可用于治疗增殖性疾病的2－取代的－4－杂芳基－嘧啶类的制作方法

专利名称：可用于治疗增殖性疾病的2－取代的－4－杂芳基－嘧啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶衍生物以及它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及具有具有改进的溶解性能的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶衍生物。
背景技术：
我们先前披露过2-取代的-4-杂芳基-嘧啶以及它们在治疗增殖性疾病中的用途(Fischer PM，Wang S.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 01/072745；Cyclacel Limited，UK，2001)。这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)，特别是CDK4/细胞周期蛋白D、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A和CDK1/细胞周期蛋白B，即在人细胞周期进展中重要的酶复合体。此外，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶对一系列人肿瘤细胞具有选择性的体外和体内抗增殖活性(Wang S，Blake D，Clarke R，Duff S，McClue SJ，McInnes C，Melville J，Stewart K，Taylor P，Westwood R，Wood G，Wu S-Y，Zhelev NZ，Zheleva DI，Walkinshaw M，Lane DP，Fischer PM.Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.2002；434202)。
本发明寻求提供其它的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶。更具体地，本发明优选寻求提供具有改进水溶性和/或生物利用度的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶。

发明内容
本发明的第一方面涉及选自如表1中所列举的化合物[1]-[220]的化合物、或其可药用盐。
本发明的化合物在2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶体系的苯环和/或杂芳环上具有增溶官能团(function)。利用增溶部分的改性保存了所需的体外生物活性(CDKs的抑制和防止变异人细胞的细胞毒性)，以及在一些情况下已经产生了令人惊奇和意料不到的效力增加。而且，利用本发明所述的增溶策略，体内吸收和口服生物利用度特别地得到了改进。
本发明的第二方面涉及式I的化合物、或其可药用盐， 其中X1和X2之一为S，以及X1和X2中的另一个为N；Z为NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH--烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个基团取代；或者R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚；R9和R10各自独立地为增溶基团，选自(i)-单羟基化、二羟基化或多羟基化的脂环族基团；-二羟基化或多羟基化的脂族或芳香族基团；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的杂环基，其任选被一个或多个羟基取代；-含有甲酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳香族基团；或-卤代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y选自脂环族基团、芳香族基团或杂环基，包括官能团＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自以下的一个或多个取代基取代-卤素；-SO2-烷基；-任选被一个或多个OH或卤素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；和-任选被一个或多个OH取代的醚基团；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11为上述在(i)或(iv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定义，但不包括胍和季胺盐；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自独立地为1-10的整数；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被选自OH、NH2、卤素和NO2中的一个或多个取代基取代；R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任选被一个或多个羟基或一个或多个Y基团取代；(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17为H或烷基，n”为0、1、2或3，以及R18为芳基或杂芳基，其各自可任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自独立地为H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提条件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20连接形成任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，以及其中所述烷基、芳基或环状基团任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；前提条件是当Z为-NH-时，R4至R8中的至少一个选自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；或者R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚。
本发明的第三方面涉及式II的化合物、或其可药周盐， 其中X1和X2之一为S，以及X1和X2中的另一个为N；Z为NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R3、R4、R5、R6和R7和R8各自独立地为H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个基团取代；R2选自吡啶基、N(烷基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(烷基)(芳烷基)，其中所述烷基、吡啶基和芳烷基可任选被一个或多个烷基、CF3或醚基团取代；R9和R10各自独立地为增溶基团，选自(i)-单羟基化、二羟基化或多羟基化的脂环族基团；-二羟基化或多羟基化的脂族或芳香族基团；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的杂环基，其任选被一个或多个羟基取代；-含有甲酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳香族基团；或-卤代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y选自脂环族基团、芳香族基团或杂环基，包括官能团＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自以下的一个或多个取代基取代-卤素；-SO2-烷基；-任选被一个或多个OH或卤素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任选被一个或多个OH取代的醚基团；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11为上述在(i)或(iv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定义，但不包括胍和季胺盐；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自独立地为1-10的整数；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被选自OH、NH2、卤素和NO2中的一个或多个取代基取代；R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3；
(ix)醚或聚醚，其任选被一个或多个羟基或一个或多个Y基团取代；(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17为H或烷基，n”为0、1、2或3，以及R18为芳基或杂芳基，其各自可任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自独立地为H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提条件是R19和R20中至少之一不是H或R19和R20连接形成任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，以及其中所述烷基、芳基或环状基团任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；其中R6和R7中的至少一个为(CH2)nNR14COR12基团或含有至少一个-N-的脂环族基团，其中所述脂环族基团任选被一个或多个烷基、烷氧基、CO-烷基或芳烷基取代。
本发明的第四方面涉及一种药物组合物，其包含上述化合物，以及混合有可药用稀释剂、赋形剂或载体。
本发明的第五方面涉及上述化合物在制备治疗下述增殖性疾病、病毒性疾病(viral disorder)、中风、糖尿病、CNS疾病和脱发症中的一种或多种疾病的药物中的用途。
本发明的第六方面涉及上述化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
本发明的第七方面涉及上述化合物在用于鉴别其它候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能够抑制蛋白激酶。
具体实施例方式
如本发明中所使用的，术语“烷基”包括具有1-8个碳原子的直链和支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，以及术语“低级烷基”类似地用于具有1-4个碳原子的基团。
如本发明中所使用的，术语“芳基”是指取代的(单取代的或多取代的)或未取代的单芳族或多芳族体系，其中所述多芳族体系可以是稠合和或未稠合的。优选地，术语“芳基”包括具有6-10个碳原子的基团，例如苯基、萘基等。术语“芳基”与术语“芳族基团”同义。
术语“芳烷基”用作上述术语“烷基”和“芳基”的组合。优选的芳烷基包括CH2Ph和CH2CH2Ph等。
术语“脂环族基团”是指环状脂族基团。
术语“脂族基团”具有本领域的常用意义，并且包括非芳族基团，例如烷烃、烯烃和炔烃，以及它们的取代衍生物。
如本发明中所使用的，术语“碳水化合物衍生物”是指通式Cx(H2O)y的化合物或其衍生物。优选地，碳水化合物是单糖、二糖或三糖。单糖可以以直链或环状分子的形式存在，并且根据它们所具有的碳原子数分类；丙糖具有三个碳原子，丁糖具有四个碳原子，戊糖具有五个碳原子，以及己糖具有六个碳原子。根据分子中是否含有醛基(-CHO)或酮基(C＝O)，可将这些亚组中的每种进一步分成醛糖和酮糖。单糖的典型实例包括葡萄糖、果糖和半乳糖。二糖由两个连接的单糖分子组成，并且包括，例如麦芽糖和乳糖。三糖由三个连接的单糖分子组成。
如本发明中所使用的，术语“衍生物”包括实体的化学改性。这种化学改性的示例性说明可以是用卤素基团、烷基、酰基或氨基替换氢。
术语“杂环”是指环中含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和的环状基团。术语“杂芳基”是指芳族杂环基。
在本发明的一个优选实施方式中，所述化合物选自下述1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[17]；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羟甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；
1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[117]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[138]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[144]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基甲基-苯酚[151]；(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[182]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；{5-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；环丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]； -(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]；或其可药用盐。
在本发明的一个优选实施方式中，所述化合物选自下述1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[17]；
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羟甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；或其可药用盐。
式I的化合物如上所述，本发明的一个方面涉及如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
优选地，所述式I的化合物带有单取代的或二取代的噻唑-3-基或噻唑-5-基残基，所述残基通过一个环碳原子连接至嘧啶环上。
更优选地，所述杂环是噻唑-5-基。因此，在本发明的一个优选实施方式中，X1为S，X2为N。
优选地，R1和R2各自独立地选自烷基、NH2和NH-烷基、N-(烷基)2和N-(烷基)(芳基)。
更优选地，R1和R2各自独立地选自烷基、NH2和NH-烷基。
甚至更优选地，R1选自甲基(有时简写为Me)、NH2、NHMe和NHEt(其中Et是乙基的简写)，以及R2为甲基。仍然更优选地，R1为Me。
在另一个优选的实施方案中，R2、R5、R6或R7中的至少一个是含有R9或R10的基团或者为R11。
在一个特别优选的实施方案中，X1为S，X2为N，Z为NH，R1为Me，R2为烷基或氨基，R3为H，R5、R6和R7中的一个或两个为CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基或N-(烷基)2，以及R2、R5、R6或R7中的至少一个是含有R9或R10的基团或为R11。
在另一个优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为R11。
在一个优选实施方案中，R11为上述在(i)-(iv)或(v)-(xiv)中对R9和R10所定义的增溶基团。
在另一个优选的实施方案中，R11上述在(i)-(iv)或(v)-(vii)、(ix)-(xiv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自-(CH2)nNR14COR12，其中R12为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被一个或多个选自OH、NH2和NO2的取代基取代；-(CH2)n，NR15SO2R13，其中R13为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代；-SO2R16，其中R16为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代；以及R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3。
优选地，所述增溶基团为R11，以及为(a)Y，如上所定义，但不包括胍，其中Y还可以为包括一个或多个＝N-基团的脂环族基团、芳香族基团或杂环基；(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自为1-10的整数；或(c)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代，R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3。
优选地，所述增溶基团为R11，以及R11为(a)Y，如上所定义，但不包括胍，其中Y还可以为包括一个或多个＝N-基团的脂环族基团、芳香族基团或杂环基；(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY，其中p和q各自为0或1，以及m、m’和m”各自为1-10的整数；(c)NHCOR12或NHSO2R13，其中R12和R13各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代。
甚至更优选地，Y为脂环族基团，包括官能团-O-、-N-、NH2、-NH-、＝N-、季胺盐或脒的一个或多个，以及其中Y任选地被一个或多个上述定义的取代基取代。优选地，Y不是吡啶基。
甚至更优选地，Y为吗啉基或哌嗪基，其各自可任选被选自SO2-烷基、任选被一个或多个OH基团取代的烷基、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基和任选被一个或多个OH取代的醚基团中的一个或多个取代基取代。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，Y为2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑基团(2-oxo-hexahydro-thien[3，4-d]imidazole group)。
在一个优选实施方案中，R2、R6或R7中至少一个为R11。
对该实施方案而言，R11优选选自下述
在一个特别优选的实施方案中，R6或R7为R11。更优选地，R6为R11，以及R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。仍然更优选地，R6为R11，以及R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、O-烷基、卤素、NO2、NH2和NH-烷基。甚至更优选地，R6为R11，以及R4、R5、R7和R8均为H，以及R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
对该实施方案而言，甚至更优选地，R11选自
在另一个优选的实施方案中，R7为R11，以及R4、R5、R6、R8均为H，以及R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。优选地，对该实施方案而言，R11选自 在本发明的另一个优选的实施方案中，R2或R6中的至少一个为R11。
对该实施方案而言，R11优选选自下述
在一个特别优选的实施方案中，R6为R11。
对该实施方案而言，其中R6为R11，优选地R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
甚至更优选地，R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、O-烷基、卤素、NO2、NH2和NH-烷基。
仍然更优选地，R4、R5、R7和R8均为H，R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
仍然更优选地，R11选自
在另一个优选的实施方案中，R2为R11。
对该实施方案而言，其中R2为R11，优选地R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
更优选地，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、O-烷基、卤素、N-(烷基)2、NO2。
仍然更优选地，R5或R7之一选自NO2、烷氧基、卤素和N(烷基)2，R4、R5、R6、R7和R8中其余的均为H。
仍然更优选地，R11选自
在一个优选实施方案中，R3为H。
在本发明的一个优选实施方式中，R1为甲基，Z为NH，以及R3为H。
在一个优选实施方案中，Z为NH。
在另一个优选的实施方案中，Z为NHCOCH2。优选地，对该实施方案而言，R2为N(烷基)2、NH-烷基、烷基，更优选为NMe2、NHEt或Me。优选地，对该实施方案而言，R3为H，以及R1为烷基，更优选为Me。优选地，对该实施方案，R4-8各自独立地选自H、NO2、烷氧基和卤素，更优选为H、NO2、氯和OMe。
在一个优选实施方案中，Z为-NH-，以及R4至R8中的至少一个选自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
在另一个优选的实施方案中，Z为-NH-，以及R4至R8中的至少一个为N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代。优选地，对该实施方案而言，R1为烷基，更优选为Me，以及R3为H。优选地，对该实施方案而言，R1为烷基、NH2、NH-烷基，羟基取代的烷基或吡啶基，更优选为Me、NH2、NHEt、CH2OH或3-吡喧基。优选地，对该实施方案而言，R4-R8中余下的各自独立地选自H、烷基和烷氧基，更优选为H、Me和OMe。仍然更优选地，R6为N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，R7为H、Me或OMe，以及R4、R5和R8均为H。
更优选地，R4至R8中的至少一个选自 在一个优选实施方案中，Z为-NH-、R6和R7之一选自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；以及R6和R7中的另一个为H、烷基或烷氧基，优选为H、Me或OMe。
在一个优选实施方案中，Z为-NH-，以及R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚。
更优选地，R6和R7连接形成含有一个或多个氧的环状醚。优选地，对该实施方案而言，R4、R5和R8为H。优选地，对该实施方案而言，R2为NH-烷基、NH2、吡啶基或NH-芳烷基，更优选为NHEt、NH2、3-吡啶基或NHCH2CH2Ph。优选地，对该实施方案而言，R1为烷基，更优选为Me。
甚至更优选地，R6和R7连接形成如下所示的环状醚 在一个优选的实施方案中，R6和R7中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
在一个特别优选的实施方案中，R4至R8中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18。优选地，n”为1，R17为H，以及R18为苯基或吡啶基。
在一个特别优选的实施方案中，R4至R8中的至少一个为SO2NR19R20。
更优选地，(i)R19和R20之一为H，以及另一个为烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个烷氧基、烷基、OH或CH2CO2-烷基取代；
(ii)R19和R20各自独立地为烷基；或(iii)R19和R20与连接它们的氮原子一起形成吗啉基。
在另一个优选的实施方案中，R4至R8中的至少一个选自 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHMe、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NH1Pr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe。
在一个特别优选的实施方案中，R4、R5和R8均为H，R6和R7之一选自下述 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe；以及R6和R7中的另一个为H、烷基或烷氧基，优选为H、MeO或Me。
在另一个特别优选的实施方案中，R4、R5、R7和R8均为H，以及R6为SO2NHCH2CH2OMe。
在一个优选实施方案中，R2选自芳基、芳基-R9、NH2、NH(烷基)、烷基、N(烷基)2、N(烷基)CO-烷基、N(烷基)(芳基)、NH(芳基)、CH2OH，其中所述烷基和芳基任选被一个或多个烷氧基、卤素、CF3或R11基团取代。
更优选地，R2选自NH2、NHMe、N(Me(Et)、NHEt、NHtBu、Me、NHCH2CH2OMe、NMe2、CH2OH、NHPh、 本发明的另一方面涉及式Ia的化合物或其可药用盐，
其中X1和X2之一为S，以及X1和X2中的另一个为N；Z为NH、NHCO、CONH-烷基、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO-烷基、SO2-烷基、SO2、SO、S或O；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH--芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个基团取代；R9和R10各自独立地为增溶基团，选自(i)-单羟基化、二羟基化或多羟基化的脂环族基团；-二羟基化或多羟基化的脂族或芳香族基团；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的杂环基，其任选被一个或多个羟基取代；-含有甲酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳香族基团；或-卤代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y选自脂环族基团、芳香族基团或杂环基，包含官能团＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自以下的一个或多个取代基取代-SO2-烷基；-任选被一个或多个OH基团取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任选被一个或多个OH取代的醚基团；以及其中Y不是吡啶基；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11为上述在(i)或(iv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定义，但不包括胍和季胺盐；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自独立地为1-10的整数；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被选自OH、NH2、卤素和NO2中的一个或多个取代基取代；R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任选被一个或多个羟基或一个或多个Y基团取代；(x)(CH2)rH2；其中r为0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17为H或烷基，n”为0、1、2或3，以及R18为芳基，其任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自独立地为H、烷基或芳基，前提条件是R19和R20中至少之一不是H或R19和R20连接形成任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，以及其中所述烷基、芳基或环状基团任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；前提条件是R4至R8中的至少一个选自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
在本发明的一个优选实施方案中，R6和R7中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
在本发明的另一个优选实施方案中，R4至R8中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18。更优选地，n”为1，R17为H，以及R18为苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，R4至R8中的至少一个为SO2NR19R20。
