)；7.04(d，J＝7.9Hz，1H)；7.18(t，J＝7.7Hz，2H)；7.26(s，1H)；7.37-7.46(m，3H)。
实施例13{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以与实施例11(d)类似的方式，使3.3g(16.7mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸(在实施例11(c)中描述)与3g(13.9mmol)4-碘代苯甲酸乙酯、16.7mL 2.0M碳酸钾溶液和800mg(0.69mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.07g；Y＝77％)。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与2g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和650mg(4.7mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝2.4g；Y＝97％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使2.4g(4mmol)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与10.7mL(32mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝117-118℃；m＝1.1mg；Y＝60％)。
1H NMR(DMSO)0.76(t，J＝7.5Hz，6H)；1.70-1.90(m，4H)；2.13(s，3H)；4.56-4.61(m，5H)；5.17(m，4H)；6.8(m，1H)；7.1(m，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40-7.60(m，4H)。
实施例14{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基-联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例11(d)的方式，使1.5g(7.6mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸(在实施例11(c)描述)与2g(6.4mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、7.7mL 2.0M碳酸钾溶液和370mg(0.32mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得白色固体的所需产物(熔点＝149℃；m＝1.34g；Y＝67％)。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使980mg(3.6mmol)3’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与1.75g(4.5mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和570mg(4.1mmol)碳酸钾反应，获得白色结晶状的所需产物(熔点＝131-132℃；m＝2.16g；Y＝95％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使2.1g(3.3mmol)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与8.9mL(27mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝105-107℃；m＝1.1mg；Y＝73％)。
1H NMR(CDCl3)0.82(t，J＝7.5Hz，6H)；1.81-1.85(m，4H)；1.87(s，3H)；1.95(s，6H)；2.25(bs，3H)；4.75(s，2H)；4.76(s，2H)；5.11(s，2H)；6.68(d，J＝7.5Hz，1H)；6.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.15-7.22(m，1H)；7.36-7.43(m，2H)；7.46(s，1H)。
实施例15(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇a)6-(3-羟基苯基)烟酸乙酯以类似于实施例1(h)的方式，使1g(6.7mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与1.5g(5.6mmol)6-碘代烟酸乙酯和5.6mL 2.0M碳酸钾和320mg四(三苯膦)钯反应，然后在乙醇中去保护，获得白色固体状的所需产物(m＝354mg；Y＝26％)。
b)6-{3-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]苯基}烟酸乙酯以类似于实施例1(i)的方式，使277mg(1.1mmol)6-(3-羟基苯基)烟酸乙酯与500mg(1.1mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和166mg(1.2mmol)碳酸钾反应。获得白色结晶状的所需产物(熔点＝118-120℃；m＝500mg；Y＝73％)。
c)(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使410mg(0.68mmol)6-{3-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]苯基}烟酸乙酯与1.8mL(5.4mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得无色糊状的所需产物(m＝143mg；Y＝51％)。
1H NMR(CDCl3)0.81(t，J＝7.5Hz，6H)；1.65(bs，1H)；1.73(bs，1H)；1.85-1.97(m，4H)；2.90(bs，3H)；4.74(s，2H)；4.76(s，2H)；5.15(s，2H)；7.01(d，J＝7.6Hz，1H)；7.34-7.45(m，4H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)；7.67-7.77(m，2H)；7.78-7.81(m，1H)；8.67(s，1H)。
实施例16{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3-溴-4-甲基苯酚以类似于实施例11(a)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯胺与8.9g(129mmol)亚硝酸钠反应，不经纯化，获得棕色油状物(m＝20g；Y＝100％)。
b)2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯以类似于实施例11(b)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯酚与5.6g(139mmol)60％的氢化钠和8.9mL(139mmol)甲氧基甲基氯反应，获得橙色油状物的所需产物(m＝12.3g；Y＝50％)。
c)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸以类似于实施例11(c)的方式，使12.3g(53mmol)2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯与28mL(69mmol)2.5M丁基锂和18.4mL(80mmol)硼酸三异丙基酯反应，获得棕色油状物(m＝10.4g；Y＝99％)。
d)5’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸与3.9g(17mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯、17mL2.0M碳酸钾溶液和1mg(0.85mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得粘稠无色油状物的所需产物(m＝2.87mg；Y＝51％)。
e)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使2.24g(8.7mmol)5’-羟基-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与4.20mg(9.6mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴与1.26mg(9mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝5.34g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使5.3g(8.6mmol)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，2’-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与23mL(69mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(m＝1.68g；Y＝45％)。
1H NMR(DMSO)0.52(t，J＝7.4Hz，6H)；1.51-1.58(m，4H)；1.72(s，3H)；1.83(s，3H)；4.31(s，1H)；4.36(s，1H)；4.88(s，2H)；4.89-4.92(m，2H)；6.53(s，1H)；6.70-6.74(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.7Hz，1H)；6.80(d，J＝7.8Hz，1H)；6.99-7.04(m，2H)；7.1(s，2H)；7.20(d，7.3Hz)；7.28(s，1H)。
实施例17{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)5’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸(在实施例16(c)中描述)与5.3g(17mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、17mL 2.0M碳酸钾溶液和1g(0.82mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得黄色油状物的所需产物(m＝3.0g；Y＝65％)。
b)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使1.53g(5.6mmol)5’-羟基-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与2.73g(6.2mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和980mg(5.8mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝3.5g；Y＝98％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使3.5g(5.8mmol)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6，2’-三甲基联苯基-4-甲酸甲酯与15.3mL(46mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝128℃；m＝1.45g；Y＝56％)。
1H NMR(DMSO)0.72(t，J＝7.3Hz，6H)；1.71-1.75(m，4H)；1.83(s，3H)；1.92(s，6H)；4.31(s，1H)；4.45(s，1H)；4.55-4.58(m，4H)；5.08(s，2H)；5.11-5.13(m，1H)；6.67(s，1H)；6.91-6.95(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.7Hz，1H)；7.13(s，2H)；7.25(d，7.5Hz，1H)；7.32(d，J＝7.5Hz，1H)；7.42(d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(s，1H)。
实施例18{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)5’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯以类似于实施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸(在实施例16(c)中描述)与4.7g(17mmol)4-碘代苯甲酸乙酯、17mL 2.0M碳酸钾溶液和1g(0.8mmol)四(三苯膦)钯反应，然后在乙醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.07g；Y＝71％)。
b)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯以类似于实施例1(i)的方式，使3.07g(12mmol)5’-羟基-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯与6.7g(15mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和2mg(14mmol)碳酸钾反应，获得无色油状物的所需产物(m＝5.7g；Y＝77％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使3.8g(6.2mmol)5’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2’-甲基联苯基-4-甲酸乙酯与16.7mL(50mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(m＝1.26mg；Y＝48％)。
1H NMR(DMSO)0.69(t，J＝7.2Hz，6H)；1.74-1.77(m，4H)；2.15(s，3H)；4.52(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s，1H)；5.05-5.10(m，2H)；5.11(s，2H)；6.85-6.92(m，2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25-7.31(m，3H)；7.37-7.48(m，4H).
