专利名称：一种改进的制备阿折地平的方法
技术领域：
本发明涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种制备阿折地平的方法。
背景技术：
阿折地平，化学名为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢吡啶-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁烷基)5-(1-甲基乙基)酯，(±)。它是日本三共(SANKYO)株式会社开发的新一代钙拮抗剂，该公司于1986年在欧洲提出了化合物专利申请，1993年9月8日授权公告，专利号EP0266922。该产品2003年在日本被批准上市。
1987年日本三共(SANKYO)株式会社在中国提出阿折地平制备方法的专利申请，1992年8月19日审定公告，专利号为ZL87107150。
目前，有关阿折地平制备方法的参考文献包括欧洲专利EP0266922；中国专利ZL87107150；Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817；JP特开昭63-253082；JP特开平11-116570；Drugs ofFuture Vol.15，No.7，1990P671-673。在这些文献中提供的阿折地平制备方法均采用化合物(3-1)与化合物(4)在强碱性(如甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)条件下，以异丙醇为溶剂，高温回流反应(如反应式1所示)。反应完后，冷却，于60℃以下(内温)减压浓缩除去异丙醇，残渣用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶解后，搅反应式1
阿折地平拌30min，再加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌15min，静置分层，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥脱水，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤入滤液中，减压浓缩(内温控制在60℃以下)得褐色粘稠状液体(HPLC97.7％，收率95.7％)，向其中加入甲醇，N2氛下升温至回流，搅拌1h，冷却至5～10℃，搅拌1h，析晶，抽滤，用甲醇洗涤得淡黄色晶体(阿折地平甲醇溶剂化物)HPLC 99.8％，将此湿的晶体用甲醇在N2氛下回流溶解后，冷至60℃，热抽滤除去不溶物，将溶液冷却至5～10℃下搅拌1h，析出晶体，抽滤，甲醇洗涤，30℃减压干燥得淡黄色阿折地平甲醇化物晶体，mp80～90℃，收率85.6％，HPLC 99.99％。将此阿折地平甲醇化物用20倍环己烷悬浮，升温至内温50℃时，开始减压蒸除甲醇和部分环己烷(50～60℃)，达60℃时，保温，再次蒸除部分环己烷，真空度为600～350mmHg，解除真空，于30℃以下冷却析晶，抽滤，所得晶体用环己烷洗涤，60℃以下干燥，得淡黄色阿折地平晶体，收率85.6％，HPLC 99.99％，甲醇为2ppm，mp121～123℃。
其中，文献(Takashi等，Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817)提供了一种制备化合物(4)的方法(如反应式2所示)，该制备方法是将化合物(1)与化合物(2)在异丙醇中，在醋酸(或硫酸)吡啶盐作催化剂下，回流反应，再分离制得。
反应式2
使用这些文献提供的制备方法制备本品，我们发现其操作极其繁琐，且收率、质量均很不理想，实际收率仅有15％左右，与文献提供的收率(85.6％)相差甚远；成品质量方面，HPLC(面积归一化法)含量在95％左右，进一步提高质量极其困难，甚至不能获得符合药用质量要求的阿折地平成品，远未能达到文献所提供的成品HPLC(面积归一化法)含量在99.99％。通过降低反应温度，改变后处理方式，如将直接减压蒸馏改为提取后再减压蒸馏，虽收率和质量有些改善，但仍不能制得符合药用质量要求的阿折地平成品，收率和质量仍远远不能达到文献所提供的数据。
张嫡群等在“抗高血压药硝苯乙吡啶的合成”(《医药工业》，1984，1541)中公开了3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆醛在无水乙醇、回流的条件下反应生成硝苯地平反应式3 由于用于制备阿折地平的化合物3-1化学基团较大，化学性质相较于用于上述同系物制备的β-氨基巴豆酸酯变化很大，化合物3-1上的胍基基团相较于β-氨基巴豆酸酯上的胺基基团，其活性基团较多，而且空间障碍增加，如环丁胺和二苯基，因此，无法想到将该方法应用于制备阿折地平。另外，从反应式1和反应式2以及他们各自反应条件进行分析，发现两者虽都在异丙醇中回流反应，但两者反应体系的酸碱度不同，反应式1是在强碱催化下反应，而反应式2则在中性或微酸性环境下，用醋酸吡啶盐或硫酸吡啶盐做催化剂，回流反应。这种矛盾，将使制备阿折地平可能无法找到一个能使反应顺利进行的适宜酸碱环境。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备阿折地平的方法。
该方法能获得高收率、高纯度、低成本且符合药用质量要求的阿折地平。
这将可节省设备、人力等，缩短反应周期，降低成本，这在工业化生产中很重要。
一种合成阿折地平的方法，该方法包括将化合物(1)、化合物(2)与化合物(3)一起反应来制备阿折地平，其中，化合物(1)为 化合物(2)为 化合物(3)为 这里，A代表药学上可接受的酸或者不存在。其中所述的药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸。
所述的反应进一步包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度在0至60℃以及搅拌反应1-20小时，滤过，滤液水洗，有机溶剂提取或静置分层，有机层用碱水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥脱水，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶。
所述在适当的溶剂中进行反应是指在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、特丁醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂的一种或几种的混合溶剂里反应。优选反应溶剂是水、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。其中，更优选反应溶剂是水、异丙醇、乙酸乙酯等溶剂的一种或几种的混合溶剂。特别优选反应溶剂是异丙醇、乙酸乙酯等溶剂的一种或几种的混合溶剂。最合适的反应溶剂是异丙醇。所述反应温度是0-50℃。优选反应温度是指在0-40℃之间反应。更优选反应温度是0-30℃。最优选反应时间是4-16小时。
