专利名称：新的5－羟基吲哚－3－羧酸酯类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，包括其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和/或水合物，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，在制备治疗和/或预防SARS冠状病毒感染药物中的用途。
背景技术：
严重急性呼吸综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)，又称为“传染性非典型肺炎”，自2002年11月中旬开始，首先出现在我国广东省局部地区，进而迅速蔓延到包括香港、台湾、越南、新加坡、德国在内的五大洲的33个国家及地区，至少在6个国家中发生了本地的传播，累计病人逾8200人，病死700余人。由于本病传播速度快，死亡率高，引起了国际社会巨大的关注。以WHO的全球流感监督网为基础，共有10个国家中13个实验室的SARS工作组参与进行了一项多中心研究计划，找到了SARS的致病病毒——一种新的冠状病毒。WHO于2003年4月16日正式宣布SARS的病原体为这种新的冠状病毒，并命名为SARS冠状病毒(SARS Coronavirus，SARS-Cov)。
冠状病毒(Coronavirus)属于Nidoviales目、冠状病毒科、冠状病毒属。冠状病毒可感染禽类及哺乳动物，引起呼吸道、肠道、心血管及神经系统疾病。此次导致SARS流行的SARS冠状病毒不同于以往发现的冠状病毒，而是一种新的冠状病毒，很可能源自冠状病毒的一古老祖先，经动物反复传代后形成。SARS的特点主要表现为起病急，病程快，传染性强，病死率高，是一种严重危害人类生命健康的严重传染病。临床上缺乏针对SARS-Cov的抗病毒药物。研究开发对SARS-Cov有抑制作用，能够治疗和预防SARS的抗病毒药物具有重要意义。
5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物作为新型抗流感病毒药物的研究始于二十世纪八十年代初期。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；ParishevaE.K.et al.Khim Farm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim FarmZh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al.Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；ZotovaS.A.et al.Khim Farm Zh，1995，29(1)，51等文献报道了一些5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物-1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCTInt Appl.WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染，它还具有干扰素诱导作用和免疫调节作用。
本发明人对5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列新的衍生物，经体外抗病毒活性测试，表明该类化合物具有良好的抗病毒效果。本发明人对该类化合物已申请中国发明专利，专利申请号为03110803.2。
本发明人采用建立的SARS-Cov引起的非洲绿猴肾细胞(VERO-E6)发生病变效应的模型，对合成的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物进行体外筛选，以从中筛选得到对SARS-Cov具有强的抑制作用的化合物，开发成为预防和治疗SARS的临床药物。
发明内容
本发明的目的在于提供式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物包括其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和/或水合物作为制备治疗和/或预防SARS冠状病毒感染的新用途。
其中，R1为C1～C8烷基，C3-C8环烷基；R2为C1～C8烷基，C3-C8环烷基；X表示H，卤素；Z为CH2SR5，CH2NR6R7；R3、R4独立地选自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或R3、R4和N一起形成胍基，或4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R5为未取代或被1～3个R8任选取代的苯基；或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述的饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R6、R7独立地选自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代或R6、R7和N一起形成4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R8表示C1-C6烷基，C3～C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷基硫基，C2-C6烯基硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，C1-C6烷基酰基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基酰胺基，或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
按照本发明，在取代基的定义中优选的R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基；优选的Z为CH2SR5；优选的R5为未取代的或被1～3个选自C1-C4直链或支链烷基，C1-C4烷氧基和卤素基团取代的苯基。
优选的R6、R7和N一起为5元或6元单环或多环饱和环，其中所述饱和环任选包括1～3个选自氮、氧和硫的杂原子。
优选的R3和R4独立地选自C1～C8烷基，C3～C8环烷基。
优选的R3、R4和N一起为1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羧酸-1-哌啶基，1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-吗啉基。
优选的X为H，溴原子。
按照本发明，特别优选的上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物包括1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基-氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-引哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-引哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；