实施例19{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3’-羟基-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(h)的方式，使4.48g(24mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与7g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、24mL 2M碳酸钾和1.29g(1.1mmol)四(三苯膦)钯反应，随后在甲醇中去保护，获得所需产物。
b)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使4.49g(17.5mmol)3’-羟基-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与8.46g(19mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和2.54g(18mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝7.4g；Y＝69％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使5.4g(8.8mmol)3’-[3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2，6-二甲基联苯基-4-甲酸甲酯与23.3mL(70mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝133℃；m＝2.4g；Y＝65％)。
1H NMR(DMSO)0.70(t，J＝7.3Hz，6H)；1.67-1.75(m，4H)；1.98(s，6H)；4.48(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s，1H)；5.11(s，2H)；5.14-5.17(m，2H)；6.69-6.77(m，2H)；7.00(d，J＝8.2Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.30-7.42(m，3H)；7.49(s，1H)。
实施例201-{4-[3-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙醇a)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙醇将10g(52mmol)4-溴噻吩-2-醛(carbaldehyde)溶解于200mL乙醚和20mL THF。缓慢加入26.6mL(78mmol)3.0M溴化乙基镁。反应液在室温下2小时后，倒入饱和氯化铵溶液。萃取后，获得黄色油状物(m＝11.5g，Y＝99％)。
b)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙酮将11.5g(52mmol)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙醇溶解于300mL二氯甲烷。加入60g(690mmol)二氧化锰，反应液搅拌14小时，然后过滤。获得橙色油状物的所需产物(m＝11.4g；Y＝99％)。
c)1-[4-(3-羟基苯基)-2-苯硫基]-1-丙酮以类似于实施例1(h)的方式，使4.6g(25mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和5g(22.8mmol)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙酮与22.8mL 2.0M碳酸钾和1.32g四(三苯膦)钯反应，然后用甲醇去保护，获得白色固体状的所需产物(熔点＝112℃；m＝3.87g；Y＝73％)。
d)1-{4-[3-(3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮以类似于实施例1(i)的方式，使3.8g(16.3mmol)1-[4-(3-羟苯基)-2-苯硫基]-1-丙酮与16.9g(18mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和2.36g(17mmol)碳酸钾反应，获得白色结晶状的所需产物(熔点＝117℃；m＝9.1g；Y＝95％)。
e)1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基苄氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙醇将4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮溶解于10mL THF，然后逐滴加入到1.1g(29mmol)氢化锂铝的悬浮液中，搅拌所述混合物2小时。反应液用1.1mL水、1.1mL 15％氢氧化钠和3.3mL水处理后，过滤。在硅胶上色谱纯化(洗脱剂3庚烷/7乙酸乙酯)后，获得无色油状物的所需产物(m＝773mg；Y＝28％)。
1H NMR(DMSO)0.91(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.77(m，2H)；4.53-4.58(m，4H)；4.69-4.73(m，1H)；5.08-5.14(m，1H)；5.16(s，2H)；5.58(d，J＝5.4Hz，2H)；6.90-6.91(m，1H)；7.24-7.43(m，6H)；7.52(s，1H)；7.73(s，1H)。
实施例21(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-苯硫基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇a)(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-苯硫基]-苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-双(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮(在实施例20(d)中描述)与17mL(51mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝47℃；m＝1.54g；Y＝51％)。
1H NMR(DMSO)0.74(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.78(m，4H)；4.54-4.58(m，4H)；4.62(s，1H)；5.08-5.13(m，1H)；5.16(s，2H)；6.92-6.96(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.2Hz，1H)；7.19(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27-7.30(m，4H)；7.44(s，1H)；7.52(s，1H)。
实施例22{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮将25g(116mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸溶解于250mL二氯甲烷，冷却混合物到0℃。缓慢加入10.1mL(116mmol)草酰氯，然后加入几滴二甲基甲酰胺和16mL(116mmol)三乙胺。30分钟后，缓慢加入12.5g(128mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐，然后加入35.5mL(255mmol)三乙胺。反应液搅拌14小时，用氯化铵溶液处理，然后用二氯甲烷萃取。粗残余物用乙醚吸收，用1N氢氧化钠清洗，然后干燥，浓缩。获得的中间体酰胺溶解于300mL无水THF，冷却到-78℃。缓慢加入40mL(120mmol)3.0M溴化乙基镁，反应液温热至0℃，搅拌18小时。经一般处理和硅胶色谱纯化后，获得粘稠无色油状物的所需产物(m＝17g；Y＝64％)。