更优选地，(i)R19和R20之一为H，以及另一个为烷基或芳基，其各自任选被烷氧基取代；(ii)R19和R20各自独立地为烷基；或者(iii)R19和R20与连接它们的氮原子一起形成吗啉基。
在一个特别优选的实施方案中，R4至R8中的至少一个选自 CH2NHCOPh、SO2NHMe、SO2NHEt和SO2NHCH2CH2OMe。
在一个甚至更优选的实施方案中，R4、R5和R8均为H，R6为H或Me，以及R7选自下述 CH2，NHCOPh、SO2NHMe和SO2NHEt。
在另一个特别优选的实施方案中，R4、R5、R7和R8均为H，以及R6为SO2NHCH2CH2OMe。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述式I的化合物选自化合物[9]、[21]、[22]、[26]、[29]、[30]-[33]、[36]-[41]、[43]、[52]-[56]、[62]-[78]、[80]-[82]、[84]、[91]-[98]、[102]、[110]、[177]-[181]、[183]、[193]-[195]、[197]-[199]、[201]-[209]和[216]。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，所述式I的化合物选自以下N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-苯甲酰胺[9]；
N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[21]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[22]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[26]；N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[29]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[30]；N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[31]；N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[32]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[33]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[36]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[37]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[38]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[39]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[40]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[41]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[43]；N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[52]。
式II的化合物如上所述，本发明的另一方面涉及如上所定义的式II化合物或其可药用盐。
R1、R3-6、R7-8、Z、X1、X2的优选定义如上述对式I化合物所定义的。
优选地，R2选自吡啶基、N(甲基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(甲基)(芳烷基)，其中所述吡啶基或芳烷基可任选被一个或多个烷基、CF3或醚基团取代。
更优选地，R2选自N(Me)CH2Ph、NHCH2CH2Ph、NHCH2Ph， 在一个优选实施方案中，R6为脂环族基团，其选自 优选地，对该实施方案而言，R4、R5、R7和R8各自独立地选自H、烷基、烷氧基和卤素。更优选地，R4、R5、R7和R8均为H。
在另一个优选的实施方案中，R6或R7为CH2NHCOMe。优选地，对该实施方案而言，R4、R5、R6、R7和R8中余下的各自独立地选自H、烷基、烷氧基和卤素。更优选地，R4、R5、R6、R7和R8中余下的均为H。
在一个特别优选的实施方案中，所述式II的化合物选自化合物[99]、[100]、[101]、[103]、[104]-[109]、[117]-[119]、[122]、[126]、[127]、[153]、[156]、[158]和[162]-[165]。
生物活性在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能在人细胞系中表现出抗增殖作用，如通过标准72h MTT细胞毒性测定所测量的。优选地，本发明的化合物显示出的IC50值小于10μM，更优选小于5μM，甚至更优选小于1μM，如通过所述MTT测定所测量的。仍然更优选地，所述化合物显示出的IC50值小于0.5μM，更优选小于0.2μM。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物能够抑制一种或多种蛋白激酶，如在所附的实施例部分中通过所述测定法所测量的。优选地，本发明的化合物显示出的IC50值小于10μM，更优选小于5μM，甚至更优选小于1μM或小于0.5μM，仍然更优选小于0.1μM。
仍然更优选地，所述化合物显示出的IC50值小于0.01μM。例如，优选地，所述化合物选自表1中的化合物编号[5]-[7]、[13]、[18]-[28]、[30]、[31]、[34]、[35]、[38]-[40]和[44]-[49]。
仍然甚至更优选地，所述化合物显示出的IC50值小于0.005μM。例如，优选地，所述化合物选自表1中化合物编号[5]、[6]、[19]-[22]、[24]、[26]-[28]、[31]、[34]、[35]、[39]、[40]和[48]。
仍然更优选地，所述化合物显示出的IC50值小于0.002μM。例如，优选地，所述化合物选自表1中的化合物编号[19]、[20]、[27]、[28]、[35]和[40]。仍然更优选地，所述化合物为化合物[27]。
在一个优选实施方案中，所述化合物显示出的pIC50值，即pIC50＝-log(IC50，M)至少为4，更优选至少为5，仍然更优选至少为6，甚至更优选至少为7，以及更优选至少为8。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物选自化合物编号[59]和[138]。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物选自化合物编号[19]、[27]、[34]、[37]、[38]、[55]和[59]。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物显示出对一种或多种特定激酶的抑制选择性高于对一种或多种其它激酶的的抑制选择性。例如，在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物显示出对选自CDK、GSK、aurora和VEGFR2的一种或多种蛋白激酶的抑制选择性高于对一种或多种其它激酶。更优选地，本发明的化合物表现出对CDK、GSK、aurora激酶或VEGFR2的选择性比对一种或多种其它激酶的选择性高至少2倍，更优选至少5倍，仍然更优选至少10倍，甚至更优选至少25倍或50倍。
治疗用途已经发现本发明的化合物具有抗增殖活性，并因此相信其可用于治疗增殖性疾病例如癌症、白血病和其它与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。
因此，本发明的一个方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
如本发明所使用的，术语“制备......药物”包括一种或多种上述化合物直接用作药物的用途，还包括其在筛选其它抗病毒和/或抗增殖剂的方案中的用途或者其在制备这种药物的任何阶段中的用途。
如本发明所定义的，本发明范围内的抗增殖作用可以由在体外全细胞测定法中抑制细胞增殖的能力得到证明，例如使用AGS、H1299或SJSA-1中的任何一种细胞系，或者通过在合适测定中显示HDM2和p53之间的相互作用的抑制作用。在所附的实施例中更详细地描述了这些测定，包括用于它们性能的方法。利用这些测定法，可以确定一种化合物在本发明的意义上是否具有抗增殖性。
因此，一个优选的实施方式涉及一种或多种本发明的化合物在治疗增殖性疾病中的用途。优选地，增殖性疾病是癌症或白血病。本发明所用的术语“增殖性疾病”在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如，心血管疾病，例如再狭窄和心肌病；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；抗炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发症。在这些疾病中，本发明的化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。
本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任意步骤或阶段，例如核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体聚集(chromosome condensation)、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与功能、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分离(separation)与隔开(segregation)、有丝分裂功能的失活、收缩环的生成和胞质分裂功能。确切而言，本发明的化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其它次级修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期发信号通路成分的结合。
在一个实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种CDK酶的有效量给药。在所附的实施例中更详细地描述了用于确定CDK活性的测定。
本发明另一方面涉及一种治疗CDK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制CDK的量给药本发明的化合物或其可药用盐。
另一方面涉及本发明的化合物作为抗有丝分裂剂(anti-mitotic agent)的用途。
另一方面涉及本发明的化合物用于治疗神经变性疾病的用途。
优选地，神经变性疾病是神经元凋亡(neuronal apoptosis)。
本发明另一方面涉及本发明的化合物作为抗病毒剂的用途。
因此，本发明的另一方面涉及本发明的化合物在制备治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在本发明的更优选实施方案中，本发明的化合物以足以抑制病毒复制中涉及中的一种或多种宿主细胞CDKs(即，CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependentkinase inhibitors.J.Virol.2001；757266-7279])的量给药。
如本发明所定义的，本发明范围内的抗病毒效果可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种本发明化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病是这样的一种疾病，其中CDK水平的失常不是主要原因，而是下游初级代谢失常导致的。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢通道的一部分，因此CDK抑制剂在治疗这些疾病中是活性的。
另一方面，涉及本发明的化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。
GSK3为磷酸化糖原合酶(GS)的数种蛋白激酶之一。骨骼肌中胰岛素对糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其它组织中的胰岛素耐受性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其要么离开循环要么转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺损的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中被过表达，并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。
值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高表达。
因此，本发明另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗CNS疾病例如神经退行性疾病(neurodegenerative disorders)的药物中的用途。优选地，所述的CNS疾病为阿耳茨海默氏病。
Tau为参与阿耳茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损害营养的传输以及神经信息的传递。
尽管不希望被理论所束缚，GSK3抑制剂被认为能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及许多其它的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆(fronto-temporal dementia)的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子(pro-apoptotic factor)，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗脱发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白(catenin)的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量显著增加，所述干细胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此，GSK3抑制剂的异位使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。
本发明另一方面涉及一种治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制GSK3的量给药如上定义的本发明的化合物或其可药用盐。
优选地，本发明的化合物或其可药用盐，以足以抑制GSK3β的量给药。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
本发明另一方面涉及一种治疗PLK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制PLK的量给药本发明的化合物或其可药用盐。
polo样激酶(PLKs)构成丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[Sunkel et al.，J.Cell Sci.，1988，89，25]，并且发现polo编码有丝分裂激酶[Llamazares et al.，GenesDev.，1991，5，2153]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[Glover et al.，Genes Dev.，1998，12，3777]。它们包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[Lee et al.，Proc.Natl.Acad Sci.USA，1998，95，9301；Leung et al.，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、调节与其它蛋白的相互作用[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]或可构成自调节结构域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[Yuan et al.，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[Lane et al.，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell et al.，Cell Growth Diffet，2000，11，615]。具体地，认为PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实，该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[Liu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK1的量给药。
在三种人PLK中，PLK1得到最好的表征；其调节多种细胞裂分周期活性(cell division cycle effect)，包括有丝分裂的起始[Toyoshima-Morimoto etal.，Nature，2001，410，215；Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]，DNA-损害关卡激活[Smits et al.，Nat.Cell Biol.，2000，2，672；van Vugt et al.，J Biol.Chem.，2001，276，41656]，后期促进复合物的调节[Sumara et al.，Mol.Cell，2002，9，515；Golan et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani et al.，Mol.Cell，1998，1，371]，蛋白酶体的磷酸化[Feng et al.，Cell Growth Differ.，2001，12，29]，以及中心体的复制以及成熟[Dai et al.，Oncogene，2002，21，6195]。
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在细胞周期的S和G2期聚集，并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促进对MPF复合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[Hagting et al.，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[Hagting et al.，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性MPF的核聚集被认为对启动M-期事件是重要的[Takizawa et al.，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658].但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C抵消。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[Seki et al.，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald et al.，Cell，1993，74，463；Dalal et al.，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto et al.，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指通过削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位点结合，抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的能力。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。
哺乳动物PLK2(也称为SNK)和PLK3(也称为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[Wang et al.，Mol.Cell.Bioll.，2002，22，3450]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其它重要的有丝分裂后功能[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
本发明另一方面涉及一种治疗aurora激酶-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制aurora激酶的量给药本发明的化合物或其可药用盐。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
优选地，所述酪氨酸激酶是Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
本发明另一方面涉及一种治疗酪氨酸激酶-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制酪氨酸激酶的量给药本发明的化合物或其可药用盐。
另一方面涉及本发明的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
本发明的另一方面涉及抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本发明的化合物接触。
优选地，所述蛋白激酶选自CDK、GSK、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。
在该方面的优选实施方案中，所述蛋白激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。优选地，所述蛋白激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9，更优选是CDK2。
药物组合物本发明的另一方面涉及一种药物组合物，包括本发明的化合物，以及混合有一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。尽管本发明的化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂合物(solvate))可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于对人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中人或动物使用。
本发明所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的树胶，如阿拉伯树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可提供在本发明的药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯本发明的化合物可以盐或酯，尤其是可药用的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的可药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用盐的评论可参见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体在前述本发明的所有方面中，本发明还适当地包括本发明化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体一些本发明的化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些抑制剂的所有单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括活性成分或其可药用盐的所有合适同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药物和其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的药物和其可药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药物和其可药用盐的同位素变体。
溶剂合物本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物本发明还涉及本发明化合物的各种结晶形式、多晶型形式和无水(水合)形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物本发明还包括本发明化合物的前体药物形式。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的本发明化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药物，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类系统为本领域中那些技术人员所熟知。
给药可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊剂。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg的有效成分，更优选包含10-100mg的有效成分。
其它给药形式包括溶液剂或乳剂，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液剂或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg的有效成分，优选10-250mg的有效成分。
组合物可被配制成单位剂型，即包含单位剂量或单位剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
剂量本领域的普通技术人员无需过度试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药物。
在示例性的实施方案中，为治疗恶性肿瘤，对病人施用一或多剂10～150mg/天。
联合给药在特别优选的实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它的抗癌剂(例如，市场上可获得的抗癌药物)联合给药。在这种情况下，本发明的化合物可连续地、同时地或先后地与一或多种抗癌剂联合给药。
当联合使用时，抗癌药物通常更有效。尤其地，为避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠，联合疗法是理想的。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔给药大多数药物也是理想地。化学治疗药物联合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。生化相互作用在选择药物组合时的用途的实例通过下述事实得到证实施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多联合药物目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的综述可见“Oncologic Therapies”，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
通过研究测试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性增长，从而可建议有利的组合。这种方法也可用于测定施用药物的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴别的所有细胞周期作用药物的特征。
天然/非天然氨基酸在本发明的一个优选的实施方案中，R9、R10或R11可为天然或非天然的氨基酸。
如本发明中所使用的，术语“非天然氨基酸”是指氨基酸的衍生物，例如可包括α和α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸；天然氨基酸的卤化衍生物，例如三氟酪氨酸、p-Cl-苯丙氨酸、p-Br-苯丙氨酸、p-I-苯丙氨酸、L-烯丙基-甘氨酸、β-丙氨酸、L-α-氨基丁酸、L-γ-氨基丁酸、L-α-氨基异丁酸、L-ε-氨基己酸、7-氨基庚酸、L-蛋氨酸砜、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、p-硝基-L-苯丙氨酸、L-羟基脯氨酸、L-硫代脯氨酸、苯丙氨酸(Phe)的甲基衍生物，例如4-甲基-Phe、五甲基-Phe、L-Phe(4-氨基)、L-Tyr(甲基)、L-Phe(4-异丙基)、L-Tic(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)、L-二氨基丙酸和L-Phe(4-苄基)。