所述反应后过滤，滤液用水洗，所用的水为pH值为0-14的酸性、中性或碱性水溶液。滤液用酸性水溶液处理时，其所用酸性水溶液为无机酸或有机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、甲酸等配制的稀酸水溶液，优选用乙酸配制的稀酸水溶液。滤液用碱性水溶液处理时，其所用碱性水溶液是用无机碱或有机碱配制成的弱碱性的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氨基-4-甲基吡啶、二异丙基乙胺、二羟乙基乙胺、三羟乙胺等碱性物质配制成的弱碱性水溶液，优选无机碱配制成的弱碱性水溶液。
所述滤液用酸性水溶液处理后，用于提取的有机溶剂可以是对阿折地平及其无机酸盐或有机酸盐具有良好溶解性的溶剂，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸丁酯、乙(甲)酸异丙酯、乙(甲)酸特丁酯等有机酸酯类溶剂以及氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。优选提取溶剂是乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。更优选提取溶剂是乙酸乙酯。
当所述反应溶剂为非水溶性溶剂时，如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂，滤液用酸性水溶液处理后，应静置分层。洗涤有机层的碱水溶液是由无机碱或有机碱配制成的弱碱性水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氨基-4-甲基吡啶、二异丙基乙胺、二羟乙基乙胺、三羟乙胺等碱性物质配制成的弱碱性水溶液，优选无机碱配制成的弱碱性水溶液。优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氨水配制成的弱碱性水溶液。优选碳酸氢钠、碳酸氢钾配制成的弱碱性水溶液。
本发明的方法可以是将化合物(1)、(2)和(3)悬浮于异丙醇中，室温搅拌反应数小时，过滤，滤液中加入酸的水溶液，搅拌均匀，用乙酸乙酯提取后，有机层用碱的水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，60℃以下减压脱溶，加入甲醇制成阿折地平的甲醇化物，再用环己烷转晶制得药学上需要的阿折地平成品。
使用本发明方法制备阿折地平，操作简单、收率高、成品纯度高、成本低廉。本发明方法相较于文献提供的方法具有如下特点1)使用微酸性或中性环境下室温反应，避免了在碱性环境下高温反应带来的大量副反应的产生，有利于收率和纯度的提高，降低了能耗。2)反应完过滤，滤液中加入酸性水溶液，乙酸乙酯提取，碱水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，60℃以下减压脱溶。这种后处理方式破坏了反应体系的酸碱度和滤除了未能反应完的原料，在高温过程中避免了文献方法的反应完后直接减压蒸馏时因用做催化剂的碱以及未能反应完的原料的存在而导致的副产物的发生，这就简化了操作，提高了纯度和收率。3)与现有制备工艺相比，减少了一步反应，从而减少了相应的生产设备和人员配置，缩短了生产周期，减低了能耗和成本。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出多种形式的修改、替换或变更。
具体实施例方式
通过以下实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1在5000ml三口瓶内依次加入异丙醇2800ml，化合物(1)94g(0.62mol)、化合物(2)84ml(88.8g，0.62mol)和化合物(3)游离碱1 88.6g(0.59mol)，室温搅拌反应12小时左右。抽滤，将滤液加入5％的醋酸水7000ml中，搅拌均匀，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液用饱和NaHCO3水洗涤至水层显碱性，饱和氯化钠水洗涤一次，清水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收乙酸乙酯，向残液中加入约1000ml甲醇，搅拌加热(65℃)1小时，搅拌冷却析晶，抽滤，甲醇洗涤，30℃减压干燥得阿折地平甲醇化物286g(浅黄色晶体)，收率79.1％，HPLC(面积归一化法)含量99.527％，将阿折地平甲醇化物286g加入到5720ml环己烷中，搅拌加热至内温50℃时，减压蒸馏除去甲醇和环己烷，当内温为60℃时，保温1小时，再次减压蒸馏，约剩700ml环己烷时，搅拌冷却析晶(30℃以上)，抽滤，环己烷洗涤，60℃以下减压干燥得阿折地平262g(浅黄色晶体)，收率76.6％。[M+1]583，mp 117.8-126.1℃(WRS-1A数字熔点仪，未经校正)提取溶剂改用三氯甲烷或二氯甲烷，亦获得较好的阿折地平得率，收率分别为73.1％和80.7％。。
实施例2在5000ml三口瓶内依次加入乙酸乙酯2000ml，化合物(1)94g(0.62mol)、化合物(2)84ml(88.8g，0.62mol)和化合物(3-1)224g(0.59mol)，室温搅拌反应16小时左右。抽滤，将滤液加入5％NaHCO3水3000ml中，搅拌均匀，静置分层，乙酸乙酯液用饱和氯化钠水洗涤一次，清水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收乙酸乙酯，向残液中加入约1000ml甲醇，搅拌加热(65℃)1小时，搅拌冷却析晶，抽滤，甲醇洗涤，30℃减压干燥得阿折地平甲醇化物264g(浅黄色晶体)，收率73％，HPLC(面积归一化法)含量99.364％，将阿折地平甲醇化物264g加入到5280ml环己烷中，搅拌加热至内温50℃时，减压蒸馏除去甲醇和环己烷，当内温为60℃时，保温1小时，再次减压蒸馏，约剩700ml环己烷时，搅拌冷却析晶(30℃以上)，抽滤，环己烷洗涤，60℃以下减压干燥得阿折地平241g(浅黄色晶体)，收率70.46％。mp 118.3-125.7℃(WRS-1A数字熔点仪，未经校正)反应溶剂改用三氯甲烷或二氯甲烷，获得相似的试验结果，收率分别为68.3％和75.3％。。
实施例3按照本实施例1提供的制备方案，分别进行0℃以下、0-10℃、10-20℃、20-30℃、40℃、50℃、60℃搅拌反应，分别获得阿折地平38.6％、75.4％、83.7％、78.9％、54.2％、32.6％、14.9％的收率。