1-乙基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(4-吗啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-吗啉基)甲基-1-异丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-1-环丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-2-(4-吗啉基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐；4-(N-甲基-N-异丁基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物可与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
上述术语“烷基”是指直链或支链的烷基，“环烷基”是指取代或未取代的环烷基，“烯基”是指直链或支链的烯基，“炔基”是指取代或未取代的炔基。
由于按照本发明的上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物具有抑制SARS-Cov，保护被感染细胞的活性作用，因此，它在临床上可用作制备抗SARS-Cov病毒剂和用于制备治疗和/或预防SARS-Cov感染的药物。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗或预防SARS-Cov感染的药物，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上式I 5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A～C描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，在路线A中，Z为CH2SR5或CH2NR6R7，取代基R1、R2、R5、R6和R7如上所定义，其中，R3、R4独立地选自H，氨基，C1～C10烷基，C3～C8环烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或者R3、R4和N一起形成4～10元单环或多环饱和环，其中饱和环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，可被1～3个R8任选取代；
路线A将R1取代的胺加入至乙酰乙酸酯中，加热反应生成化合物3-取代氨基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-烃基取代-2-甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，经乙酸酐或乙酰氯酰化，得到1-烃基取代-2-甲基-5-乙酰氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在过氧化苯甲酰催化下，A-3与液溴在四氯化碳中，加热回流，得到1-取代-5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在碱性条件下，与合适的HSR5或HNR6R7发生取代反应，得到化合物A-5，再与甲醛及R3R4NH发生Mannich反应，生成式I的化合物A-6。
按照本发明的式I化合物，在路线B中，取代基X为氢、氟、氯原子，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
路线B氯代乙酰乙酸酯可以作为商品购得，将其与HSR5或HNR6R7(取代的硫酚或胺)在碱性条件下，室温反应即得到化合物B-1，然后再与取代的胺在1，辣2-二氯乙烷回流反应12～24h，得到化合物B-2，再与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反应6～12h，冷却析出化合物B-3，再经Mannich反应得到式I化合物B-4。
路线C按照本发明的式I化合物，在路线C中，Z如式I化合物所定义，R3、R4和N一起为胍基或5～10元杂芳环，其中杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，可被1～3个R8任选取代；其他取代基如式I化合物所定义。
化合物C-1的制备如上述路线A或B，将化合物C-1与式HNR3R4的化合物反应，其中NR3R4如上所定义，反应使用的有机溶剂为C1～C4直链或支链醇和乙腈等极性有机溶剂，反应温度为加热回流，反应时间为4～6h，得到式I化合物C-2。
本发明的优点是提供了一种可制备成治疗或预防SARS病毒药物的衍生物—新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，为传染性非典型肺炎患者提供了一种新的治疗药物。
具体实施例方式联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例11-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐步骤A3-甲氨基-3-丁烯酸乙酯(1)的制备在搅拌微热下，将甲胺溶液274mL(1.4mol)滴至50％氢氧化钠溶液300mL中，将发生的甲胺气体导入乙酰乙酸乙酯169mL(1.3mol)中，反应放热，搅拌，水浴冷却反应液，反应温度维持在35～40℃，至反应液浑浊，得浅绿色浑浊液，停止通气，室温搅拌过夜。次日，搅拌抽气2h，加入乙醚300mL分层，有机层水洗至pH为8，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，得透明液体180.6g，收率97.1％，所得浓缩液直接用于下步反应。
步骤B1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2)的制备将对苯醌117.5g(1.05mol)溶于1，2-二氯乙烷1200mL中，在搅拌下，滴加化合物(1)，控制反应温度40～45℃，反应1h，自然冷却至室温，放置过夜，析出固体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物(2)165.0g，收率57.8％，mp207～208℃。
步骤C1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3)的制备将化合物(2)82.7g(0.355mol)加入到丙酮500mL中，加入三乙胺98.6mL(0.71mol)，搅拌至全溶，滴加乙酰氯52mL(0.71mol)，控制反应温度20～25℃，滴毕，室温搅拌反应4h，搅拌下将反应液倾入冰水中，析出固体，滤出，水洗，干燥，1，4-二氧六环重结晶后得白色固体化合物(3)87.4g，收率89.6％。
步骤D1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4)的制备将化合物(3)82.5g(0.30mol)加入到四氯化碳400mL中，加入3粒过氧化苯甲酰，滴加溴43mL(0.84mol)，滴毕，回流4h，反应毕，静置，冷却，抽滤，乙酸乙酯重结晶，得化合物(4)109g，收率为84％。
步骤E1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(5)的制备在甲醇400mL中，加入氢氧化钠11.5g(0.29mol)和硫酚30.4g(0.24mol)，室温搅拌2h后，分次加入化合物(4)94.0g(0.24mol)，室温搅拌6h，稀醋酸中和反应液至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得化合物(5)92.7g，收率92.0％。