装置在本发明的一个优选实施方案中，R9、R10或R11基团用于将2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶化合物固定到底物上。例如，R9、R10或R11基团可含有化学官能团，该化学官能团能够用于与通常存在于基质(微滴定板孔、微珠、膜等)中的固相，如功能聚合物(例如琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯等)共价结合，或者用于生物化学测定或亲和色谱法。或者，R9、R10或R11基团可连接至其它小分子(例如，生物素)或多肽(例如抗原)，它们能够用于通过与固定的受体(例如，在生物素时为是抗生物素蛋白或链霉菌抗生物素蛋白，或者在抗原时是特异性抗体)结合而非共价固定。
测定本发明另一方面涉及上述限定的本发明化合物在用于鉴别其它候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能够影响下述CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK酶和/或酪氨酸激酶中一种或多种的活性。
优选地，所述测定能够鉴别能够抑制CDK酶、auroroa激酶、酪氨酸激酶、GSK或PLK酶中一种或多种的候选化合物。
优选地，所述的测定为竞争性结合测定。
优选地，所述的候选化合物是通过对本发明化合物进行常规SAR修饰而产生。
这里所用的术语“常规SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定的化合物的本领域公知的标准方法。
因此，在一个方面，所鉴别的化合物可充当用于开发其它化合物的模型(例如，模板)。在该试验中所使用的化合物可游离于溶液中，粘附于固体载体，负载在细胞表面上，或者位于细胞内。可测量所述化合物与受试试剂之间的活性消失或结合络合物的形成。
本发明的测定可以是筛选、由此测试大量试剂。在一个方面，本发明的测定是高通过量筛选(high through-put screen)。
本发明还包括竞争性药物筛选测定的用途，其中能够结合化合物的中和抗体与用于与化合物结合的测试化合物特异性竞争。
另一筛选技术对与所述物质具有合适结合亲合力的试剂提供高通过量筛选(HTS)，并且基于WO 84/03564中详细描述的方法。
预期本发明的测定方法适合于测试化合物的小规模和大规模筛选，以及定量测定。
优选地，竞争性结合测定包括在所述CDK酶的已知底物的存在下，将本发明的化合物与CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶接触，并且检测所述CDK酶与所述已知底物之间的相互作用中的任何变化。
本发明的另一方面提供检测配体与CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶的结合的方法，所述方法包括以下步骤(i)在所述酶的已知底物的存在下，将配体与CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶接触；(ii)检测所述酶与所述已知底物之间的相互作用中的任何变化；以及其中所述配体是本发明的化合物。
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤(a)进行上述的测定方法；(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；和
(c)制备一定量的所述一或多种配体。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤(a)进行上述的测定方法；(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；和(c)制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤(a)进行上述的测定方法；(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；(c)修饰一或多种所述的能结合至配体结合结构域的配体；(d)进行上述的测定方法；(e)任选地制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及利用上述方法鉴定的配体。
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的配体的药物组合物。
本发明另一方面还涉及包括由上述方法鉴别的配体在制备用于治疗增殖性疾病的药物组合物中的用途。
上述方法可用于筛选用作一或多种CDK酶抑制剂的配体。
以下，通过实施例进一步描述本发明。
实施例实施例1概述使用先前概述的一般方法(Wang et al.J.Med.Chem.2004，47，1662-1675)来制备化合物。使用Varian INOVA-500仪器获得NMR光谱。化学位移相对于四甲基硅烷内标物以百万分率(ppm)给出。利用电喷雾离子化(ESI)，使用Waters ZQ2000单四极质谱仪获得质谱。分别使用Vydac218TP54(250×4.6 mm)和218TP1022(250×22mm)柱，进行分析和制备型RP-HPLC。使用H2O/MeCN系统(含有0.1％CF3COOH)，以1mL/分钟(分析柱)和9mL/分钟(制备柱)的流动速率进行线性梯度洗脱。通过对色谱图进行积分(λ＝254nm)，以评价纯度。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预填充柱(Jones Chromatography Ltd.UK)用于快速色谱。
化学合成增溶部分的共价结合可在本领域公知的多种不同方法中实现(Wermuth CG.Preparation of water-soluble compound by covalent attachmentof solubilizing moieties.InPractice of Medicinal Chemistry；Academic PressLondon，UK，1996；pp755-776)。例如，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶衍生物或它们的合成前体中的氨基取代基能够利用合适的增溶部分前体中的羰基官能团被酰基化或烷基化。类似地，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶衍生物中的羰基能够利用合适的增溶部分前体被胺化或烷基化。苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶或前体中芳族碳上的卤素可通过增溶部分前体中的亲核基团而被取代。合适的2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶前体可根据Fischer等人的(WO 01/072745和WO 03/029248；Cyclacel Limited)的教导来制备。本发明的化合物可根据WO01/072745和WO 03/029248中公开的方法来制备。
实施例1{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(1)。黄色固体。Mp 182-184℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(10-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.59(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，3.60(m，2H，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，4.24(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.61(s，1H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z400.44[M+H]+(C19H21N5O3S理论值399.47)。
-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺(2)。通过缩合1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝18.5分钟(10-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，6.95(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(br.s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，9.81(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z399.37[M+H]+(C19H22N6O2S理论值398.48)。
1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(3)。如(Orus etal.Pharmazie57，515 2004)所述制备前体1-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，为橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，3.26(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.30(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.66(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.80(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.20(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，7.40(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)and 7.72(s，1H，Ph-H)。用Fe(3当量)处理该化合物在AcOH/EtOH(1∶2，v/v)中的混合物，并在80℃加热3小时，获得相应的苯胺，为黄色油状物，产率为90％。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H，CH3)，3.05-3.12(m，4H，CH2)，3.49-3.57(m，2H，CH2)，3.70-3.73(m，2H，CH2)，6.22(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.25(s，1H，Ph-H)，6.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)和7.00(dd，1H，J＝8.0Hz，Ph-H).用3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮处理相应的N-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍，得到标题化合物。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.1分钟(10-70％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.85(s，3H，CH3)，3.09(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，3.58(m，4H，CH2)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，8.03(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z446.49[M+Na](C21H25N7OS理论值423.54)。
-(3-甲磺酰基-苯基)-胺(4)。
用N-(3-甲磺酰基-苯基)-胍处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮，得到该化合物，为黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.7分钟(10-70％MeCN，纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H，CH3)，3.12(s，3H，CH3)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(m，1H，Ph-H)，7.58(m，1H，Ph-H)，8.01(m，1H，Ph-H)，8.48(s，1H，Ph-H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，10.09(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 361.29[M+H]+(C16H16N4O2S2理论值360.46)。
N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(5)。通过3-二甲氨基-1-(2-氨基乙基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸盐之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.28(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.5 1(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(s，1H，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 419.33[M+H]+(C18H22N6O2S2理论值418.54)。
N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(6).通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸盐之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.4分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，4.29(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.96(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z391.06[M+H]+(C16H18N6O2S2理论值390.49)。
-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺(7)。在2M aq HCl/EtOH中水解1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(3)，得到标题化合物，为黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝8.5分钟(10-70％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.83(m，4H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，6.50(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.87(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，Ph-H)，8.03(m，1H，NH)，8.31(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.47[M+H]+(C19H23N7S理论值381.50)。
-(3-哌嗪-11-基-苯基)-胺(8)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.9分钟(10-70％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.87(m，4H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.48(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z367.40[M+H]+(C19H22N6S理论值366.48)。
-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺(9)。将3-硝基-苄胺盐酸盐(1.0g，5.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，加入吡啶(3当量，1.29mL)，然后加入苄基氯(1.2eq，0.74mL)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后用2M HCl水溶液洗涤。干燥(Mg2SO4)后，蒸发溶剂，留下无色固体。硅胶快速色谱(2∶1石油醚-乙酸乙酯)处理，得到N-(3-硝基-苯甲基)-苯甲酰胺，为无色固体(80％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.66(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.75(sbr，1H，NH)，7.37(m，2H，Ph-H)，7.45(m，2H，Ph-H)，7.63(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.74(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.05(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)和8.11(s，1H，Ph-H)。在Pd/C的存在下，对该化合物进行氢化，得到N-(3-氨基-苯甲基)-苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.34(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，5.06(sbr，2H，NH2)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.46(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.51(s，1H，Ph-H)，6.94(dd，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46-7.48(m，2H，Ph-H)，7.49-7.54(m，1H，Ph-H)，7.88-7.90(m，2H，Ph-H)和8.91(1H，t，J＝6.0Hz，NH)。通过缩合相应的N-(3-胍基-苯甲基)-苯甲酰胺和3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮得到标题化合物，为黄色固体。RP-HPLCtR＝14.5分钟(10-70％MeCN，纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.49(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46-7.47(m，2H，Ph-H)，7.50-7.54(m，1H，Ph-H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.88-7.90(m，2H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.99(1H，t，J＝6.0Hz，NH).9.67(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 416.45[M+H]+(C23H21N5OS理论值415.51)。
N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(10)。分析型RP-HPLCtR＝17.8分钟(0-60％MeCN，纯度80％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.02(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.82(s，1H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z473.29[M+H]+(C18H19F3N6O2S2理论值472.51)。
N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(11)。通过处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-三氟甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝20.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.91(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z444.35[M+H]+(C17H16F3N5O2S2理论值443.47)。
N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三酰-甲磺酰胺(12)。分析型RP-HPLCtR＝16.4分钟(0-60％MeCN，纯度90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z445.23[M+H]+(C16H15F3N6O2S2理论值444.46)。
N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(13)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基--噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.3分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.31(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z383.53[M+H]+(C19H22N6OS理论值382.48)。
N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(14)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸盐之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.31(s，2H，CH2)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z369.54[M+H]+(C18H20N6OS理论值368.46)。
N-{4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(15)。通过处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.5分钟(0-60％MeCN，纯度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.33(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z354.48[M+H]+(C18H19N5OS理论值353.44)。
N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(16)。通过处理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒与N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.9分钟(0-60％MeCN，纯度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.32(s，2H，CH2)，4.51(sbr，2H，NH2)，6.92(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z355.49[M+H]+(C17H18N6OS理论值354.43)。
4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(17)。通过3-二甲氨基-1-(2-氨基乙基-4-甲基噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲磺酰基-苯基)-胍之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.3分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.15(s，3H，CH3)，3.28(m，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.79(m，2H，Ph-H)，8.02(m，2H，Ph-H)，8.18(m，1H，NH)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.01(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.43[M+H]+(C17H19N5O2S2理论值389.50)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(18)。通过在3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-磺酰基乙酰氨基-苯基)-胍之间的缩合反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.27(m，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.39(m，1H，Ph-H)，7.45(m，1H，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.10(m，2H，NH2)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.74(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z391.43[M+H]+(C16H18N6O2S2理论值390.49)。
3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(19)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.83分钟(0-60％MeCN，纯度84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(s，3H，CH3)，3.12(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，7.20(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.52(s，2H，NH2)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(m，1H，NH)，8.59(sbr，1H，Ph-H)，8.61(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z377.46[M+H]+(C15H16N6O2S2理论值376.46)。
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(20)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(4-甲磺酰基-苯基)-胍。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.9分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(s，3H，CH3)，2.89(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，7.03(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.12(m，1H，NH)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.02(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z376.20[M+H]+(C16H17N5O2S2理论值375.47)。