b)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊环将16g(70mmol)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮溶解于200mL甲苯。加入20mL(350mmol)乙二醇和670mg(3.5mmol)对甲苯磺酸。组合件装备有Dean-Stark蒸馏装置，在130℃加热反应液16小时。冷却反应液，倒入碳酸氢钠溶液中，然后用乙醚萃取。获得无色油状物的粗产物(m＝18.6g；Y＝98％)。
c)4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-醛以类似于实施例1(h)的方式，使6.6g(44mmol)3-甲酰基苯-硼酸和10g(37mmol)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊环与45mL 2.0M碳酸钾和2.14g四(三苯膦)钯反应，获得粘稠油状物的所需产物(m＝9.1g；Y＝84％)。
d)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基]甲醇以类似于实施例20(e)的方式，使4.5g(15.2mmol)4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-醛与760mg(20mmol)氢化锂铝反应，获得无色油状物的所需产物(m＝4.4g；Y＝97％)。
e)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯将4.4g(14mmol)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基]甲醇溶解于120mL二氯甲烷，将混合物冷却到0℃。加入2.93mL(16.8mmol)二异丙基乙胺，然后缓慢加入1.14mL(14.7mmol)甲磺酰氯。反应液搅拌30分钟后，倒入氯化铵溶液中。获得的残余物经一般处理后，溶解于150mL 2-丁酮。在该溶液中顺序加入4.2g(28mmol)碘化钠、2.13g(15.4mmol)碳酸钾和3.23g(15.4mmol)4-羟基邻苯二甲酸二甲酯。反应液在85℃加热18小时，然后过滤，浓缩。获得的残余物在硅胶上色谱纯化(洗脱剂8庚烷/2乙酸乙酯)。获得无色油状物的所需产物(m＝6.89g；Y＝100％)。
f)4-(2’-甲基-4’-丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯将6.8g(14mmol)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解于200mL甲醇和50mL水。加入0.5mL硫酸，反应液在室温下搅拌10小时。经一般处理后，不经纯化，获得无色油状物的所需产物(m＝6.05g；Y＝97％)。
g)4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯将5g(11.2mmol)4-(2’-甲基-4’-丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯溶解于15mL二氯甲烷，冷却所述混合物到0℃。加入1.42mL(11.2mmol)三甲基甲硅烷基氯，然后加入13.4mL(13.4mmol)1.0M二甲基锌。反应液搅拌6小时，然后用10mL甲醇处理。加入20mL 1N盐酸溶液，继续搅拌1小时。用二氯甲烷萃取并在硅胶柱(洗脱剂6庚烷/4乙酸乙酯)上纯化后，获得无色油状物的所需产物(m＝3.25g；Y＝61％)。
h){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例20(e)的方式，使1.5g(3.15mmol)4-[4’(1-乙基-1-羟丙基-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯与480mg(12.6mmol)氢化锂铝反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝87℃；m＝1.03g；Y＝78％)。
1H NMR(DMSO)0.75(t，J＝7.5Hz，6H)；1.75-1.79(m，4H)；2.27(s，3H)；4.47(d，J＝5.2Hz，2H)；4.56(d，J＝5.2Hz，2H)；4.58(s，1H)；4.97(m，1H)；5.13(m，1H)；5.19(s，2H)；6.90-6.91(m，1H)；7.12-7.16(m，2H)；7.26-7.35(m，4H)；7.46(m，3H)。
实施例231-[3’-(3，4-双-羟甲基苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇a)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇以类似于实施例20(e)的方式，使900mg(2mmol)4-(2’-甲基-4’-丙酰基联苯基-3-基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯(在实施例22(f)中描述)与300mg(8mmol)氢化锂铝反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝78℃；m＝737mg；Y＝94％)。
1H NMR(DMSO)0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；1.64-1.68(m，2H)；2.26(s，3H)；3.39(m，1H)；4.46(s，1H)；4.47(d，J＝5.2Hz，2H)；4.56(d，J＝5.3Hz，2H)；4.98(m，1H)，5.12-5.16(m，1H)；5.19(s，1H)；6.90-6.91(m，1H)；7.12(m，1H)；7.19-7.29(m，5H)；7.43-7.4 9(m，3H)。
实施例24{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-羟甲基苯基}甲醇a)3’-羟基-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(h)的方式，使5.35g(29mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和5.7g(26.7mmol)4-溴-2-甲基苯甲酸与26.7mL 2.0M碳酸钾和1.54g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝3.22g；Y＝50％)。
b)3’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使1.5g(6.2mmol)3’-羟基-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与3g(6.88mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和900mg(6.4mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝3.69g；Y＝99％)。
c){5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使4.6g(7.6mmol)3’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-3-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与30.6mL(61mmol)2.0M氯化乙基镁反应，获得白色固体状的所需产物(熔点滴＝76℃；m＝1.32g；Y＝42％)。
1H NMR(DMSO)0.69(t，J＝7.3Hz，6H)；1.68-1.76(m，2H)；1.79-2.01(m，2H)；2.50(s，3H)；4.89(s，1H)；4.53-4.57(m，4H)，5.07-5.70(m，4H)；6.97(d，J＝5Hz，1H)；7.21-7.43(m，7H)；7.51-7.53(m，2H)。