步骤F1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备将哌啶8.3mL(0.029mol)、37％甲醛溶液3.8mL(0.024mol)和化合物(5)10g(0.024mol)依次加入乙醇40mL中，再加入适量冰醋酸调pH至4～5，于40～45℃反应6h，减压蒸除部分乙醇，将浓缩液倒入水20mL中，加入50％氢氧化钠溶液调pH至10～12，乙醚提取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸干，将所得油状物溶于丙酮30mL中，回流下滴加盐酸乙醚溶液，至反应液pH为2～3，继续回流0.5h，自然冷却，静置析晶，丙酮-乙醇重结晶得固体9.8g，收率为74％。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.38(m，1H)，1.75(m，2H)，1.87(m，1H)，2.27(m，2H)，2.91(m，2H)，3.32(m，2H)，3.58(s，3H)，4.21(q，2H)，4.54(s，2H)，5.20(s，2H)，7.22～7.32(m，5H)，7.63(s，1H)，10.25(br s，2H)实施例2～实施例24的化合物制备方法同实施例1。
实施例21-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.41(m，2H)，1.96(m，2H)，2.27(s，3H)，2.64(d，2H)，3.14(m，2H)，3.59(s，3H)，4.20(q，2H)，4.48(d，1H)，4.60(d，2H)，5.01(m，1H)，5.48(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，10.48(s，1H)实施例31-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(t，3H)，1.27(m，13H)，1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(d，3H)，3.13(m，2H)，3.58(s，3H)，4.19(q，2H)，4.47(d，1H)，4.59(d，1H)，4.98(m，1H)，5.47(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，8.29(s，1H)，10.50(br s，1H)实施例41-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(t，3H)，1.27～1.33(m，10H)，1.38(t，3H)，1.96(m，2H)，2.63(d，3H)，3.16(m，2H)，3.50(s，3H)，3.7(s，3H)，4.20(q，2H)，4.17(d，2H)，4.22(d，2H)，4.54(m，1H)，5.47(m，1H)，6.75(d，2H)，7.16(d，2H)，7.60(s，1H)，8.26(brs，1H)，10.29(br s，1H)实施例51-甲基-4-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm0.81(t，3H)，3.19(s，1H)，3.21(m，1H)，3.53(d，3H)，3.78(s，3H)，3.89(m，2H)，4.22(q，2H)，4.29(m，2H)，4.45(s，2H)，5.28(d，2H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)，7.63(s，1H)，11.18(br s，1H)实施例64-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-6-溴-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.06(m，2H)，1.26～1.28(m，5H)，2.79(d，3H)，3.17(m，1H)，3.57(m，4H)，3.93(m，4H)，4.23(q，2H)，4.79(s，2H)，5.0(br s，2H)，7.22(m，1H)，7.13(q，1H)，7.53(m，1H)，7.95(s，1H)，9.88(br s，2H)，11.95(br s，1H)实施例74-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.11(m，2H)，1.22(m，2H)，1.35(t，3H)，2.87(s，3H)，2.95(m，1H)，3.46(m，2H)，3.64(m，2H)，3.70(s，3H)， 4.16(m，2H)，4.32(m，5H)，4.78(s，2H)，5.387(s，2H)，6.82(m，2H)，6.91(d，1H)，7.19(m，1H)，7.90(s，1H)，11.66(br s，1H)，13.61(br s，1H)实施例84-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.07(m，2H)，1.26(m，5H)，2.77(s，3H)，3.14(m，3H)，3.56(m，2H)，3.74(m，4H)，4.21(q，2H)，4.76(s，2H)，5.00(br s，2H)，7.20(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39～7.46(m，2H)，7.93(s，1H)，9.95(br s，2H)，12.00(br s，1H)实施例94-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.08(m，2H)，1.24(m，2H)，1.35(t，3H)，2.07(m，2H)，2.15(m，2H)，2.91(m，1H)，3.13(m，2H)，3.53(m，2H)，4.21(q，2H)，4.73(s，2H)，5.21(d，2H)，7.21～7.26(m，5H)，7.89(s，1H)，10.78(br s，1H)实施例101-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(t，3H)，1.38(t，3H)，2.08(m，2H)，2.15(m，2H)，2.32(s，3H)，3.17(m，2H)，3.54(m，2H)，4.09(q，2H)，4.18(，2H)，5.24(d，2H)，5.26(s，2H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，8.10(s，1H)，8.10(br s，1H)，10.76(br s，1H)实施例111-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；