N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(21)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.2分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.57(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，7.00(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.52(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z391.27(C16H18N6O2S2理论值390.49)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯-磺酰胺(22)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.0分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.52(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z409.20[M+H]+(C17H20N6O2S2理论值404.51)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(23)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.1分钟(10-70％MeCN，纯度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.81(s，6H，2xCH3)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.17(s，2H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.28(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z388.33[M+H]+(C18H21N5O3S理论值387.46)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(24)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.1分钟(10-70％MeCN，纯度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.80(s，6H，2xCH3)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.16(s，2H，Ph-H)，8.13(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.27(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z402.37[M+H]+(C19H23N5O3S理论值401.48)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(25)。通过处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.1分钟(10-70％MeCN，纯度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，6H，2xCH3)，3.62(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，2xCH3)，7.08(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.18(s，2H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.51(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z373.34[M+H]+(C18H20N4O3S理论值372.44)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(26)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.9分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.35(m，1H，Ph-H)，7.52(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.30(s，1H，Ph-H)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z376.28(C15H16N6O2S2理论值376.46)。
(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(27)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(0-60％MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，3H，CH3)，2.87(s，3H，CH3)，3.20(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.95(m，1H，Ph-H)，8.08(m，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.54(s，1H，Ph-H)，9.87(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z376.38[M+H]+(C16H17N5O2S2理论值375.47)。
-(3-甲磺酰基-苯基)-胺(28)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.6分钟(0-60％MeCN，纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.63-3.17(m，5H，CH3和CH2)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.52(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.16(m，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)，9.86(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37[M+H]+(C17H19N5O2S2理论值389.50)。
N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(29)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-3-胍基-苯磺酰胺之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.9分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，3.39(m，2H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(m，2H，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z419.33[M+H]+(C18H22N6O2S2理论值418.54)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(30)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.5分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.44-7.49(m，2H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(sbr，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z391.37[M+H]+(C16H18N6O2S2理论值390.49)。
N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(31)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-3-胍基-苯磺酰胺之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.96(m，2H，CH2)，2.99(s，3H，CH3)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(m，2H，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z405.29[M+H]+(C17H20N6O2S2理论值404.51)。
N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(32)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与3-胍基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.1(10-70％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，2.86(s，3H，CH3)，3.62(s，3H，CH3)，6.54(m，1H，Ph-H)，6.69(m，2H，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.08(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.13(s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.39(s，1H，Ph-H)，9.79(s，1H，NH)，10.25(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 483.38[M+H]+(C22H22N6O3S2理论值482.58)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(33)。通过处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z377.03[M+H]+(C16H17N5O2S2理论值375.47)。
4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧碇-2-基氨基]-苯磺酰胺(34)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.2分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，3.01(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，7.13(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(sbr，2H，NH2)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.07(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.23(m，1H，NH)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z377.39[M+H]+(C15H16N6O2S2理论值376.46)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(35)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.13(s，3H，CH3)，3.40(m，2H，CH2)，7.13(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(sbr，2H，NH2)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.07(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.29(m，1H，NH)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z391.31[M+H]+(C16H18N6O2S2理论值390.49)。
-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(36)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.7分钟(0-60％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，2.81(m，2H，CH2)，3.36(m，4H，CH2)，3.93(m，4H，CH2)，7.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.42(t，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.52(s，1H，NH)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z475.37[M+H]+(C21H26N6O3S2理论值474.60)。
-[4-甲基-3-(吗啉4-磺酰基)-苯基]-胺(37)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.8分钟(0-60％MeCN，纯度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，3.16(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.41(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z461.45[M+H]+(C20H24N6O3S2理论值460.58)。
-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(38)。通过处理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒与N-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.5分钟(0-60％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(s，3H，CH3)，2.82(s，3H，CH3)，3.38(m，4H，CH2)，3.95(m，4H，CH2)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.66(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.83(s，2H，NH2)，8.41(m，1H，Ph-H)，8.66(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z447.29[M+H]+(C19H22N6O3S2理论值446.55)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(39)。向0℃的4-硝基-苯磺酰基氯(5.9g，0.027mol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，加入2-甲氧基乙胺(3.46mL，0.04mol)。几乎立即形成沉淀物。再搅拌1-2小时后，减压蒸发反应混合物。通过硅胶快速色谱纯化生成的残余物，用2∶1 EtOAc∶石油醚洗脱产物，得到N-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯磺酰胺，为白色粉末(4.99g，72％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.11(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.21(s，3H，CH3)，3.37(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，8.08(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.40(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)；MS(ESI+)m/z259.16(C9H12N2O5S理论值260.27)。在Pd/C的存在下，氢化还原该化合物(4.95g，0.019mol)的EtOH(20mL)溶液。在室温搅拌过夜后，反应混合物过滤经过硅藻土垫。减压蒸发滤出物，得到4-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(3.6g，82％)，为黄色油状物。1H-NMR(CD3OD)δ2.96(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，3.36(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.70(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，CH2))。MS(ESI+)m/z231.23(C9H14N2O3S理论值230.29)。处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸盐，得到标题化合物。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.7分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.27(s，3H，CH3)，3.37(m，2H，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.94(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z449.35[M+H]+(C19H24N6O3S2理论值448.56)。
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(40)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.97(m，5H，CH3和CH2)，3.26(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，1H，NH)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.19(m，1H，NH)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.39[M+H]+(C18H22N6O3S2理论值434.54)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(41)。通过处理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒与4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.4分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54(s，3H，CH3)，2.96(m，2H，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，3.37(m，2H，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，1H，NH)，7.65(sbr，2H，NH2)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(42)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与3-溴-4-甲基-苯基胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.1分钟(10-70％MeCN，纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，2.86(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.07(sbr，1H，NH)，8.29(s，1H，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.54(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.30(C16H16BrN5S理论值390.30)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯-磺酰胺(43)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝19.3分钟(0-60％MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.51(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.76(m，2H，CH2)，3.03(s，3H，CH3)，3.19(m，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.36(sbr，1H，NH)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z420.47[M+H]+(C18H21N5O3S2理论值419.52)。
{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(44)。黄色固体。Mp.193-195℃.分析型RP-HPLCtR＝11.3分钟(10-70％MeCN，纯度97％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.52(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，3.58(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.68(s，2H，CH2)，4.23(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.94(m，1H，Ph-H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(s，1H，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z414.34[M+H]+(C20H23N5O3S理论值413.49)。
{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(45)。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.3分钟(10-70％MeCN，纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，3.49(m，2H，CH2)，3.59(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，4.24(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，7.04-7.07(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.31(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.66(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z429.37(C21H25N5O3S理论值427.52)。
1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(46)。该化合物是通过处理N-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍与3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮而得到的。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.9分钟(10-70％MeCN，纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.85(s，3H，CH3)，3.09(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，3.59(m，4H，CH2)，6.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.53(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z431.44[M+Na](C21H24N6OS理论值408.52)。
{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇(47)。通过处理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(3，5-双-羟甲基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.0分钟(10-70％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，4.48(d，4H，J＝6.0Hz，CH2)，5.13(t，2H，J＝5.5Hz，OH)，6.92(s，1H，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.61(s，2H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z343.37[M+H]+(C17H18N4O3S理论值342.42)。
{3-羟甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇(48)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(3，5-双-羟甲基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.2分钟(10-70％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，3H，CH3)，3.29(s，3H，CH3)，4.47(d，4H，J＝6.0Hz，CH2)，5.09(t，2H，J＝5.5Hz，OH)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.91(s，1H，Ph-H)，7.60(s，2H，Ph-H)，8.04(s，1H，NH)，8.31(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z358.43[M+H]+(C17H19N5O2S理论值357.43)。