实施例25{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)4-甲氧基甲氧基苯基硼酸以类似于实施例1(g)的方式，使10g(57.8mmol)4-溴苯酚与2.55g(63.6mmol)60％氢化钠和4.83mL(63.6mmol)甲氧甲基氯反应，然后与25.4mL(63.6mmol)2.5M丁基锂溶液和15mL(65mmol)硼酸三异丙基酯反应，获得棕色固体(熔点＝65℃；m＝6.2g；Y＝7.3％)。
b)4’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(h)的方式，使1.61g(8.7mmol)4-甲氧基甲氧基苯基硼酸和1.8g(9.7mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸与26.7mL 2.0M碳酸钾和1.54g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中对酯化去保护，获得无色油状物的所需产物(m＝2.06g；Y＝98％)。
c)4’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使2.0g(8.7mmol)4’-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与4.3g(9.8mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和1.29g(9.3mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝4.88g；Y＝91％)。
d){4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使4.9g(8mmol)4’-[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯与35mL(70mmol)2.0M氯化乙基镁反应，获得白色固体状的所需产物(熔点＝97℃；m＝426mg；Y＝13％)。
1H NMR(DMSO)0.76(t，J＝7.34Hz，6H)；1.75-1.84(m，4H)；2.31(s，3H)；4.56(s，1H)；4.60-4.64(m，4H)；5.14-5.24(m，4H)；7.10-7.18(m，3H)；7.25-7.50(m，7H)；7.53(s，1H).
实施例26{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇a)3’-羟基-2-叔丁基联苯基-4-甲酸乙酯以类似于实施例1(h)的方式，使6.8g(37mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)与11g(31mmol)3-叔丁基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸乙酯、37mL 2M碳酸钾和1.8g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得桃红色晶体状的所需产物(熔点＝118-120℃；m＝5.3g；Y＝57％)。
b)3’[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-叔丁基联苯基-4-甲酸乙酯以类似于实施例1(i)的方式，使5.3g(17.7mmol)3’-羟基-2-叔丁基联苯基-4-甲酸甲酯与8.46g(19mmol)3，4-双(苯甲酰氧基甲基)苄基溴和2.54g(18mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝11g；Y＝94％)。
c){4-[4’(1-乙基-1-羟丙基)-2’-叔丁基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇以类似于实施例1(j)的方式，使3g(4.6mmol)3’[3，4-双-(1-苯基甲酰氧基甲基)苄氧基]-2-叔丁基-联苯基-4-甲酸甲酯与12mL(36mmol)3.0M溴化乙基镁反应，获得白色粉末状的所需产物(熔点＝133℃；m＝1.7g；Y＝80％)。
1H NMR(CDCl3)0.83(t，J＝7.4Hz，6H)；1.18(s，9H)；1.82-1.90(m，4H)；2.05(bs，3H)；4.74(s，4H)；5.07(s，2H)；6.88-6.97(m，4H)；7.12-7.24(m，2H)；7.37(s，2H)；7.42(s，1H)；7.52(d，J＝1.7Hz，1H)。
实施例271-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇a)4’-溴-2’-甲基联苯基-3-醇以类似于实施例1(h)的方式，使15.3g(84mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在实施例1(g)中描述)和25g(84mmol)2-溴-5-碘代甲苯与84mL 2.0M碳酸钾和4.8g四(三苯膦)钯反应，然后在甲醇中去保护，获得无色油状物的所需产品(m＝11.8g；Y＝50％)。
b)4-溴甲基邻苯二甲酸二甲酯将36g(176mmol)4-羟甲基邻苯二甲酸二甲酯溶解于300mL二氯甲烷，加入70g(211mmol)四溴甲烷。缓慢加入55.3g(211mmol)三苯膦在200mL二氯甲烷中的溶液，所述反应混合物在室温下搅拌3小时。用水处理和用二氯甲烷萃取后，在二氧化硅柱上色谱纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷)。获得无色油状物的所需产物(m＝25g；Y＝50％)。
c)4-4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)邻苯二甲酸二甲酯以类似于实施例1(i)的方式，使11.8g(44.8mmol)4’-溴-2’-甲基联苯基-3-醇与14.2g(49mmol)4-溴甲基邻苯二甲酸二甲酯和6.5g(47mmol)碳酸钾反应，获得黄色油状物的所需产物(m＝16.4g；Y＝78％)。
d)[4-(4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇将16.4g(35mmol)4-4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)邻苯二甲酸二甲酯溶解于200mL无水THF，加入1.5g(70mmol)硼氢化锂。反应液回流3小时，冷却，倒到冰上，然后用饱和氯化铵溶液稀释。萃取后，获得无色油状物的所需产物(m＝13.3g；Y＝100％)。
e)3’-(3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基)-4-溴-2-甲基联苯基将13.3g(34.8mmol)[4-(4’-溴-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇溶解于100mL DMF。加入11.5g(76mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，然后加入6.6g(97mmol)咪唑。反应液搅拌10小时，然后用400mL乙醚稀释，过滤。滤液用保护氯化铵溶液处理，然后用水清洗。在硅胶柱上色谱纯化后，获得无色油状物的所需产物(m＝20.4g；Y＝91％)。
f)1-{3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇将2g(3mmol)3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-4-溴-2-甲基联苯基溶解于30mL无水THF，冷却所述混合物到-78℃。缓慢加入1.4mL(3.5mmol)2.5M丁基锂，所述混合物在-78℃保持1小时。逐滴加入400mL(3.7mmol)2，2-二甲基丙醛，所述反应液缓慢温热至室温，然后按照一般处理进行处理。获得无色油状物的所需产物(m＝2g；Y＝100％)。
g)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇将2g(3mmol)1-{3’-(3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇溶解于20mL THF，逐滴加入7.7mL(7.7mmol)1M氟化叔丁基铵。室温下搅拌1小时，一般处理，然后在硅胶上色谱纯化获得的残余物。获得无色油状物的所需产物(m＝1.15g；Y＝90％)。
