专利名称：一种奥美沙坦酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物奥美沙坦酯的新的制备方法。
背景技术：
奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是一种新型降低血压的药物，由日本三共公司开发，2002年8月在美国上市，属于血管紧张素II受体拮抗剂，通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压效应。该品可选择性地、难以逆转的阻断AT1受体，而对其他受体系统基本无影响。与以往的同类药物比较，该品有如下特点降压效果好、谷/峰比非常理想、良好耐受性和剂量小，成本低。其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；英文名称Olmesartan Medoxomil，CAS登录号144689-63-4；分子式C29H30N6O6，分子量558.59，外观白色粉末结晶，化学结构如下 关于奥美沙坦制备方法已有文献报道日本公开特许JP(31)27098，欧洲专利EP503785，中国专利CN106563A，CN1381453A，Journal ofMedicalChemistry，1996，Vol.39，No1 323-338。在上述文献报道的方法中，使用了N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四唑)和2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯为原料，在叔丁醇钾或氢化钠的作用下在DMA(N，N-二甲基乙酰胺)中缩合生成2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苯基}咪唑-5-羧酸乙酯(V，R1＝N-三苯甲基-四唑-5-基，R2＝H,R3＝-COOEt)，该反应的条件较复杂，是整个奥美沙坦合成路线的关键步骤。而本专利则提供了制备奥美沙坦一种新方法，为该药物的制备及生产提供了一个新的选择。
在本专利中，我们发现使用N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑(II，R1＝N-三苯甲基-四唑-5-基)可以代替N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四唑)，经过一个中间体(III)，和2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯反应可以得到高收率的化合物(V，R1＝N-三苯甲基-四唑-5-基，R2＝H，R3＝-COOEt)。
发明内容
本发明提供一种制备奥美沙坦酯的新方法。该方法的其特征是，以(II)化合物为原料，经过无须分离中间体的两步反应得到式(V)化合物，式(V)化合物进一步的可以根据已知的方法制备出奥美沙坦酯，反应式如下
本发明的制备方法，具体包括以下步骤，第一步，将式(II)化合物与三氟甲磺酰氯在碱Y1的作用下反应得到式(III)中间体；第二步，式(III)化合物不经分离在碱Y2的作用下直接和式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物；而式(V)化合物通过已知方法可以得到奥美沙坦酯。
以上反应式中式(II)中R1代表被保护的羧基、氰基、被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。式(IV)中，R2代表氢原子；含1至4个碳原子的烷基。R3代表氰基、羧酸或式-COOR4基团或式-CONR5R6基团，其中R4代表羧酸的保护基，R5和R6相同或不同，各自代表氢原子；含1至4个碳原子的烷基；被取代的烷基，该烷基含有1至4个碳原子并被羧基或其中的烷基部分含有2至5个碳原子的烷氧羰基取代；或者R5和R6共同代表含有4或5个碳原子并被至少一个选自甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的亚烷基；其中Y1、Y2为碱，选自有机胺、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐。
具体的R4可以代表甲基、乙基、[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基 等羧酸保护基。
Y1、Y2为碱，选自有机胺，碱金属碳酸(氢)盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。
上述两步反应中，使用的溶剂可以不同，从降低成本考虑优先使用相同溶剂，这样生成的式(III)中间体在溶剂中无须分离即可开始第二步反应。而且使用的溶剂并不重要，只要反应物在其中有一定溶解度且在上述反应条件下不和反应物发生反应的溶剂皆可，如各种卤代烷烃、羧酸酯、芳烃、醚类等。优先使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃。
第一步和第二步中使用的碱Y1、Y2并不重要，任何能和酸H-X反应的碱都可以用于该反应中，如各种有机碱如各种有机胺，碱金属碳酸(氢)盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。其中，第一步中优先使用的碱Y1是三乙胺和吡啶，第二步中优先使用的Y2是无水碳酸钾。
反应温度对反应并不重要，可以是-10-80℃范围内的任何温度，第一步优先使用的反应温度是室温，第二步优先使用的反应温度为60-80℃。
