专利名称：类地拉韦啶与白黎芦醇的生成物瑞思地拉素及其合成方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域。
背景技术：
目前，在全世界用于抗艾滋病化学合成药物有以下几种。
FI-融合酶抑制剂(Fusion inhibitor)(1)核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)核苷类似物逆转录酶抑制剂是通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入正在增长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。长期大剂量使用可使CD4+细胞计数升高。
1987年FDA批准GlaxoSmithKline公司开发的第一个核苷类新药齐多夫定(Zidovudine，AZT)，通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播。但副反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)，还易使病毒基因突变而引起耐药性。其它被批准临床使用的NRTI包括Bristol Myers-Squibb公司1991年开发的地丹诺辛(Didanosine，ddI)，通过其活性代谢产物与病毒基因物质结合来抑制病毒复制，不良反应为胰腺炎和外周神经炎及腹泻。瑞士Roche公司开发的扎西他滨(Zalcitabine，ddC)1992年首先上市，通过吸收后在细胞内转化成有活性的磷酸代谢物抑制病毒的复制，本品与AZT合用比单用有较好的疗效而不增加副反应。主要的不良反应有外周神经炎、口腔炎和皮疹。司坦夫定(Stavudine，d4T)是Bristol Myers-Squibb公司1994年开发的，临床用于治疗不能耐受有效药物治疗的晚期HIV感染的成人。主要不良反应是依赖性外周神经炎和胰腺炎。拉米夫定(Lamivudine，3TC)由GlaxoSmithKline公司开发，1995年上市，本品与AZT合用抗HIV感染的疗效显著。由于此类药物耐药率高，不良反应多，尤其是严重的肝毒性，一般采取联合用药。
(2)非核苷逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse trascrip taseinhibitors，NNRTI)非核苷逆转录酶抑制剂是与核苷无关，化学结构与其完全不同的一类化合物，可特异性抑制HIV-1逆转录酶但对HIV-2无活性。这类化合物的共同特点是可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；NNRTI不是HIV逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-1复制的作用；NNRTI不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数。这类药物多半与核苷类药物联合应用。
Boehriger Ingelheim公司开发的奈韦拉平(Nevirapine，NVP)，于1996年上市，临床试验表明单用或与一种NRTI合用会很快出现耐药性，而本品与AZT和ddI合用比AZT加ddI更为有效。本品能透过胎盘，1998年美国FDA批准扩大适应症，已在乌干达、南非和其他非洲国家用于预防HIV阳性孕妇感染新生婴儿。治疗早期副反应是皮疹，可发展为斯约综合症、发热和头痛。Phamacial&Upjohn公司开发的地拉韦啶(Delaviradine，DLV)与NRTI和PI有协同作用，单用或与一种药物合用耐药性出现迅速，副反应为皮疹。另外还有双吡啶氮卓(TIBO)、依非韦伦(Efavirenz，BI-RG-587)以及能恢复AZT对耐药株效力的UC781等。
(3)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PI)在宿主细胞内，HIV有三个基因表达为多蛋白，即gag、pol及env。HIV蛋白酶是由HIV基因编码的天冬氨酰基蛋白酶，是病毒复制所必需的。在复制晚期，由蛋白酶负责在gag和gag-pol基因产物的8个不同位点进行特意性切割，形成成熟的结构性和功能性蛋白质，这一加工使无感染性的病毒具备了感染性，所以，HIV-1蛋白酶在病毒的成熟加工中起关键性作用。PI能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。它不仅抵抗病毒的初期感染，还能阻止病毒复制后期及在慢性感染细胞内的复制。
目前临床常使用的PI有4种，即第一个由瑞士Roche公司开发的沙奎那韦(Saquinavir，SQV)，1995年首先在美国上市，是迄今为止最强的高选择性的抗HIV药物，对HIV-1和HIV-2均有活性。临床多与AZT加ddI合用。副反应有腹泻、腹痛等。沙奎那韦的耐药性与L90M和G48V基因位点有关。第二个是茚地那韦(Indinavir，IDV)，美国Merck公司开发，1996年首次在美国上市，口服生物利用度高，本品加AZT(或d4T)和3TC较仅用2种NRTI更能明显减缓病程进展及降低病死率。副反应有胆红素升高，溶血性贫血和肝炎，肾结石、排尿困难等。第三个是利托那韦(Ritonavir，ABT-538)，1996年美国AbbottLaboratories公司开发上市，是较强的HIV抑制剂，吸收良好，不良反应较多且常见，如恶心、呕吐、腹泻、肾衰竭等。
美国阿古伦公司(Agouron Pharmaceuticals Inc)1997年开发上市的奈非那韦(Nelfinavir，NFV)，与d4T和ddI合用有效且耐受性好，主要副作用是腹泻。这4种PI都是肽类模拟物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性，或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这些药物可减少病毒量，增加CD4+细胞计数，单用疗效不佳，常与核苷类联用。副作用相对较轻，有粒细胞减少，肾结石等。其它副作用有腹泻、头疼、乏力、转氨酶升高、肝功能异常。另外，还有GlaxoSmithKline公司的安谱那韦(Amprenavir)等。