1H NMR(CDCl3)0.97(s，9H)；2.09(bs，2H)；2.25(s，3H)；4.40(s，1H)；4.75(s，2H)；4.76(s，2H)；5.09(s，2H)；6.91-6.96(m，3H)；7.17-7.19(m，3H)；7.28-7.44(m，4H)。
实施例281-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇a)1-{3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-2-甲基-1-丙醇以类似于实施例27(f)的方式，使2g(3.1mmol)3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-4-溴-2-甲基联苯基与1.4mL(3.5mmol)2.5M丁基锂和400μl(37mmol)2-甲氧丙醛反应，获得无色油状物的所需产物(m＝1.1g；Y＝56％)。
b)1-[3’-(3，4-双-羟甲基苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇以类似于实施例27(g)的方式，使1.1g(1.7mmol)1-{3’-[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-2-甲基-1-丙醇与3.8mL(3.8mmol)1.0M氟化叔丁基铵反应，获得无色油状物的所需产物(m＝460mg；Y＝65％)。
1H NMR(CDCl3)0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；1.03(d，J＝6.6Hz，3H)；1.99(m，1H)；2.25(s，3H)；4.35(d，J＝6.9Hz，1H)；4.73(s，2H)；4.74(s，2H)；5.08(s，2H)；6.92-6.95(m，3H)；7.14-7.20(m，3H)；7.28-7.43(m，4H)。
实施例29{2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲基乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇a)2-{3’-[3，4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇以类似于实施例27(f)的方式，使4g(6.2mmol)3’[3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-4-溴-2-甲基联苯基与2.7mL(6.8mmol)2.5M丁基锂和过量六氟丙酮反应，获得无色油状物的所需产物(m＝2.35g；Y＝52％)。
b){2-羟甲基-4-[甲基(三氟羟基三氟甲基乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}-甲醇以类似于实施例27(g)的方式，使2.3g(3.2mmol)2-{3’-[3，4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄氧基]-2-甲基联苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇与7mL(7mmol)1.0M氟化叔丁基铵反应，获得无色油状物的所需产物(m＝1.2g；Y＝75％)。
1H NMR(CDCl3)2.28(s，3H)；2.37(bs，2H)；4.74(s，4H)；5.08(s，2H)；6.91-6.99(m，3H)；7.26-7.43(m，5H)；7.53-7.59(m，3H)。
实施例30制剂实施例1)口服途径(a)将下列组合物制成0.2g片剂实施例1的化合物…………………………… 0.005g预胶凝化的淀粉………………………………0.065g微结晶纤维素…………………………………0.075g乳糖……………………………………………0.050g硬脂酸镁………………………………………0.005g为了治疗鳞癣，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1到3片，持续1到12个月。
(b)饮用悬浮液，包装在5ml安瓿中，如下制备实施例2的化合物…………………………… 0.050mg甘油……………………………………………0.500g70％山梨醇……………………………………0.500g糖酸钠…………………………………………0.010g对羟基苯甲酸甲酯……………………………0.040g调味剂足量………………………………………纯化水足量……………………………………5ml为了治疗痤疮，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1安瓿，持续1到12个月。
(c)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂实施例4的化合物…………………………… 0.0001mg玉米淀粉………………………………………0.060g乳糖足量………………………………………0.300g
所使用的凝胶胶囊含有明胶、氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12个月。
(d)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂实施例5的化合物…………………………… 0.02mg环孢菌素……………………………………… 0.050g玉米淀粉……………………………………… 0.060g乳糖足量……………………………………… 0.300g所使用的凝胶胶囊含有明胶、氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12个月。
2)局部途径(a)制备下面的非离子性油包水乳膏实施例9的化合物…………………………… 0.100g乳化羊毛脂醇、蜡和精制油品的混合物，名 39.900g为“无水优塞林”，BDF公司销售……………对羟基苯甲酸甲酯…………………………… 0.075g对羟基苯甲酸丙酯…………………………… 0.075g无菌软化水足量……………………………… 100.000g该乳膏应用于牛皮癣皮肤，每日1到2次，持续1到12个月。
(b)制备下面的凝胶制剂实施例28的化合物…………………………… 0.001g红霉素碱……………………………………… 4.000g丁基羟甲苯…………………………………… 0.050g羟丙基纤维素，名为“Klucel HF”，Hercules 2.000g
公司销售………………………………………乙醇(95℃)足量……………………………… 100.00g根据病例的严重性，该凝胶应用于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3次，持续1到12个月。
(c)将下列成份混合在一起，制备抗皮脂溢洗剂实施例12的化合物…………………………… 0.030g丙二醇………………………………………… 5.000g丁基羟基甲苯………………………………… 0.100g乙醇(在95℃)足量…………………………… 100.00g该洗剂每日两次应用于皮脂溢头皮，2到6周观察到显著改善。
(d)混合下面成份，制备对抗阳光有害效应的化妆品组合物实施例7的化合物…………………………… 1.000g亚苄基2-莰酮………………………………… 4.000g甘油三脂肪酸酯……………………………… 31.000g单硬脂酸甘油酯……………………………… 6.000g硬脂酸………………………………………… 2.000g鲸蜡醇………………………………………… 1.200g羊毛脂………………………………………… 4.000g防腐剂………………………………………… 0.300g丙二醇………………………………………… 2.000g三乙醇胺……………………………………… 0.500g香料…………………………………………… 0.400g软化水足量…………………………………… 100.000g每日应用该组合物，有助于对抗光诱导性老化。
