专利名称：药用含锌配合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有消炎抗菌等药物用途的锌配合物及其制备方法。本发明的黄芩甙锌配合物对金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、白色念珠菌、绿侬杆菌具有显著的抑菌作用。
背景技术：
中药黄芩，英文名scutellaria baicalensis georgi，味苦性寒，具有清热润燥，泻火解毒等功效。其有效成分主要是黄芩甙(baicalin)、黄芩素(baicalein)，以及少量的汉黄芩甙素(wogonin)。他们均属于黄酮类化合物。目前应用于临床上含有黄芩的复方制剂和单味制剂的品种是很多的，他们主要用作抗菌药和消炎药。黄芩甙，结构式如图2，作为黄芩中的主要有效成分，具有许多药理作用，包括(1)抗氧化作用，(2)抗菌抗病毒作用，(3)抗致癌作用，(4)免疫作用。紫外、红外光谱分析，以及量化计算表明，黄芩甙具有强烈的螯合作用，能与锌、铜等金属离子形成配合物，而锌、铜是人体所必须的微量元素。
二十世纪八十年代末九十年代初期，国内一些学者对黄芩甙与金属离子的配合物进行了研究。研究表明黄芩甙与Cu2+Zn2+络合后具有如下的药理作用(1)对超氧自由基具有清除作用，(2)黄芩甙锌不仅具有抗I型变态作用，且对小鼠非特异性免疫和细胞免疫系统功能有较好的增强作用，(3)黄芩甙锌对脂加酶具有抑制作用，(4)黄芩甙锌具有抗变态作用。1988年2期《南京铁道医学院学报》刊载的“黄芩甙-锌配合物的合成与表征”一文，报道了锌离子(Zn2+)与黄芩甙的配合物，并且对其结构进行了表征，但是其表征手段较为单一，使其表征结果缺乏说服力。2003年12月24日公开的CN1462619A号发明专利申请“黄芩甙锌配合物药物用途”和2000年2月16日公开的CN1244533A号发明专利申请，公开了黄芩甙与二价锌离子(Zn2+)络合形成的配合物及其在艾滋病的预防和治疗中应用。其分子式ZnC23O13H20(1-3.5)H2O，其结构式如
图1。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有药用价值的锌配合物。
本发明另一个目的是提供目的一锌配合物的制备方法。
本发明的黄芩甙锌配合物，其化学结构式如下 其分子量1202.87，其分子式C25H38O26Zn3。
本发明的锌配合物制备方法，依次包括下列工艺步骤①用乙醇溶解黄芩甙，溶液中黄芩甙和乙醇的体积比为黄芩甙∶乙醇体积比＝1∶8～12，②将醋酸锌ZnAC水溶液缓慢加入步骤①所得到的混合溶液中，混合溶液中黄芩甙与醋酸锌ZnAC的摩尔比为黄芩甙∶醋酸锌ZnAC＝1∶1.6，③用氢氧化钠NaOH水溶液调节步骤②所得到的混合溶液的pH值为7～8，之后于70～80℃水浴条件下回流3～6小时，洗涤、烘干即得目标化合物。
制备本发明黄芩甙锌ZnBA依据的化学反应机理反应式(1)和反应式(2)
本发明所提供的新型黄芩甙锌ZnBA具有显著的药用价值，对金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、白色念珠菌、绿脓杆菌的MIC分别为1mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml和1mg/ml。
本发明所提供的黄芩甙锌ZnBA制备方法，具有简便易行，反应过程较为完全，产品纯度较高的特点，其目标化合物反应产率达到80％以上。
图面说明图1现有技术中黄芩甙锌的化学结构式。
图2本发明黄芩甙锌的紫外吸收光谱图。从图中我们可以看到在280nm附近有一个较强的吸收峰，可以初步断定由于锌离子和黄芩甙配位致使黄芩甙的4-羰基吸收峰发生了红移。
图3本发明黄芩甙锌的的红外吸收光谱图。
图4本发明黄芩甙锌的质谱图。从图中分析可知，891.1为黄芩甙的双倍峰，445.1为黄芩甙碎片吸收峰，953.1为产物脱去两分子的(ZnOOCCH3)+后的吸收峰，1201.2为化合物的m-1峰。
注图2、3、4为本发明实施例1获得的黄芩甙锌的相应谱图。
具体实施例方式
发明采用的试剂或原材料均来自市场公开销售的产品，其纯度分别为乙醇、氢氧化钠分析纯，黄芩甙90％，醋酸锌化学纯，二次蒸馏水。
实施例1①用乙醇溶解黄芩甙，溶液中黄芩甙和乙醇的体积比为黄芩甙∶乙醇体积比＝1∶8，②将醋酸锌ZnAC水溶液缓慢加入步骤①得到的混合溶液中，混合溶液中黄芩甙与醋酸锌ZnAC的摩尔比为黄芩甙∶醋酸锌ZnAC＝1∶1.6，③用氢氧化钠NaOH水溶液调节步骤②得到的混合溶液的pH值为7.5，之后于70℃水浴条件下回流3小时，经多次洗涤、烘干即得目标化合物黄芩甙锌。