1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，2.09(m，2H)，2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15(m，2H)，3.52(m，2H)，4.11(q，2H)，4.21(q，2H)，4.53(s，2H)，5.26(d，2H)，7.05～7.17(m，4H)，7.63(s，1H)，10.77(br s，1H)实施例121-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-6-溴-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(t，3H)，1.45(t，3H)，2.07(m，2H)，2.18(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52(m，2H)，4.17～4.26(m，4H)，4.56(s，2H)，5.22(d，2H)，6.98～7.11(m，2H)，7.22～7.33(m，2H)，7.64(s，1H)，10.74(s，1H)实施例131-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(t，3H)，1.40(t，3H)，2.07(m，2H)，2.16(m，2H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，4.10(q，2H)，4.18(q，2H)，4.54(s，2H)，5.25(d，2H)，7.22～7.26(m，5H)，7.63(s，1H)，10.79(br s，1H)实施例144-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.07(m，2H)，1.21(m，2H)，1.35(t，3H)，2.08(m，2H)，2.16(m，2H)，2.32(s，3H)，2.87(m，1H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，4.21(q，2H)，4.68(s，2H)，5.22(d，2H)，7.04(d，2H)，7.16(d，2H)，8.00(s，1H)，8.01(br s，1H)，10.80(br s，1H)实施例151-乙基-4-(4-甲基1-哌嗪基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.22(t，3H)，1.25(t，3H)，2.77(d，3H)，3.30～3.48(m，8H)，4.18(q，2H)，4.24(q，2H)，4.65(s，2H)，5.02(br s，2H)，7.18(m，2H)，7.39(m，2H)8.00(s，1H)，9.69(br s，1H)，11.70(br s，1H)实施例161-乙基-4-(二乙氨基)甲基-溴-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(t，3H)，1.41(t，6H)，1.44(t，3H)，3.10～3.15(m，4H)，4.10(q，2H)，4.17(q，2H)，4.48(s，2H)，5.23(d，2H)，6.94(m，2H)，7.23(m，2H)，7.66(s，1H)，10.04(br s，1H)实施例171-乙基4-(4-吗啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，1.41(t，3H)，3.18～3.21(m，4H)，3.87～3.91(m，2H)，4.11(q，2H)，4.21(q，2H)，4.27～4.36(m，2H)，4.50(s，2H)，5.27(d，2H)，6.94(m，2H)，7.23(m，2H)，7.67(s，1H)，9.46(br s，1H)，11.20(br s，1H)实施例18
1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.43(t，6H)，2.33(s，3H)，3.14(m，4H)，3.54(s，3H)，4.19(q，2H)，4.49(s，2H)，5.26(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17(d，2H)，7.61(s1H)，9.98(br s，1H)实施例191-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(t，3H)，1.46(t，3H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，2H)，4.15(q，2H)，4.24(q，2H)，4.54(s，2H)，5.14(d，2H)，7.18～7.33(m，3H)，7.63(s，1H)，10.80(br s，1H)实施例201-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(t，3H)，1.46(t，3H)，2.80(d，6H)，4.16(q，2H)，4.24(q，2H)，4.55(s，2H)，5.11(d，2H)，7.20～7.33(m，3H)，7.65(s，1H)，10.71(br s，1H)实施例214-(4-吗啉基)甲基-1-异丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(t，3H)，1.67(d，2H)，3.18(br s，4h)，3.87(m，2H)，4.19(q，2H)，4.32(m，2H)，4.59(s，2H)，4.81(m，1H)，5.19(d，2H)，7.26(m，5H)，7.91(s，1H)，11.18(br s，1H)实施例224-(二甲氨基)甲基-1-环丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δppm1.07(m，2H)，1.24(m，2H)，1.33(t，3H)，2.79(d，6H)，2.91(m，1H)，4.20(q，2H)，4.67(s，2H)，5.16(d，2H)，6.92(t，2H)，7.21(t，2H)，7.89(s，1H)，10.81(s，1H)实施例234-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，1.65～1.78(m，3H)，1.91～2.01(m，3H)，2.72(s，6H)，3.20(m，2H)，3.46(m，2H)，3.73(s，1H)，4.41(q，2H)，4.87(s，2H)，4.99(s，2H)，8.07(s，1H)，9.21(br s，1H)，9.61(s，1H)，9.93(br s，1H)实施例244-(二甲氨基)甲基-2-(4-吗啉基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，2.75(s，6H)，3.77(s，1H)，4.42(q，2H)，4.90(br s，2H)，4.98(s，2H)，8.08(s，1H)，9.16(br s，1H)，9.62(b rs，1H)，10.85(br s，1H)实施例25
1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐步骤A苯硫基乙酰乙酸乙酯的制备将氢氧化钠4.7g(0.12mol)溶于无水乙醇80mL中，滴加苯硫酚12g(0.11mol)，室温搅拌1h，滴加氯代乙酰乙酸乙酯16.4g(0.1mol)，室温反应6h，反应毕，浓缩反应液，乙醚提取，10％碳酸钠溶液洗，干燥，蒸干，得苯硫基乙酰乙酸乙酯20g，收率67％。
步骤B3-甲氨基-4-苯硫基-2-丁烯酸乙酯的制备将甲胺气体(约0.14mol)通入苯硫基乙酰乙酸乙酯16.7g(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150mL溶液中，50～60℃下反应18h，反应毕，水洗，干燥，蒸干，得到4-苯硫基-3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯15g，收率86％。
