专利名称：一种加巴喷丁的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种加巴喷丁的制备方法，属于化工合成的技术领域，尤其是涉及一种用加巴喷丁盐酸盐制备加巴喷丁的工艺方法的改良。
背景技术：
加巴喷丁，学名1-(氨甲基)环己基乙酸，1977年由美国人发明，为新型抗癫痫药和抗焦虑药的主要原料，用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者以及局限性发作继而全身化的癫痫患者辅助治疗。近期又发现加巴喷丁具有以下新用途a，对化疗所导致的恶心有效；b，治疗神经性疼痛综合症有效；c，美国食品及药物管理局(FDA)许可用于疱症后神经痛的治疗。现有技术主要是通过加巴喷丁盐酸盐制备加巴喷丁水溶液，其方法主要有a，通过离子交换树脂去掉而得到加巴喷丁水溶液，此方法其生产周期较长，不利用于工业化生产；b，用NaOH、KOH或NH4OH中任一种水溶液中和加巴喷丁盐酸盐至加巴喷丁的等电点7.14，再通过离子膜滤出盐类得加巴喷丁水溶液，此方法其设备要求很高；c，利用二环己基胺与HCl结合力强，将加巴喷丁盐酸盐水溶液中的HCl夺去，形成二环己基胺盐酸盐沉淀物，过滤，得到加巴喷丁水溶液，此方法其原料二环己基胺价格昂贵，用于工业生产不经济；d，用KHCO3、K2CO3、NaHCO3或Na2CO3任一种水溶液中和加巴喷丁盐酸盐至加巴喷丁的等电点7.14～7.5，得加巴喷丁水溶液，再控制内温减压水，措施不当易环合成内酰胺，而且多次用有机醇类析晶，去除盐类。然后，四种方法都是蒸干加巴喷丁水溶液中的水分，得到加巴喷丁粗品，再精制得成品，它们的收率在72～82％之间，其收率较低。
发明内容
本发明主要是解决现有技术用加巴喷丁盐酸盐制备加巴喷丁的方法，存在或生产周期长或设备要求高或原料价格昂贵和收率低等技术问题；从而提供一种工艺设计合理、操作简便、生产周期短、设备投资少、成本低，收率相对较高，易于工业化生产的加巴喷丁的制备方法。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的(1)先将原料加巴喷丁盐酸盐用甲醇或乙醇或无水甲醇或无水乙醇作为溶剂溶解，然后用实际使用溶剂的钾盐或钠盐将已溶解的原料中和至pH6.9～7.2，搅拌，加热至回流，冷却，过滤，减压回收醇类至物料全部成固体；(2)在上述固体物料中加入醇类有机溶剂，加热溶解，回流，冷却，结晶，得加巴喷丁粗品；(3)将加巴喷丁粗品用无水醇类加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却，结晶，过滤，再用无水醇类或丙酮洗涤，得加巴喷丁。
制备过程(1)中所述用于中和原料溶液pH的钾盐或钠盐优选为甲醇钾或乙醇钾或甲醇钠或乙醇钠。
制备过程(1)和(2)中用于溶解加巴喷丁盐酸盐原料和固体物料的溶剂优选为甲醇或乙醇。
制备过程(3)中溶解加巴喷丁粗品的无水醇类优选为无水甲醇或无水乙醇。
制备过程(1)、(2)和(3)中所述加热的控制范围是30～80℃。
优选方案中采用甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾之任一种中和加巴喷丁盐酸盐中的盐酸，由于甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾为有机强碱，控制中和中点的PH为7.14，加巴喷丁盐酸盐在醇类中溶解度较大，从而使得中和HCl的操作更容易，易于工业化生产。能溶解加巴喷丁的无水有机溶剂主要指醇系列或酮系列，本方案中使用的酮系列主要为丙酮。采用结晶过滤的方法除去盐类，避免了现有技术通过离子交换树脂法去除盐酸而存在的生产周期长或通过离子膜滤除盐类而存在的生产设备投入大等问题。因此，本发明具有工艺设计合理、操作简便、生产周期短、设备投资少、成本低和易于工业化生产等特点。
具体实施例方式
以下通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体说明。
实施例1取加巴喷丁盐酸盐41.5g，加甲醇200ml，溶解，加入甲醇钠溶液至PH6.9～7.2，搅拌30分钟，复测PH值，后加热至回流，冷却至50℃，过滤，滤液减压至全部成固体，加无水乙醇，加热溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，冷却，过滤，用乙醇洗涤，得到粗品。粗品加无水乙醇，加热至回流溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，冷却，过滤，用乙醇洗，烘干得加巴喷丁32.5g，HPLC分析含量99.55％，熔点163～170℃。收率为95％。