(e)制备下面非离子性水包油乳膏实施例23的化合物……………………………0.500g视黄酸…………………………………………0.020g鲸蜡醇…………………………………………4.000g单硬脂酸甘油酯………………………………2.500gPEG-50硬脂酸…………………………………2.500g烛果油…………………………………………9.200g丙二醇…………………………………………2.000g对羟基苯甲酸甲酯……………………………0.075g对羟基苯甲酸丙酯……………………………0.075g无菌软化水足量………………………………100.000g每日应用该乳膏于患有牛皮癣的皮肤1到2次，攻击性治疗共30天，任选进行维持治疗。
(f)混合下面成份，制备局部凝胶实施例19的化合物……………………………0.050g乙醇……………………………………………43.000gα-生育酚…………………………………… 0.050g羧基乙烯基聚合物，名为“Carbopol 941”， 0.500g由“Goodrich”公司销售……………………20％(重量)的三乙醇胺水溶 3.800g液…………………水………………………………………………9.300g丙二醇足量……………………………………100.000g根据所治疗病例的严重性，应用该凝胶治疗痤疮，每日1到3次，持续6到12周。
(g)混合下面成份，制备预防脱发和促进毛发再生的洗剂实施例13的化合物……………………………0.05g以名称“长压定”销售的化合物……………1.00g丙二醇…………………………………………20.00g乙醇……………………………………………34.92g聚乙二醇(分子量＝400)…………………… 40.00g丁基羟基茴香醚………………………………0.01g丁基羟基甲苯…………………………………0.02g水足量…………………………………………100.00g应用该洗液于脱发头皮，每日1到2次，持续3个月，任选进行维持治疗。
(h)混合下面成份，制备抗痤疮乳膏实施例5的化合物…………………………… 0.050g视黄酸…………………………………………0.010g甘油硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯的混合物15.000g(75mol)，名为“Gelot 64”，“Gattefosse”公司销售………………………………………含有6mol环氧乙烷的聚氧乙烯化核油，名 8.000g为“Labrafil M2130 CS”，“Gattefosse”公司销售…………………………………………全氢化角鲨烯…………………………………10.000g防腐剂…………………………………………足量聚乙二醇(分子量＝400)…………………… 8.000g乙二胺四乙酸二钠盐…………………………0.050g纯化水足量……………………………………100.000g应用该乳膏于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3次，持续6到12周。
(i)制备下面的水包油乳膏制剂实施例14的化合物……………………………0.020gBetamethasone17-戊酸………………………0.050gS-羧甲基半胱氨酸……………………………3.000g聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，名为 4.000g“Myrj 52”，“Atlas”公司销售…………用20mol环氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖 1.800g醇单月桂酸酯，名为“Tween 20”，“Atlas”公司销售………………………………………甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合 4.200g物，名为“Geleol”，“Gattefosse”公司销售………………………………………………丙二醇…………………………………………10.000g丁基羟基茴香醚………………………………0.010g丁基羟基甲苯…………………………………0.020g十六醇十八醇混合物…………………………6.200g防腐剂…………………………………………适量全氢化角鲨烯…………………………………18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名为 4.000g“Miglyol 812”，“Dynamit Nobel”公司销售………………………………………………三乙胺(99％重量比)…………………………2.500g水足量…………………………………………100.000g应用该乳膏于患有炎症皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
(j)制备下面的水包油乳膏乳酸……………………………………………5.000g实施例8的化合物…………………………… 0.020g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，名为 4.000g“Myrj 52”，“Atlas”公司销售…………用20mol环氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖 1.800g醇单月桂酸酯，名为“Tween 20”，“Atlas”公司销售………………………………………甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合 4.200g物，名为“Geleol”，“Gattefosse”公司销售………………………………………………丙二醇…………………………………………10.000g丁基羟基茴香醚………………………………0.010g丁基羟基甲苯…………………………………0.020g十六醇十八醇混合物…………………………6.200g防腐剂…………………………………………足量全氢化角鲨烯…………………………………18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名为 4.000g“Miglyol 812”，“Dynamit Nobel”公司销售………………………………………………水足量…………………………………………100.000g应用该乳膏对抗光诱导性或年龄性老化，每日一次。
(k)制备下面无水软膏实施例25的化合物……………………………5.000g液体凡士林……………………………………50.000g丁基羟基甲苯…………………………………0.050g白色凡士林……………………………………足量100g应用该乳膏于患有鳞状皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
3)体内病变途径(a)制备下面组合物实施例16的化合物……………………………0.002g油酸乙酯………………………………………足量10g在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(b)制备下面组合物实施例10的化合物……………………………0.050g橄榄油…………………………………………足量2g在治疗嗜碱性粒细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(c)制备下面组合物实施例6的化合物…………………………… 0.1mg芝麻油…………………………………………足量2g在治疗棘细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(d)制备下面组合物实施例2的化合物…………………………… 0.001mg苯甲酸甲酯……………………………………足量10g在治疗结肠癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
4)静脉内途径(a)制备下面的注射用液体乳剂实施例7的化合物…………………………… 0.001mg