反应的通法如下1当量式(II)化合物和2～3当量三乙胺悬浮乙腈，冰浴下滴加1.05当量三氟甲基磺酰氯和乙腈的混合物，滴加完毕后室温搅拌半小时，TLC(展开剂＝氯仿)显示式(II)化合物已反应完毕，有一个新点(中间体(III))产生，加入2-5当量无水碳酸钾和1当量式(IV)化合物，加热回流3-5小时，冷却至室温，过滤除去沉淀，真空下蒸除溶剂得式(V)化合物。
以上反应过程的实质是(II)化合物先被TFMsCl磺酰化得到中间体(III)，无须分离纯化该中间体，即可和(IV)化合物在碳酸钾等碱的作用下反应生成式(V)化合物。其中中间体(III)的生成可以通过TLC判断，此外，还可以通过FAB-MS的吸收对其结构加以确证取TLC显示式(II)化合物已反应完毕的反应混合物进行FAB-MS分析，显示有627处质谱吸收峰，与中间体(III，R1为N-三苯甲基-四唑-5-基 )的结构(M+1)相吻合。
实验方法(1)仪器及试剂来源熔点用精密熔点仪及RY-1型熔点仪(毛细管法)测定，温度未经矫正。
核磁共振谱用WYS-300型核磁共振仪测定，TMS为内标。
质谱用ZAB-2F和Autospect-Ultima ETOF质谱仪测定。
TLC采用E.MERCK公司的预铺硅胶铝箔卷(DC-alurolle Kieselgel60GF254，0.2mm厚)。
(2)原料以及试剂的制备或来源N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑根据文献制备。
2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯根据文献制备5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑根据文献制备4’-羟甲基联苯-2-腈根据文献[3]制备三氟甲基磺酰氯、乙腈、无水碳酸钾为市售化学纯或分析纯试剂，未经过处理直接使用。
本发明的优点在于可以得到高收率的式(V)化合物，达到80％，比文献报道的方法收率高，操作简单，节省时间，费用低。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例14-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苯基}咪唑-5-羧酸乙酯 将1克N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑和4克三乙胺悬浮150毫升乙腈，冰浴下滴加3.5克甲基磺酰氯和30毫升乙腈的混合物，滴毕，室温搅拌半小时，TLC(展开剂＝氯仿)显示反应完毕且有一新化合物(中间体(III))产生，继续向反应混合物中加入10克无水碳酸钾和0.67克2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，加热回流4小时，冷却至室温，过滤除去沉淀，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1重结晶得10.6克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苯基}咪唑-5-羧酸乙酯，TLC检测反应完毕，产率85％。mp166-168℃(文献[3]167-168℃；文献[1]165-166℃)；FAB-MS(m/e)717.3(M+1)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm0.769(3H，t，J＝7Hz)，0.979(3H，t，J＝7Hz)，1.495-1.555(2H，m)，1.478(6H，s)，2.459(2H，t，J＝8Hz)，3.329(1H，br)，4.051(2H，q，J＝7Hz)，5.390(2H，s)，6.818-7.610(22H，m)，7.8-8.1(1H，dd)。
实施例21-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备 将8.7克4’-羟甲基联苯-2-腈和3.5克三乙胺悬浮150毫升乙腈，冰浴下滴加3.5克三氟甲基磺酰氯和30毫升乙腈的混合物，滴毕，室温继续搅拌半小时，TLC(展开剂＝氯仿)显示反应完毕，加入17克无水碳酸钾和9.9克2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，加热回流5小时，冷却至室温，过滤除去沉淀，减压下蒸除溶剂，以乙酸乙酯/石油醚(1/5)柱层析得13.9克淡黄色粉末，产率78％。
1H NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，t，J＝7.5Hz)；116(3H，t，J＝7Hz)；1.65(6H，s)；1.74(2H，m，J＝7.5Hz)；2.67(2h，t，J＝7.5Hz)；4.24(2H，tr，J＝7Hz)；5.52(2H，s)；5.77(1H，s)；7.05(2H，d，J＝8.5Hz)；7.42～7.67(5H，m)；7.76(1H，d，J＝8Hz)；实施例3-5-氰基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑的制备
将1克N-三苯甲基-5-(4’-羟甲基联苯-2-基)四唑和0.41克三乙胺悬浮15毫升乙腈，冰浴下滴加0.37克甲基磺酰氯和3毫升乙腈的混合物，滴毕，室温搅拌半小时，TLC(展开剂＝氯仿)显示式(I)化合物已消失，加入0.84克无水碳酸钾和0.36克5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑，加热回流3小时，冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，以乙酸乙酯/石油醚(1/5)柱层析得1.1克白色粉末，产率82％。