N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(49)。通过在3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸盐之间的缩合反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.8分钟(0-60％MeCN，纯度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，4.28(s，2H，CH2)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.53(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z390.34[M+H]+(C17H19N5O2S2理论值389.50)。
(3-溴-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(50)。通过处理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与3-溴-苯基胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.0分钟(10-70％MeCN，纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，3.25(m，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.19(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.17(m，1H，NH)，8.28(m，1H，Ph-H)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.65(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37(C16H16BrN5S理论值390.30)。
-(3-硝基-苯基)-胺(51)。通过处理1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮与N-(3-硝基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.2分钟(10-70％MeCN，纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，3x CH3)，2.47(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.54(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(sbr，1H，NH)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，8.82(s，1H，Ph-H)，9.95(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z385.35[M+H]+(C18H20N6O2S2理论值384.46)。
N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(52)。通过处理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮与N，N-二乙基-4-胍基-苯-磺酰胺。黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(m，6H，2xCH3)，2.89(m，6H，CH3)，3.14(m，4H，CH2)，7.00(m，1H，嘧啶基-H)，7.68(m，2H，Ph-H)，7.98(m，2H，Ph-H)，8.10(m，1H，NH)，8.40(m，1H，嘧啶基-H)，9.95(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z433.44[M+H]+(C19H24N6O2S2理论值432.57)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(53)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.9分钟(0-60％MeCN，纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.09(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.24(s，3H，CH3)，3.36-3.41(m，4H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(m，2H，Ph-H)，7.77(m，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.53(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z449.37(C19H24N6O3S2理论值448.56)。
N-(2-甲氧基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(54)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯-磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。Mp.205-206℃。分析型RP-HPLCtR＝13.1分钟(0-60％MeCN；纯度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，3.10(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，3.17(q，2H，J＝6Hz，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.52-3.54(m，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.83(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.19(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.57(s，1H，Ph-H)，和8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.33(C18H22N6O3S2理论值434.54)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(55)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。Mp.179-180℃。分析型RP-HPLCtR＝12.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，3.20(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.42(s，3H，CH3)，3.56-3.57(m，2H，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.73(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.78(s，1H，Ph-H)，7.88(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.35(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.42(s，1H，NH)，8.62(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.47(C17H20N6O3S2理论值420.51)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(56)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。Mp.197-198℃。分析型RP-HPLCtR＝16.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.95(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.16(s，3H，CH3)，7.15(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z420.28(C18H21N5O3S2理论值419.52)。
1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(57)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。淡黄色固体。Mp 267-269℃。分析型RP-HPLCtR＝7.2分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.00(m，2H，CH2)，3.07(m，2H，CH2)，3.29(s，3H，CH3)，3.58(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.46(s，2H，NH2)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ19.10，21.90，41.49，46.31，49.97，50.40，107.01，117.19，118.90，120.69，134.11，146.38，152.43，158.26，159.33，160.38，168.94，169.42.MS(ESI+)m/z410.52(C20H23N7OS理论值409.51)。
1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮(58)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。淡黄色固体。Mp.208-209℃。分析型RP-HPLCtR＝9.11分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝4.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.99(m，2H，CH2)，3.06(m，2H，CH2)，3.28(m，2H，CH2)，3.32(s，3H，CH3)，3.57(m，4H，CH2)，6.82(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ14.99，19.33，21.91，41.48，46.31，50.00，50.42，106.94，117.22，118.39，120.70，134.13，146.40，152.65，158.22，159.29，160.28，168.91.MS(ESI+)m/z438.48(C22H27N7OS理论值437.56)。
-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺(59)。通过水解1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(58)。淡黄色固体。Mp.245-247℃。分析型RP-HPLCtR＝7.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.82(m，4H，CH2)，2.96(m，4H，CH2)，3.25(m，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝6.5Hz，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝6.5Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.35(C20H25N7S理论值395.53)。
-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(60)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.1分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2)，3.23-3.35(m，6H，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.27(m，1H，NH)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.58(m，2H，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z486.45(C27H31N7S理论值485.65)。
-(4-哌嗪-7-基-苯基)-胺(61)。通过水解1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(57)。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝7.4分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.86(m，4H，CH2)，2.98(m，4H，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.45(s，2H，NH2)，7.59(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z368.55(C18H21N7S理论值367.47)。
(3-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯(62)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和[3-(4-胍基-苯磺酰-氨基)-苯基]-乙酸乙酯之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.94(d，3H，J＝4.0Hz，CH3)，3.59(s，2H，CH2)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.08(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z539.36(C25H26N6O4S2理论值538.64)。
N-乙酰基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(63)。通过在3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙酰基-3-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.5分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.98(d，3H，J＝2.5Hz，CH3)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.57(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.47(s，1H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z419.46(C17H18N6O3S2理论值418.50)。
N-乙酰基-3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(64)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-乙酰基-3-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.9分钟(0-60％MeCN；纯度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.62-7.00(m，3H，Ph-H和NH)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.46(s，1H，Ph-H)，8.54(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z405.42(C16H16N6O3S2理论值404.47)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(65)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.86(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.38(m，2H，CH2)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.39(C18H22N6O3S2理论值434.54)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(66)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-4-胍基-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(m，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(m，1H，NH)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37(C17H19N5O2S2理论值389.50)。
N-(2-羟基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(67)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯-磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.6分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(s，3H，CH3)，2.86(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，2.97(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(m，1H，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.35(C17H20N6O3S2理论值420.51)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(68)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和4-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.3分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54(s，3H，CH3)，2.85(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.65(s，2H，NH2)，7.76(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 407.31(C16H18N6O3S2理论值406.48)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(69)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。淡黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.6分钟(0-60％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，2.65(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.54(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z406.36(C17H19N6O3S2理论值405.50)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-苯-磺酰胺(70)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-异丙基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(d，6H，J＝6.5Hz，CH3)，1.29(m，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.59(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z433.38(C19H24N6O2S2理论值432.57)。
N-苯甲基-4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(71)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.4分钟(0-60％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，3.38(m，2H，CH2)，4.04(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.01(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z481.35(C23H24N6O2S2理论值480.61)。
N-苯甲基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(72)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.6分钟(0-60％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.95(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，4.02(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.35(m，5H，Ph-H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.00(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.04(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(m，1H，NH)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z467.54(C22H22N6O2S2理论值466.58)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯甲基-苯磺酰胺(73)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，4.03(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.36(m，5H，Ph-H)，7.64(s，2H，NH2)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.00(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.04(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z453.33(C21H20N6O2S2理论值452.55)。
N-苯甲基-4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(74)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝20.7分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.82(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.80(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，7.83(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z452.26(C22H21N5O2S2理论值451.57)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(75)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.124-125℃。分析型RP-HPLCtR＝12.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.07(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，3.48-3.53(m，2H，CH2)，3.61(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.69-7.73(m，2H，Ph-H和NH)，8.21(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.35(t，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.55(s，1H，Ph-H)，和8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.37(C18H22N6O3S2理论值434.54)。
N-(2-羟基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(76)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯-磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.189-190℃。分析型RP-HPLCtR＝11.8分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，3.06(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.09(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.58-3.62(m，2H，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.69-7.72(m，2H，Ph-H和NH)，8.19(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.28(q，1H，J＝4.5Hz，OH)，8.56(s，1H，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.39(C17H20N6O3S2理论值420.51)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯-磺酰胺(77)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和3-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯-磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.150-151℃。分析型RP-HPLCtR＝11.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，3.09(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.63(q，2H，J＝6.5，12.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.73(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.75-7.77(m，2H，Ph-H和NH)，8.42(s，1H，Ph-H)，和8.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z407.35(C16H18N6O3S2理论值406.48)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(78)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯-磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.184-186℃。分析型RP-HPLCtR＝13.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H，CH3)，2.84(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.31(s，3H，CH3)，3.38(q，2H，J＝6.5，12.0Hz，CH2)，4.66(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，7.15(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.5(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.50-7.53(m，2H，Ph-H)，和NH)，7.97(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，和8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z406.42(C17H19N5O3S2理论值405.50)。