大豆油…………………………………………10.000g卵磷脂…………………………………………1.200g甘油……………………………………………2.500g注射用水足量…………………………………100.000g在治疗牛皮癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(b)制备下面的注射用液体乳剂实施例3的化合物…………………………… 0.010g绵子油…………………………………………10.000g大豆卵磷脂……………………………………0.750g山梨糖醇………………………………………5.000gDL，α-生育酚………………………………… 0.100g注射用水足量…………………………………100.000g在治疗鳞癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(c)制备下面的注射用液体乳剂实施例21的化合物……………………………0.001g大豆油…………………………………………15.000g乙酰化单甘油酯………………………………10.000gPluronic F-108………………………………1.000g甘油……………………………………………2.500g注射用水足量…………………………………100.000g在治疗白血病时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(d)制备下面的混合胶粒组合物实施例29的化合物……………………………0.001g卵磷脂…………………………………………16.930g甘氨胆酸………………………………………8.850g注射用水足量…………………………………100.000g在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(e)制备下面环糊精组合物实施例11的化合物……………………………0.1mgβ-环糊精…………………………………… 0.100g注射用水足量…………………………………10.000g在治疗移植排斥时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(f)制备下面环糊精组合物实施例4的化合物…………………………… 0.010g2-羟丙基-β-环糊精…………………………0.100g注射用水足量…………………………………10.000g在治疗肾癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
实施例31评估本发明化合物的生物学活性的测试实例用HeLa细胞系测试VDR激动剂活性共转染人VDR受体表达载体和报道质粒p240Hase-CAT，所述报道质粒p240Hase-CAT含有克隆在编码氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因的可读框上游的大鼠24-羟化酶启动子-1399到+76区。共转染后18小时，在培养物中加入测试产物。处理18小时后，用ELISA测试测定细胞裂解物中的CAT活性。结果表示为10-7M骨化三醇正常观察到的效应的百分率。
确定所述产物获得50％最大活性所需的剂量(AC50)，表征化该共转染系统中的激动剂活性。
权利要求
1.一类化合物，其特征在于它们为下面的通式(I)化合物以及所述式(I)化合物的光学异构体和几何异构体、以及它们的盐 其中-R1代表氢原子、CH3基团或-(CH2)r-OR4基团，-R2代表-(CH2)s-OR5基团，r、s、R4和R5的含义见下文，-X-Y表示从下面式(b)到式(d)选出的键，下面式(b)到式(d)可以从左到右读或从右到左读 R6和W的含义见下文，-Ar1表示以下式(f)到式(i)的环 R7和R8的含义见下文，-Ar2表示以下式(k)到式(n)的环 R10和R11的含义见下文，-R3表示以下结构式的基团 t、R13、R14和R15的含义见下文，-r和s是1或2，二者相同或不同，-R4和R5表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氢吡喃基，二者相同或不同，-R6表示氢原子或低级烷基，-W表示氧原子或硫原子、CH2或者未取代或被低级烷基取代的NH，-R7和R10表示氢原子或低级烷基，二者相同或不同，-R8和R11表示氢原子、低级烷基、卤素原子、-OR16基团、聚醚基、CF3基团、NO2或者未取代或被一个或两个低级烷基取代的氨基，它们相同或不同，R16的含义见下文，-t是0或1，-R13和R14表示氢原子、低级烷基、环烷基、CF3基团或C2F5基团，二者相同或不同，-R15表示氢原子、乙酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氢吡喃基，-R16表示氢原子或低级烷基。
2.依照权利要求1的化合物，其特征在于它们是有机酸或无机酸的盐。
3.依照权利要求1或2中任一项的化合物，其特征在于所述低级烷基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或己基。
4.依照前面权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述环烷基为环丙基、环戊基或环己基。
5.依照前面权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述卤素原子为氟原子、氯原子或溴原子。
6.依照前面权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述聚醚基为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
7.依照权利要求1的化合物，其特征在于它们是选自下面化合物的一种化合物或者是选自下面的化合物的混合物{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{2-羟甲基-5-[4’-(1-羟基-1-甲乙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇，{2-羟甲基-5-[3’-(1-羟基-1-甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[4’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[3’-(2-乙基-2-羟丁基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)联苯基-3-基]-2-甲基-2-丙醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基硫基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{2-羟甲基-4-[4’-(1-羟基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，(4-{3-[5-(1-乙基-1-羟丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’，6’-三甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’，6’-二甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，1-{4-[3-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇，(4-{3-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-噻吩基]苯氧基甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基甲氧基]-2-羟甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苯氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1-丙醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-3’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-4-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇，1-[3’-(3，4-双-羟甲基-苄氧基)-2-甲基联苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇，{2-羟甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[2-羟甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羟甲基-5-{5-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{5-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羟丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