(4)整合酶抑制剂随着HIV-1分子生物学研究进展，HIV整合酶(integrase，IN)在病毒复制过程中的作用机理已逐步阐明。整合酶是病毒DNA-pol基因编码蛋白之一，它是HIV病毒基因表达和病毒复制所必需的酶。在HIV复制过程中，整合酶的功能是将病毒DNA整合入宿主细胞染色体中。因此，整合酶在开发抗艾滋病药物中是一个很有吸引力的靶点。
科学家发现，虽然二芳基取代砜类化合物(diarysulfones)不抑制RT，但对HIV-1的复制仍有相当强的抑制作用。进一步研究证实砜类(sulfones)和磺酰胺类(sulfonamides)化合物对HIV-1整合酶有抑制作用。3，3，3，3-tetramethyl-1，1spirobi(indan)-5，5，6，6-tetrol类化合物对纯病毒编码的整合酶蛋白质有很强的对抗作用，是一种新型的整合酶抑制剂。丙烯基雅槛蓝烷型倍半萜类化合物integric acid，对HIV-1整合酶也有很强的抑制作用。美国默克公司的实验室正在研究的2种二酮酸类化合物，有望成为整合酶抑制剂。
(5)第二代化学合成抗病毒药物针对第一代抗病毒药物(逆转录酶和蛋白酶抑制剂)的生物利用度较低的缺点，旨在提高药物生物利用度和增加血药浓度的第二代抗病毒药物的研究取得突破。DAPD为第二代新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有血浆半衰期较长，血药浓度较高，对AZT，3TC，ABC耐药株均敏感等特点。此外，DPC961，PDC963等第二代非核苷逆转录酶抑制剂和DPC681，DPC684等第二代蛋白酶抑制剂在体内外实验中均显示了较强的抗病毒活性。
发明内容
本发明的目的是通过本发明筛选出既有抗病毒活性又有提高人体免疫力功效之新药的前导化合物，即类地拉韦啶与白黎芦醇的生成物瑞思地拉素(Resdelasu)及其合成方法。
本发明的技术方案是本发明的生成物是以丁二酸酐作为媒介分子将类地拉韦啶中间体与白黎芦醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，它的化学结构式是 本发明的合成方法是丁二酸酐与地拉韦啶中间体酰胺化反应，其生成产物再与白黎芦醇成脂反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐与白黎芦醇脂化反应，其生成产物再与地拉韦啶中间体酰胺化反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)。
本发明的有益效果是该化合物与已知的抗艾滋病药地拉韦啶体外活性在同一数量级。该发明拓宽了开发新的抗艾滋病药物研究的途径。
图1是实施例1合成方法示意2是实施例2合成方法示意图具体实施方式
实施例1取白黎芦醇5g(0.022mol)，NaOH 2.64g(0.066mol)，水80mL，丁二酸酐2.2g(0.022mol)。室温搅拌反应30min，稀盐酸(1mol/L)100mL酸化反应液。乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品经硅胶柱层析(展开剂乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸＝1∶1∶0.01，v∶v)，得化合物A。取化合物A 1.47g(4.5mmol)，DCC 1.42g(6.9mmol)，THF25mL，地拉韦啶中间体1.3g(3.4mmol)。室温搅拌反应5h，过滤除去DCU。粗品经硅胶柱层析(展开剂氯仿∶甲醇＝20∶1，v∶v)，得化合物瑞思地拉素1.1g(46％)如图1所示。
实施例2取地拉韦啶1g(2.65mmol)，THF 10mL，丁二酸酐0.265g(2.65mmol)。室温搅拌反应30min，加乙醚200mL沉淀，过滤，干燥得化合物B 1.15mg(91％)。取化合物B 1.265g(2.65mmol)，DCC 0.57g(2.78mmol)，THF10mL，DMAP0.1g(0.82mmol)，白黎芦醇0.63g(2.78mmol)。室温搅拌反应5h，过滤除去DCU。粗品经硅胶柱层析(展开剂氯仿∶甲醇＝20∶1，v∶v)，得化合物瑞思地拉素。如图2所示。
权利要求
1.一种类地拉韦啶与白黎芦醇的生成物瑞思地拉素，其生成物是以丁二酸酐作为媒介分子将类地拉韦啶中间体与白黎芦醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，它的化学结构式是
2.一种类地拉韦啶与白黎芦醇的生成物瑞思地拉素的合成方法，其合成方法是丁二酸酐与地拉韦啶中间体酰胺化反应，其生成产物再与白黎芦醇成脂反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐与白黎芦醇脂化反应，其生成产物再与地拉韦啶中间体酰胺化反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)。
全文摘要
一种类地拉韦啶与白黎芦醇的生成物瑞思地拉素及其合成方法，属于化学制药技术领域，其生成物是以丁二酸酐作为媒介分子将类地拉韦啶中间体与白黎芦醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，其合成方法是丁二酸酐与地拉韦啶中间体酰胺化反应，其生成产物再与白黎芦醇成脂反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐与白黎芦醇脂化反应，其生成产物再与地拉韦啶中间体酰胺化反应得到瑞思地拉素(Resdelasu)。其有益效果是该化合物与已知的抗艾滋病药地拉韦啶体外活性在同一数量级。该发明拓宽了开发新的抗艾滋病药物研究的途径。
文档编号C07D209/18GK1915988SQ20051011904
公开日2007年2月21日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者王恩思, 王曦, 燕方龙, 贺丽鹏 申请人:汪忠辉