-吡啶-3-基甲基-胺(79)。
通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-吡啶-3-基甲基-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝5.48分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，4.47(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(m，1H，吡啶基-H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz，吡啶基-H)，7.98(t，1H，J＝5.5Hz，吡啶基-H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.40(m，1H，吡啶基-H)，8.55(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.43(C16H18N6S理论值326.42)。
N-苯甲基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(80)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-3-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.204-205℃。分析型RP-HPLCtR＝17.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.45-3.51(m，2H，CH2)，4.25(s，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.61(m，5H，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.7(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.2(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(bs，1H，NH)，8.34(t，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，和8.6(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z480.83(C23H24N6O2S2理论值480.61)。
-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(81)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp.215-216℃。分析型RP-HPLCtR＝17.4分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.89(m，4H，CH2)，3.63(m，4H，CH2)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.29(d，1H，J＝7.5 Hz，Ph-H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z433.48(C18H20N6O3S2理论值432.52)。
-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(82)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp.81-83℃。分析型RP-HPLCtR＝18.9分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(s，3H，CH3)，2.71(d，6H，J＝6.0Hz，CH3)，3.13(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.7(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.2(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(s，1H，Ph-H)，和8.61(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z446.41(C20H23N5O3S2理论值445.56)。
3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯-磺酰胺(83)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和3-胍基-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.77分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(s，3H，CH3)，3.27(s，3H，CH3)，3.44(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(s，2H，NH2)，7.38(m，1H，Ph-H)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.95(m，1H，Ph-H)，8.18(m，1H，Ph-H)，8.30(s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.75(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z421.35(C17H20N6O3S2理论值420.51)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(84)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.1分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(m，9H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，3.26(m，2H，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.17(s，1H，NH)，7.38-7.46(m，2H，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.11(m，1H，Ph-H)，8.32(br.s，1H，OH)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.74(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z463.47(C20H26N6O3S2理论值462.59)。
4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(85)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之间的反应。黄色固体之间的反应。分析型RP-HPLCtR＝20.7分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H，CH3)，2.81(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，6.41(s，2H，NH2)，6.64(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.89(m，1H，NH)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z222.32(C9H11N5S2理论值221.28)。
4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(86)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝6.0分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，6.40(s，2H，NH2)，6.63(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z234.24(C10H13N5S理论值235.31)。
N-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺(87)。通过N-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺和胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，4.18(m，2H，CH2)，6.64(s，2H，NH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z278.46(C12H15N5OS理论值277.35)。
4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(88)。通过3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝6.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H，CH3)，3.06(s，6H，CH3)，6.43(s，2H，NH2)，6.66(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z234.67(C10H13N5S理论值235.31)。
4-氯甲基-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺(89)。通过3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-氯甲基-苯甲酰基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CHCl3)2.63(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，4.63(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z387.90(C18H18ClN5OS理论值387.89)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(90)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.183-184℃。分析型RP-HPLCtR＝12.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CHCl3)2.82(s，3H，CH3)，2.84(s，3H，CH3)，4.17(q，2H，J＝6.0，11.5 Hz，CH2)，7.29(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.01(s，1H，Ph-H)，8.5(br.s，2H，NH2)，和8.71(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z312.31(C16H17N5S理论值311.41)。
吡啶2-羧酸3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基-酰胺(91)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和吡啶-2-羧酸3-胍基-苯甲基酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.8分钟(0-60％MeCN；纯度95％)。1H-NMR(CHCl3)2.62(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，4.52(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.61(m，1H，Ph-H)，7.75(s，1H，Ph-H)，8.01(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，8.07(m，1H，Ar-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.64(d，1H，J＝9.0Hz，NH)，9.22(d，1H，J＝6.0Hz，NH)。MS(ESI+)m/z417.42(C22H20N6OS理论值416.50)。
2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(92)。通过3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H，CH3)，3.08(s，6H，CH3)，3.85(s，2H，CH2)，7.14(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(m，4H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z388.25(C18H18ClN5OS理论值387.89)。
N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(93)。通过3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-硝基-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ2.59(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，3.23(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.20(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z399.22(C18H18N6O3S理论值398.44)。
N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(94)。通过3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.5分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.88(s，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。
N-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(95)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.2分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(m，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.32(m，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，4.06(s，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.00(s，1H，NH)，8.41(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z384.19(C19H21N5O2S理论值383.47)。
N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(96)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.7分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.95(s，1H，NH)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z354.91(C18H18N4O2S理论值354.43)。
2(4-氯-苯基)-N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(97)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.2分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，4.19(s，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(m，4H，Ph-H)，8.15(s，1H，NH)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z357.02(C17H15ClN4OS理论值358.85)。
N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(98)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-硝基-苯基)-乙酰基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.21(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，NH)，8.22(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z367.76(C17H15N5O3S理论值369.40)。
{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(99)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.214-215℃。分析型RP-HPLCtR＝11.2分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，3.25(s，3H，CH3)，3.35(q，2H，J＝7.5，15.0Hz，CH2)，3.54(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.23(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，7.44(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.12(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.21(m，1H，Ar-H)，8.27(s，1H，Ar-H)，9.02(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.12(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z458.89(C25H26N6OS理论值458.58)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(100)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.240-242℃。分析型RP-HPLCtR＝13.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H，CH3)，3.05(m，2H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.57(dd，2H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.17(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z431.07(C23H22N6OS理论值430.53)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(101)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.209-211℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，4.28(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.20(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，8.33(t，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，8.38(m，1H，Ar-H)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.19(d，1H，J＝5.0Hz，NH)。MS(ESI+)m/z416.93(C22H20N6OS理论值416.50)。
4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(102)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和4-胍基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.233-234℃。分析型RP-HPLCtR＝14.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.61-2.68(m，2H，CH2)，3.05(m，2H，CH2)，3.14(m，2H，CH2)，4.43(t，1H，J＝5.5 Hz，OH)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.54(m，2H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.42(t，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z497.01(C23H24N6O3S2理论值496.61)。
N-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(103)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.199-201℃。分析型RP-HPLCtR＝14.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，4.21(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，Py-H)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.71(d 1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.17(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z416.80(C22H20N6OS理论值416.50)。
N-(4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(104)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.224-225℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.14(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，3.14(q，2H，J＝8.5，11.5Hz，CH2)，4.48(d，1H，J＝6.0Hz，CH2)，7.48(m，3H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.99(m，3H，Ar-H和Ph-H)，8.06(s，1H，Ar-H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.86(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，8.92(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。
N-(3-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(105)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.180-182℃。分析型RP-HPLCtR＝10.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.06(s，3H，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，3.14(dd，2H，J＝7.5Hz，CH2)，4.51(d，1H，J＝6.0Hz，CH2)，7.12(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，8.16(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.24(s，1H，Ar-H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.82(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.92(d，1H，J＝5.5Hz，NH)。
{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(106)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.244-245℃。分析型RP-HPLCtR＝9.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.05(m，4H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.04(s，1H，Ar-H)，9.49(s，1H，NH)。
(4-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(107)。通过3-二甲基-氨基-1-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.175-178℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.06(m，4H，CH2)，3.75(m，4H，CH2)，3.84(t，2H，J＝4.0Hz，CH2)，4.53(t，2H，J＝4.0Hz，CH2)，6.93(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.10(s，1H，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.69(s，1H，Ar-H)，9.49(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z572.84(C27H27F3N6O3S理论值572.60)。