{4-[4-(1-乙基-1-羟丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[2-羟甲基-5-(2-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羟甲基-5-{4-[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羟甲基苯基]甲醇，(5-{4-[乙基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[2-羟甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羟甲基-5-{甲基[甲基(三氟羟基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，{5-[2’-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-异丙基-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{2-羟甲基-5-[2’-异丙基-6-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6-甲氧基-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[6-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-甲基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{5-[乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，{2-羟甲基-5-[6-甲氧基-2’-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[二甲基乙甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，(5-{2-[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇，(5-{2-[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基]乙基}-2-羟甲基苯基)甲醇，(5-{[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇，(5-{[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基氨基]甲基}-2-羟甲基苯基)甲醇，[5-({[4’-(1-乙基-1-羟丙基)-6，2’-二甲基联苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇，[5-({[二甲基(三氟羟基三氟甲乙基)联苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羟甲基苯基]甲醇。
8.依照权利要求1的化合物，其特征在于它们具有下列特征中的至少一个特征-R1表示CH3或CH2OH基团，-R2表示CH2OH基团，-X-Y表示式(c)键，-R3表示C(R13)(R14)OH基团。
9.依照权利要求8的化合物，其特征在于所述化合物具有下列特征-R1表示CH3或CH2OH基团，-R2表示CH2OH基团，-X-Y表示式(c)键，和-R3表示C(R13)(R14)OH基团。
10.依照权利要求2的化合物，其中有机酸或无机酸的盐是盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸或扁桃酸的盐。
11.依照权利要求1到10中任一项的化合物的用途，所述化合物用于生产医药产品。
12.依照权利要求1到10中任一项的化合物的用途，所述化合物用于生产治疗下列疾病的医药产品-与分化和增殖性角质化紊乱有关的皮肤病；-选自鳞癣、鳞癣型状态、达里埃氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型状态、以及皮肤苔藓病或粘膜或颊苔藓病的角质疾病；-涉及炎症和/或免疫变应性成分并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病；-皮肤或表皮增殖性疾病；-免疫性皮炎和胶原病；-涉及免疫组分的皮肤病或全身性疾病；-皮脂分泌功能紊乱；-由于暴露在UV辐射下引起的皮肤病、光诱导性或年龄性皮肤老化、色素沉着和光化性角化病、或任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病；-瘢痕形成性病症或伸展纹；-炎症性疾病、病毒性皮肤疾病或病毒性全身性疾病；-眼科疾病；-具有维生素D受体或可能由维生素D受体引起的癌症或癌前状态；-化疗或辐射引起的脱发；-自身免疫病的免疫性疾病；-内分泌性疾病；-特征在于细胞内钙调节异常的疾病和涉及钙代谢的疾病；-绝经妇女、肾性骨营养不良和甲状旁腺功能疾病时的维生素D缺乏和血浆及骨其它矿物质体内平衡性疾病；-心血管系统疾病。
13.依照权利要求12的化合物的用途，其中所述的-与分化和增殖性角质化紊乱有关的皮肤病为单纯型痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞、酒渣鼻、结节性囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮或职业性痤疮；-涉及炎症和/或免疫变应性成分并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病为牛皮癣，或者是皮肤特应性变态反应，或呼吸系统特应性变态反应或者是齿龈肥大；-皮肤或表皮增殖性疾病为寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病或茂盛性乳头状瘤病、T淋巴瘤、在基底细胞上皮瘤或棘细胞上皮瘤时由紫外线辐射引起的增殖或角化棘皮瘤；-免疫性皮炎为皮肤红斑狼疮、免疫性大疱病，胶原病为硬皮病；-皮脂分泌功能紊乱为痤疮性皮脂溢过多或单纯型皮脂溢；-炎症性疾病为关节炎，病毒性全身性疾病为卡波济氏综合征；-眼科疾病为角膜病；-具有维生素D受体或可能由维生素D受体引起的癌症或癌前状态为乳腺癌、白血病、脊髓发育不良综合征和淋巴瘤、马尔皮基氏上皮细胞癌和胃肠道癌症、黑素瘤和骨肉瘤；-自身免疫病的免疫性疾病为1型糖尿病、多发性硬化、狼疮或狼疮型疾病、哮喘、肾小球性肾炎、免疫系统选择性功能障碍或免疫排斥；-特征在于细胞内钙调节异常的疾病和涉及钙代谢的疾病为肌肉局部缺血；-绝经妇女、肾性骨营养不良和甲状旁腺功能疾病时的维生素D缺乏和血浆及骨其它矿物质体内平衡性疾病为佝偻病、骨软化症、骨质疏松；-心血管系统疾病为动脉硬化或高血压以及非胰岛素依赖性糖尿病。
14.依照权利要求13的化合物的用途，其中所述的-继发性痤疮是日光性痤疮、药物性痤疮；-牛皮癣为皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣、指或趾甲牛皮癣、牛皮癣性风湿病；-皮肤特应性变态反应为湿疹；-免疫系统选择性功能障碍为AIDS。
15.一种药用组合物，其特征在于它在药学上可接受的辅助物质中包含至少一种权利要求1到10中任一项定义的化合物。
16.依照权利要求15的组合物，其特征在于权利要求1到10中任一项的化合物的浓度为所述组合物总重量的0.0001重量％到5重量％。
17.一种化妆品组合物，其特征在于它在化妆品可接受的辅助物质中包含至少一种权利要求1到10中任一项定义的化合物。
18.依照权利要求17的组合物，其特征在于所述化合物浓度为所述组合物总重量的0.001重量％到3重量％。
19.权利要求17或18中任一项所定义的化妆品组合物的用途，所述化妆品组合物用于身体卫生或毛发卫生。
全文摘要
本发明涉及以下通式(I)的新型三芳香化合物和其制备方法以及它们在用于人类医学或兽医学(皮肤病学、肿瘤学和自身免疫性疾病领域、尤其是器官或组织移植领域)的药用组合物或者化妆品组合物中的应用。
文档编号C07C323/19GK1616452SQ20041007898
公开日2005年5月18日 申请日期2000年11月22日 优先权日1999年11月24日
发明者J·-M·伯纳多, T·比亚达蒂 申请人:盖尔德马研究及发展公司