步骤C1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备将4-苯硫基-3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯25g(0.1mol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液滴入对苯醌11.9g(0.11mol)的60mL 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加过程中保持溶液微沸，滴毕，回流反应8h，反应毕，冷却析晶，抽滤，干燥，得到5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯20.1g，收率59％。
步骤D1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备按照实施例1步骤E操作，化合物1-甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与二甲胺、甲醛反应得到1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，再与盐酸乙醚反应制得盐酸盐。
1H-NMR(DMSO)1.25(t，3H)，2.76(d，6H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.73(s，2H)，4.75(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29～7.41(m，5H)，7.56(d，1H)，8.69(s，1H)实施例26～实施例29的化合物制备方法同实施例24。
实施例264-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm0.72(m，2H)，0.85(m，2H)，1.09(m，2H)，1.23(m，2H)，1.30(t，2H)，2.61(s，3H)，2.74(m，1H)，3.12(m，1H)，4.24(q，2H)，4.77(s，2H)，4.84(d，2H)，7.00(d，2H)，7.32～7.43(m，5H)，7.65(d，1H)，8.50(br s，2H).
实施例274-(N-甲基-N-异丁基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.04(m，2H)，1.22～1.27(m，5H)，2.13(m，1H)，2.63(s，3H)，3.10(m，3H)，4.20(m，2H)，4.61(m，2H)，4.81(s，2H)，7.02(d，1H)，7.31～7.41(m，5H)，7.67(d，1H)，10.08(s，1H)实施例281-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1H-NMR(DMSO)δppm1.24(t，3H)，1.77(m，2H)，2.06(m，2H)，3.15(m，3H)，3.70(s，3H)，4.19(q，2H)，4.77(m，4H)，7.02(d，1H)，7.30～7.42(m，4H)，7.56(d，1H)，8.46(br s，1H)，8.65(br s，1H)，10.02(d，1H)，12.46(br s，1H)实施例291-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐1H-NMR(DMSO)1.24(t，3H)，1.89(m，2H)，2.03(s，2H)，3.25(m，2H)，3.39(m，4H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.76(s，2H)，4.83(d，2H)7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.54(d，1H)，9.07(s，1H)实施例301-甲基-6-溴-4-(1H-1-咪唑基)甲基-2-(4-氯苯基)硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐依照实施例1方法制备得到1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-(4-氯苯基)硫甲基-5-羟-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，将该化合物10.2g(0.02mol)加至乙醇80mL中，搅拌使溶解，加入咪唑3.4g(0.05mol)，加热回流4h，减压浓缩，得油状物，与盐酸乙醚反应后，得固体，重结晶得目标化合物9.7g，收率91％。
1H-NMR(DMSO)1.14(t，3H)，3.72(s，3H)，4.08(q，2)，4.65(s，2H)，5.73(s，2H)，7.28～7.39(m，5H)，7.89(s，1H)，9.05(s，1H)实施例311-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯依照实施例30方法制备得到。
1H-NMR(DMSO)1.07(t，3H)，2.33(s，3H)，3.71(s，3H)，3.99(q，2H)，4.65(s，2H)，5.52(s，2H)，6.27(s，1H)，6.52(s，1H)，7.29(m，5H)，7.88(s，1H)，8.95(br s，1H)本发明产物的药理研究下面，对按照本发明的上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物的抗SARS-Cov活性进行了体外评价。以非洲绿猴肾细胞(Vero-E6)作为病毒宿主细胞，测试样品抵抗病毒感染细胞的作用，检测指标为细胞变性反应(CPE)以及感染细胞保护率，病毒株采用BJ-01。
实验方法将样品溶于培养液或DMSO，配成适宜的初始浓度，5倍稀释，3个稀释度。将Vero-E6细胞接种于96孔培养板，置37℃，5％CO培养，SARS病毒感染细胞后，分别加入不同稀释浓度的样品，设病毒对照、细胞对照和样品对照。每日镜下观察结果，记录CPE，并用中性红染色测定OD值，参照对照进行样品抗SARS病毒活性作用的计算和评价。
本发明的部分化合物的测定结果如下
被感染细胞保护率通过比较病毒对照、细胞对照和样品对照的OD值，计算样品对病毒感染细胞的保护活性，保护率＞EC20初步被认为样品对被病毒感染的细胞具有一定的保护作用，有抗病毒活性。
*样品细胞毒性如果样品的细胞毒性与细胞对照比大于50(＞CC50)时，不给CPE评价和保护率计算。
权利要求