实施例2取加巴喷丁盐酸盐41.5g，加无水乙醇200ml，溶解，加入乙醇钠溶液至PH6.9～7.2，搅拌30分钟，复测PH值，后加热至回流，冷却至50℃，过滤，滤液减压至干，成固体。而后加乙醇加热溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，冷却，过滤，用乙醇洗涤，得到粗品。粗品加无水乙醇，加热至回流溶解，冷却至室温，过滤，滤液冷却至0℃，结晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干得到加巴喷丁约32g，HPLC分析含量99.45％，熔点163～170℃。收率为93.57％。
实施例3取加巴喷丁盐酸盐41.5g，加无水甲醇200ml，溶解，加入甲醇钾溶液至PH6.9～7.2，搅拌30分钟，复测PH值，后加热至回流，冷却至50℃，过滤，滤液减压至干，成固体。而后加乙醇再次溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，冷却，过滤，用乙醇洗涤，得到粗品。粗品加无水乙醇，加热至回流溶解，冷却至室温，过滤，滤液冷却至0℃，结晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得到加巴喷丁约31.5g，HPLC分析含量99.65％，熔点163～170℃。收率为94％。
实施例4取加巴喷丁盐酸盐41.5g，加无水乙醇200ml，溶解，加入乙醇钾溶液至PH6.9～7.2，搅拌30分钟，复测PH值，后加热至回流，冷却至50℃，过滤，滤液减压至干，成固体。而后，加乙醇再次溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，冷却，过滤，用乙醇洗涤，得到粗品。粗品加无水乙醇，加热至回流溶解，冷却至室温，过滤，滤液冷却至0℃，结品，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得到加巴喷丁约32.5g，HPLC分析含量99.65％，熔点163～170。收率为94.56％。
实施例5取加巴喷丁盐酸盐41.5g，加甲醇200ml，溶解，加入甲醇钠溶液至PH6.9～7.2，搅拌30分钟，复测PH值，后加热至回流，冷却至50℃，过滤滤液，减压至全部成固体，加无水甲醇，加热溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入丙酮，冷却，过滤，用丙酮洗涤，得到粗品。粗品加无水甲醇，加热至回流溶解，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入丙酮，冷却，过滤，用丙酮洗，烘干得加巴喷丁33.0g，HPLC分析含量99.45％，熔点163～170℃。收率为96％。
权利要求
1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于下述(1)～(3)过程(1)将原料加巴喷丁盐酸盐用甲醇或乙醇或无水甲醇或无水乙醇作为溶剂溶解，然后用实际使用溶剂的钾盐或钠盐将已溶解的原料中和至pH6.9～7.2，搅拌，加热至回流，冷却，过滤，减压回收醇类至物料全部成固体；(2)在上述固体物料中加入醇类有机溶剂，加热溶解，回流，冷却，结晶，得加巴喷丁粗品；(3)将加巴喷丁粗品用无水醇类加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却，结晶，过滤，再用无水醇类或丙酮洗涤，得加巴喷丁。
2.按权利要求1所述加巴喷丁的制备方法，其特征在于制备过程(1)中所述用于中和原料溶液pH的钾盐或钠盐优选为甲醇钾或乙醇钾或甲醇钠或乙醇钠。
3.按权利要求1所述加巴喷丁的制备方法，其特征在于制备过程(1)和(2)中用于溶解加巴喷丁盐酸盐原料和固体物料的溶剂优选为甲醇或乙醇。
4.按权利要求1所述加巴喷丁的制备方法，其特征在于制备过程(3)中溶解加巴喷丁粗品的无水醇类优选为无水甲醇或无水乙醇。
5.按权利要求1所述加巴喷丁的制备方法，其特征在于制备过程(1)、(2)和(3)中所述加热的控制范围是30～80℃。
全文摘要
本发明公开了一种用加巴喷丁盐酸盐制备加巴喷丁的工艺方法。先将加巴喷丁盐酸盐用醇类溶解，用所用醇类的钾盐或钠盐中和至pH6.9～7.2，搅拌，加热至回流，冷却，过滤，减压回收甲醇至干，而后加入无水醇类加热溶解，回流，冷却结晶得加巴喷丁粗品；然后，将加巴喷丁粗品加无水醇类加热溶解，冷却至0℃，过滤，滤液浓缩冷却，结晶，过滤，用少量无水醇类或酮类洗涤，得加巴喷丁。本发明具有工艺设计合理、操作简便、生产周期短、设备投资少，成本低和易于工业化生产特点。
文档编号C07C227/00GK1683322SQ20051004934
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月11日 优先权日2005年3月11日
发明者陈士明, 石德送 申请人:浙江九洲药业股份有限公司