N-(3-{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(108)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp.227-229℃。分析型RP-HPLCtR＝9.6分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.32(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.05(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z430.96(C23H22N6OS理论值430.53)。
N-(3-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(109)。通过1-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp 217-218℃。分析型RP-HPLCtR＝19.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)，4.25(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.25(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.69(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.30(t，1H，NH)，8.61(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.65(s，1H，Ar-H)，9.07(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z540.88[M+Na](C23H18ClF3N6OS理论值518.94)。
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(110)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之间的反应。黄色固体。Mp252-254℃。分析型RP-HPLCtR＝16.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(s，3H，CH3)，2.90(q，2H，J＝6.0，11.5Hz，CH3)，3.17(s，3H，CH3)，3.30(m，2H，CH2)，7.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.51(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.01(d，2H，J＝9.0 Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.67(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.72(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.21(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z482.82(C22H22N6O3S2理论值482.58)。
-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(111)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。1H-NMR(CD3OD)δ1.24(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.31(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，6.74(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.80(s，1H，Ph-H)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.10(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z355.98(C18H21N5OS理论值355.46)。
-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(112)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.7分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.21(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.80(s，1H，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z323.02(C17H18N4OS理论值326.42)。
-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(113)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.6分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.18(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，CH3)，6.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.37(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z326.92(C17H18N4OS理论值326.42)。
-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(114)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.52(m，4H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.88(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(m，1H，NH)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.38(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z456.96(C26H28N6S理论值456.61)。
-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(115)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.2分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ1.15(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，6.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.41(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.98(C18H21N5OS理论值355.46)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(116)。通过水解N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺。黄色固体。Mp 211-213℃。分析型RP-HPLCtR＝8.1分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(s，3H，CH3)，4.02(q，2H，J＝6.0，11.5Hz，CH2)，7.16(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(m，1H，Ar-H)，7.93(s，1H，Ph-H)，8.45(br.s，2H，NH2)，8.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.81(t，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，9.05(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z375.05(C20H18N6S理论值374.46)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(117)。通过1-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 180-183℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.09(m，4H，CH2)，3.75(m，2H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.30(m，3H，Ph-H)，7.37(m，2H，Ph-H和NH)，8.26(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z458.96(C25H26N6OS理论值458.58)。
N-{3-[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(118)。通过1-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp 181-183℃。分析型RP-HPLCtR＝12.6分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，3.02(s，3H，CH3)，4.00(s，2H，CH2)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.85(m，2H，Ph-H)，7.96(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.99(m，3H，Ph-H和NH)，8.18(s，1H，Ph-H)，8.73(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.83(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z444.94(C24H24N6OS理论值444.55)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(119)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp123-125℃。分析型RP-HPLCtR＝9.3分钟(0-60％MeCN；纯度 00％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.09(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.58(q，4H，J＝5.5，10.0Hz，CH2)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.18(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z493.99[M+Na](C25H25N7OS理论值471.58)。
{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(120)。通过3-二甲氨基-1-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.5分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，3.13(m，7H，CH2和CH3)，3.58(m，2H，CH2)，3.88(m，4H，CH2)，6.77(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z409.25(C21H26N6OS理论值410.54)。
-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(121)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.7分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.51(d，2H，J＝1.0Hz，CH)，3.70(m，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.00(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.409s，1H，NH)。
1-[4-(4-{4-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(122)。通过1-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-3-二甲氨基-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.06(m，2H，CH2)，3.13(m，5H，CH3和CH2)，4.60(m，4H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，6.91(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.98(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.30(m，3H，Ph-H)，7.37(m，2H，Ph-H)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z514.05(C28H31N7OS理论值513.66)。
(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(123)。通过1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 216-218℃。分析型RP-HPLCtR＝18.8分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，3H，Ph-H)，7.72(s，2H，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z528.85(C25H24Cl2N6OS理论值527.47)。
(4-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(124)。通过1-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp245-246℃。分析型RP-HPLCtR＝16.8分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.48(s，3H，CH3)，3.75(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.58(s，4H，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.20(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z492.83(C25H25ClN6OS理论值493.02)。
N-[3-(4-{2-[(3，5-二氧-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲基]-乙酰胺(125)。通过1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp 213-214℃。分析型RP-HPLCtR＝17.8分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H，CH3)，4.00(s，3H，CH3)，4.64(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.3 1(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.68(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，Ph-H)，8.21(s，1H，Ph-H)，8.76(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.89(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z514.94(C24H22Cl2N6OS理论值513.44)。
(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(126)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 276-278℃。分析型RP-HPLCtR＝24.5分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.11(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.7(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.95(s，2H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和9.12(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z500.83(C23H20Cl2N6OS理论值499.42)。
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(127)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 230-231℃。分析型RP-HPLCtR＝18.7分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，2.94(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.18(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.21(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.59(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.16(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z465.00(C23H21CIN6OS理论值464.97)。
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基)-胺(128)。通过1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 224-225℃。分析型RP-HPLCtR＝22.7分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H，CH3)，3.31(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.92(s，3H，CH3)，4.15(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.42(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.9(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.98(t，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.13(d，2H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝3.0Hz，Ph-H)，和8.8 1(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z562.68(C25H23Cl3N6OS理论值561.91)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(129)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 247-249℃。分析型RP-HPLCtR＝16.7分钟(20-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(t，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和8.49(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)。MS(ESI+)m/z435.86(C22H21N5OS2理论值435.57)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(130)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之间的反应。黄色固体。Mp 223-225℃。分析型RP-HPLCtR＝17.5分钟(20-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.5(t，1H，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.9(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.04(s，1H，Ph-H)，8.07-8.1(m，2H，Ar-H)，8.61(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.84(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.90(C21H19N5OS2理论值421.54)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(131)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp134-136℃。分析型RP-HPLCtR＝14.9分钟(20-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.09(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(t，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z476.9(C24H24N6OS2理论值476.62)。
{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇(132)。向羟基-乙腈(0.30mol)、吡啶(0.37mol)和Et3N(0.14mol)的溶液中，鼓入H2S，鼓入速率为使得反应温度历经20分钟达到63℃。持续加入H2S1.5小时。室温下再搅拌1.5小时后，蒸发混合物至干。用3-氯-戊烷-2，4-二酮(0.30mol)的EtOH(0.5mL)溶液处理2-羟基-硫代乙酰胺的残余物，逐滴加入H2SO4(5.0mL)。回流加热反应混合物1小时。冷却后，浓缩混合物，并用H2O(400mL)处理残余物。用固体Na2CO3中和后，用EtOAc(3×350mL)萃取该混合物。将合并的有机馏分用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(29.5g，57％)，为橙色固体。1H-NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.31(br.s，1H，OH)，4.92(s，2H，CH2)。MS(ESI+)m/z172.61(C7H9NO2S理论值171.22)。从该材料，以常用的方式制备3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，2.77(br.s，1H，OH)，2.90(s，3H，CH3)，3.15(s，6H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，5.41(d，1H，J＝12.2Hz，CH)，7.74(d，1H，J＝12.2Hz，CH)。MS(ESI+)m/z227.14(C10H14N2O2S理论值226.30)。通过常规条件下的缩合3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮与N-(4-二甲氨基-苯基)-胍，制备标题化合物。获得的标题化合物为黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H，CH3)，2.71(s，6H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，4.94(s，2H，CH2)，6.79(m，2H，Ph-H)，6.88(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.94(b r.s，1H，OH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z341.43(C17H19N5OS理论值341.43)。
(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(133)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp＞300℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.36(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.52(m，2H，CH2)，3.96(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.2(s，2H，Ph-H)，8.47(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.63(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z466.86(C20H22Cl2N6OS理论值465.40)。
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(134)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 273-274℃。分析型RP-HPLCtR＝13.4分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7Hz，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.91(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.26(m，2H，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.1(d，1H，J＝9.0Hz，PhH)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.09(s，1H，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.50(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z431.01(C20H23ClN6OS理论值430.01)。
联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(135)。通过3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 262-263℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.06(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.09(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.44(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z450.96(C22H22N6OS2理论值450.58)。