1H NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，t，J＝8Hz)，0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.60(3H，s)，1.60-1.75(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.48(2H，t，J＝8Hz)，5.04(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.4(14H，m)，7.45-7.55(1H，m)；参考文献1.Hiroaki Yanagisawa，Yoshiya Amemiya，Takuro Kanazaki，et al.Nonpeptide Angiotensin II Receptor AntagonistsSynthesis，BiologicalActivities，and Structure-Activity Relationships ofImidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkenyl，and HydroxyalkylSubstituents at the 4-Position and their Related Compounds.J.Med.Chem.1996，39，323-338.
2.CN 1045770C3.David J.Carini，John V.Duncia，et al.Nonpeptide Angiotensin IIReceptor AntagionistsThe Discovery of a Series of N-(biphenylylmethyl)imidazoles as Potent，Orally Active antihypertensives.J.Med.Chem.1991，34，2525-2547.
4.WO 9403449；EP 412848.
权利要求
1.一种式(V)化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤第一步，将式(II)化合物与磺酰化试剂在碱Y1的作用下反应得到式(III)中间体。 第二步，式(III)化合物不经分离在碱Y2的作用下直接和式(IV)化合物反应； 式中，R1代表被保护的羧基、氰基、被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；XCl代表三氟甲基磺酰氯，其中X表示TFMs。R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基；R3代表氰基、羧酸、式-COOR4基团或式-CONR5R6基团，其中R4代表羧酸的保护基，R5和R6相同或不同，各自代表氢原子；含1至4个碳原子的烷基；被取代的烷基，该烷基含有1至4个碳原子并被羧基或其中的烷基部分含有2至5个碳原子的烷氧羰基取代；或者R5和R6共同代表含有4或5个碳原子并被至少一个选自甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的亚烷基；Y1、Y2为碱，选自有机胺、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1代表的被保护的四唑-5-基为N-三苯甲基-四唑-5-基。
3.根据权利要求1的方法，其中R4代表的羧酸的保护基是1至4个碳原子的烷基；烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，而烷基部分含有1至4个碳原子；烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分和烷基部分各含1至4个碳原子；[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或2-苯并[c]呋喃酮基。
4.根据权利要求3的方法，所述1至4个碳原子的烷基代表甲基、乙基。
5.根据权利要求1的方法，其中有机胺选自三乙胺和吡啶，碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢化物选自氢化钠、氢化钾，碱金属醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。、
6.根据权利要求1的方法，其中R1代表N-三苯甲基-四唑-5-基，R2代表氢原子，R3代表式-COOEt，X代表TFMs，Y1代表三乙胺和/或吡啶，Y2代表碳酸钾。
7.根据权利要求6的方法，其中所述碳酸钾为无水碳酸钾。
8.根据权利要求6的方法，其中所述Y1代表三乙胺。
9.根据权利要求6的方法，其中所述Y1代表吡啶。
全文摘要
本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法，奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是一种降低血压的药物，该方法的特征是，以(II)化合物为原料，经过无须分离中间体的两步反应得到式(V)化合物，式(V)化合物进一步的可以根据已知的方法制备出奥美沙坦酯，反应式如上，式中R1、R
文档编号C07D233/00GK1680335SQ20051000485
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月2日 优先权日2005年2月2日
发明者何其林, 耿玉先 申请人:北京万生药业有限责任公司