实施例2①用乙醇溶解黄芩甙，溶液中黄芩甙和乙醇的体积比为黄芩甙∶乙醇体积比＝1∶12，②将醋酸锌ZnAC水溶液缓慢加入步骤①得到的混合溶液中，混合溶液中黄芩甙与醋酸锌ZnAC的摩尔比为黄芩甙∶醋酸锌ZnAC＝1∶1.6用氢氧化钠NaOH水溶液调节步骤②所得混合溶液的pH值为7，之后于75℃水浴条件下回流4小时，洗涤、烘干即得目标化合物黄芩甙锌。
实施例3①用乙醇溶解黄芩甙，溶液中黄芩甙和乙醇的体积比控制为黄芩甙∶乙醇体积比＝1∶10，②将醋酸锌ZnAC水溶液缓慢加入步骤①所得到的混合溶液中，混合溶液中黄芩甙与醋酸锌ZnAC的摩尔比控制为黄芩甙∶醋酸锌ZnAC＝1∶1.6，③用氢氧化钠NaOH水溶液调节步骤②所得到的混合溶液的pH值为8，之后于80℃水浴条件下回流6小时，经多次洗涤、烘干即得目标化合物黄芩甙锌。
表1本发明上述三个实施例黄芩甙锌元素分析结果
实施例4本发明黄芩甙锌抑菌实验取黄芩甙锌ZnBA0.2g，加2g土温80，10磅压力115℃灭菌30min，研细后加入0.5％CMC-Na定容至20ml，待用。
聚维酮碘溶液，批号20030506，100ml/瓶，杭州洁康药业有限公司产品。
CMC-Na，批号921128，500g/袋，上海化学试剂站分装厂产品，以水配成0.5％浓度，经10磅压力115℃灭菌30min后待用。
菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌，云南省药品检验所抗生素室提供，甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、变形杆菌，云南省第一人民医院细菌室提供，各菌均用接种环由平皿中取适量培养物转种到10ml液体培养基中，白色念珠菌于25℃、其余菌株于35℃培养18～24小时取出，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌用氯化钠注射液稀释至10-6待用，生孢梭菌、变形杆菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌用氯化钠注射液稀释至10-3待用。
培养基溜乙醇酸盐培养基，批号010308，250g/瓶，真菌培养基，批号001213，250g/瓶，均为北京三药科技开发公司产品。按使用说明书配成液体培养基后分装于试管中经10磅压力115℃灭菌30min待用。
试验方法和结果取灭菌试管若干支，每管加入液体培养基10ml后，第一管加入10ml黄芩甙锌供试液，混匀后取出10ml加入装有上述液体培养基的第二个试管中，重复操作使黄芩甙锌供试液依次被稀释为1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64。同法稀释阳性对照药液聚维酮碘溶液。另取装有8.9ml液体培养基的试管若干支，每管加入不同稀释度药液1ml后，每管加入菌液0.1ml。黄芩甙锌供试液和聚维酮碘溶液均设阴性对照管(不加菌液)，每菌均设阳性对照管(不加药液)。加样完毕后，白色念珠菌于25℃，其余菌株于35℃培养24小时取出，观察长菌情况，结果见表2。由表中结果可知，本发明所提供的新型黄芩甙锌ZnBA对金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、白色念珠菌、绿脓杆菌的MIC分别为1mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml和1mg/ml，具有显著的药用价值。
黄芩甙锌ZnBA的抑菌作用实验见表2。
表2黄芩甙锌ZnBA的抑菌作用
注“+”有菌生长，“-”无菌生长。
权利要求
1.下列结构式的化合物
2.权利要求1化合物的制备方法，依次包括下列工艺步骤①乙醇溶解黄芩甙，黄芩甙∶乙醇体积比＝1∶8～12，②将醋酸锌(ZnAC)水溶液缓慢加入步骤①所得混合溶液中，黄芩甙∶醋酸锌(ZnAC)摩尔比＝1∶1.6，③用氢氧化钠(NaOH)水溶液调节步骤②所得混合溶液的pH值为7～8，之后于70～80℃水浴条件下回流3～6小时，洗涤、烘干即得目标化合物。
全文摘要
本发明涉及药用黄芩甙锌配合物及其制备方法。其制备方法采用乙醇溶解黄芩甙，加入醋酸锌ZnAC水溶液，氢氧化钠(NaOH)水溶液调节混合溶液的pH值为7～8，之后于70～80℃水浴下回流3～6小时，洗涤、烘干即得目标化合物。本发明的黄芩甙锌ZnBA对金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、白色念珠菌、绿脓杆菌具有显著的抑制作用，制备方法具有简便易行，反应过程较为完全，产品纯度较高的特点。
文档编号C07H17/06GK1634952SQ20041007957
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月24日 优先权日2004年11月24日
发明者王玉天, 普绍平, 高传柱, 高文桂, 刘祝东, 余尧, 刘洋 申请人:昆明贵金属研究所