实施例4按照实施例2提供的制备方案，分别进行0℃以下、0-10℃、10-20℃、20-30℃、40℃、50℃、60℃搅拌反应，分别获得阿折地平33.4％、70.8％、78.2％、74.5％、49.8％、28.9％、11.2％的收率。
权利要求
1.一种合成阿折地平的方法，其特征在于该方法包括将化合物(1)、化合物(2)与化合物(3)一起反应来制备阿折地平，其中，化合物(1)为 化合物(2)为 化合物(3)为 这里，A代表药学上可接受的酸或者不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、及甲酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应进一步包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度0至60℃以及搅拌反应1～20小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应进一步包括所述化合物在适当的溶剂中，于0至60℃下搅拌反应1～20小时，过滤，水洗滤液，用有机溶剂提取或静置分层，有机层用碱水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥脱水，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的方法，其中所述的溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、特丁醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、及二甲亚砜中的一种或一种以上的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂选自水、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、及二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂选自水、异丙醇、及乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、及乙酸乙酯中的一种或两种的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
10.根据权利要求3至4任一权利要求所述的方法，其中所述反应温度为0至50℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应温度为0至40℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应温度为0至30℃。
13.根据权利要求3至4任一权利要求所述的方法，其中所述反应时间是4～16小时。
14.根据权利要求4所述的方法，其中所述的水洗用水的pH值为0～14。
15.根据权利要求4或14所述的方法，其中所述的水洗用水是指用酸性水溶液洗，所述酸性水溶液选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的稀酸水溶液是用乙酸配制成的。
17.根据权利要求4或14所述的方法，其中所述的水洗用水是指用碱性水溶液洗，所述碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、二异丙基乙胺、二羟乙基乙胺、三羟乙胺配制的弱碱水溶液。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的碱性水溶液是用氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾配制成的。
19.根据权利要求4所述的方法，其中所述提取用的有机溶剂为选自乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸丁酯、乙(甲)酸异丙酯、及乙(甲)酸特丁酯的有机酯类，以及选自氯仿、及二氯甲烷的卤代烃中的一种或者一种以上的混合溶剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的提取用有机溶剂是乙酸乙酯、氯仿、及二氯甲烷中的一种或者一种以上的混合溶剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的提取用有机溶剂是乙酸乙酯。
22.根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应的溶剂为非水溶性溶剂时，滤液用酸性水溶液洗后，静置分层。
23.根据权利要求4所述的方法，其中，所述洗涤有机层的碱水溶液是无机碱或者是有机碱配制的弱碱性水溶液；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及碳酸氢钾；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、二异丙基乙胺、二羟乙基乙胺、及三羟乙胺。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述洗涤有机层的碱水溶液是选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾及氨水配制成的弱碱性水溶液。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述洗涤有机层的碱水溶液是选自碳酸氢钠及碳酸氢钾配制成的弱碱性水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种制备阿折地平的方法，该方法包括将化合物(1)、化合物(2)与化合物(3)在合适的溶剂里，搅拌反应1－20小时，抽滤，滤液水洗，有机溶剂提取，碱水洗涤，干燥，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶得高收率、高纯度阿折地平成品。使用该方法制备阿折地平，操作简单、收率高、成品纯度高、成本低廉。
文档编号C07D211/90GK1752086SQ20051010489
公开日2006年3月29日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者林奉儒, 周忠银, 黄耀宗, 赵同华, 张洪宇, 杨蕾, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川科伦药业股份有限公司