1.新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于式I所示的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物包括其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和/或水合物在制备用于治疗和/或预防SARS冠状病毒感染药物中的应用， 其中，R1为C1～C8烷基，C3-C8环烷基；R2为C1～C8烷基，C3-C8环烷基；X表示H，卤素；Z为CH2SR5，CH2NR6R7；R3、R4独立地选自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或R3、R4和N一起形成胍基，或4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R5为未取代或被1～3个R8任选取代的苯基；或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述的饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R6、R7独立地选自H，氨基，C1-C10烷基，C3～C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或R6、R7和N一起形成4～10元单环或多环饱和环或5～10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和环和杂芳环可被1～3个R8任选取代；R8表示C1-C6烷基，C3～C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷基硫基，C2-C6烯基硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，C1-C6烷基酰基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基酰胺基，或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中Z优选为CH2SR5。
3.根据权利要求2所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中R5为未取代的或被1～3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素基团取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中R6、R7和N一起为5元或6元单环或多环饱和环，其中所述饱和环任选包括1～3个选自氮、氧和硫的杂原子。
5.根据权利要求1所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中R3和R4独立地选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基。
6.根据权利要求1或5所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中R3、R4和N一起为1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羧酸-1-哌啶基，1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-吗啉基。
7.根据权利要求1所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于其中X为H，溴原子。
8.根据权利要求1所述的新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，其特征在于下列式I衍生物包括其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和/或水合物在制备治疗和/或预防SARS病毒感染的药物中的应用，特别优选的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物包括1-甲基-4-(1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-正丁基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-正辛基氨基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3，4-二氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(3-甲氧基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(3-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(1-吡咯烷基)甲基-1-环丙基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-1-环丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；1-乙基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(4-吗啉基)甲基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(二乙氨基)甲基-2-(4-甲基苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-乙基-4-(二甲氨基)甲基-2-(2，6-二氯苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(4-吗啉基)甲基-1-异丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-1-环丙基-2-(4-氟苯基)硫甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-2-(1-哌啶基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(二甲氨基)甲基-2-(4-吗啉基)甲基-1-环丙基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(二甲氨基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(1-吡咯烷基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；4-(N-甲基-N-环丙基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐；4-(N-甲基-N-异丁基氨基)甲基-1-环丙基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(4-羧酸-1-哌啶基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；1-甲基-4-(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基-2-苯基硫甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
9.一种药用组合物，其特征在于包含权利要求1～8中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂，在制备用于治疗和/或预防SARS冠状病毒感染的药物中的应用。
全文摘要
本发明是一种新的5－羟基吲哚－3－羧酸酯类衍生物，涉及式I的5－羟基吲哚－3－羧酸酯类衍生物包括其药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防SARS冠状病毒感染药物中的应用。其中，R
文档编号C07D209/00GK1660807SQ20051000545
公开日2005年8月31日 申请日期2005年1月1日 优先权日2004年1月7日
发明者宫平, 吴春福, 裴钢, 左建平, 郭海燕, 王钝, 赵燕芳 申请人:沈阳药科大学