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(136)。通过3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 228-229℃。分析型RP-HPLCtR＝22.7分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，3.18(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.99(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.30(s，1H，Ph-H)，8.42(s，1H，Ar-H)，8.80(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z506.87[M+Na](C22H21ClN6OS2理论值485.03)。
(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(137)。通过3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.12(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.96(s，1H，Ph-H)，8.2(s，1H，Ar-H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z520.79(C22H20Cl2N6OS2理论值519.47)。
{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(138)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 187-189℃。分析型RP-HPLCtR＝15.5分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.9(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，8.12(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.48(s，1H，NH).)。MS(ESI+)m/z520.79(C23H23N5O3S3理论值513.66)。
-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(139)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.13(m，4H，CH2)，3.85(m，4H，CH2)，6.84(m，1H，Ph-H)，6.89(d，1H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z381.90(C20H23N5OS理论值381.50)。
{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(140)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 191-192℃。分析型RP-HPLCtR＝18.4分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.99(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.37(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.75(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.19-7.26(m，2H，Ph-H)，7.5(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.11(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.90(C26H27N5OS理论值457.59)。
(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(141)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝18.4分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.92(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.85(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.64(m，1H，Ph-H)，7.99(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.73(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z401.95(C19H20ClN5OS理论值401.91)。
(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(142)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.31分钟(20-80％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，2.66(s，3H，CH3)，3.10(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.92(s，2H，Ph-H)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.96(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z437.89(C19H19Cl2N5OS理论值436.36)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(143)。通过1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.5分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.17(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z425.05(C22H28N6OS理论值424.56)。
{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(144)。通过3-二甲氨基-1-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.4分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.44(q，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.49(q，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.61(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.13(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z427.00(C21H26N6O2S理论值426.54)。
-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(145)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.0分钟(10-70％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.81(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.05(m，4H，CH2)，3.73(m，4H，CH2)，6.72(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.79(m，1H，Ph-H)，7.23(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.91(m，1H，NH)，8.15(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.98(C20H24N6OS理论值396.51)。
-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(146)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.8分钟(10-70％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，3.06(m，4H，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.73(m，4H，CH2)，6.72(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.22(m，1H，Ph-H)，7.97(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z409.00(C21H26N6OS理论值410.54)。
{4-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(147)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.273-274℃。分析型RP-HPLCtR＝16.5分钟(0-60％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.25(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.75(m，8H，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z515.00(C28H30N6O2S理论值514.64)。
1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(148)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp 250-252℃。分析型RP-HPLCtR＝15.9分钟(0-60％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，3.15(m，4H，CH2)，3.29(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.65(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.81(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.89(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.93-6.99(m，5H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.36(m，1H，NH)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.91(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z555.94(C30H33N7O2S理论值555.70)。
N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(149)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氨基-3-三氟甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.4分钟(10-70％MeCN；纯度95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.75(d，3H，J＝4.9Hz，CH3)，5.33(m，1H，NH)，6.74(d，1H，J＝9.3Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H).7.70(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.93(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.45(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z379.01(C17H16F3N5S理论值379.40)。
-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(150)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.2分钟(10-70％MeCN；纯度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(m，4H，CH2)，2.71(s，6H，CH3)，3.55(s，2H，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，7.04(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.30(m，2H，Ph-H)，7.60(m，2H，Ph-H和NH)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z381.90(C20H23N5OS理论值381.50)。
4-[4-2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基甲基-苯酚(151)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝8.69分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.59(s，2H，CH2)，3.60(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.40(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.50(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.32(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z398.05(C20H23N5O2S理论值397.50)。
-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺(152)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.8分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.12(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.76(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.56(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.51(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，9.51(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z367.93(C19H21N5OS理论值367.47)。
{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(153)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp211-212℃。分析型RP-HPLCtR＝15.8分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，3.11(m，4H，CH2)，3.78(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，6.97(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.67(m，2H，Ph-H和Ar-H)，7.92(m，1H，Ar-H)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，9.42(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z459.92(C24H25N7OS理论值459.57)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(154)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 210-211℃。分析型RP-HPLCtR＝12.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(s，3H，CH3)，3.64(s，3H，CH3)，3.83(s，9H，CH3)，7.20(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶基-H)，7.22(s，2H，Ph-H)，7.59(q，J＝4.5Hz，1H，Ar-H)，8.28(8.58(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.11(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z435.67(C22H21N5O3S理论值435.50)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(155)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 229-230℃。分析型RP-HPLCtR＝17.8分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.77(s，6H，CH3)，6.16(t，1H，J＝1.89Hz，Ar-H)，7.12(m，2H，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(q，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.12(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)。MS(ESI+)m/z406.12(C21H19N5O2S理论值405.47)。
(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(156)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.212-214℃。分析型RP-HPLCtR＝12.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，2.92(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.17(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(s，1H，Ph-H)，7.59(m，1H，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.15(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z461.79(C24H24N6O2S理论值460.55)。
-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(157)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 224-226℃。分析型RP-HPLCtR＝10.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.90(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，6.8(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.5(s，1H，Ph-H)，8.09(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.24(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z426.97(C21H26N6O2S理论值426.54)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(158)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 226-228℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.88(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.02(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.50(m，2H，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.6 1(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z473.00(C26H28N6OS理论值472.61)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(159)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 201-202℃。分析型RP-HPLCtR＝18.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.46(q，2H，J＝6.5，13.0Hz，CH2)，3.73(s，6H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.06(s，2H，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，8.26(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z447.69(C24H25N5O2S理论值447.55)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(160)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 235-237℃。分析型RP-HPLCtR＝15.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，3.22-3.26(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.07(s，2H，Ph-H)，8.14(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z372.11(C18H21N5O2S理论值371.46)。
-(3，5-二甲氧基-苯基)-胺(161)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 269-271℃。分析型RP-HPLCtR＝13.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H，CH3)，3.74(s，6H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.9(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.05(s，2H，Ph-H)，7.51(br.s，2H，NH2)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.35(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z344.09(C16H17N5O2S理论值343.40)。
{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(162)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp194-195℃。分析型RP-HPLCtR＝11.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.01(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.52(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.82(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(m，3H，Ph-H和Ar-H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.80(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.21(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z459.92(C24H25N7OS理论值459.57)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(163)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp212-213℃。分析型RP-HPLCtR＝14.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.99(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.06(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.49(q，2H，J＝6.5，13.0Hz，CH2)，3.58(m，4H，CH2)，6.83(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.9(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.2(brs，1H，NH)。MS(ESI+)m/z514.94(C28H31N7OS理论值513.66)。
1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪1-基]-乙酮(164)。通过3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp 205-206℃。分析型RP-HPLCtR＝11.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.05(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.52(s，3H，CH3)，3.58(q，4H，J＝5.0 10.0Hz，CH2)，6.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(m 3H，Ph-H和Ar-H)，8.01(d，1H，J＝7.0Hz，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.80(s，1H，Ar-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z502.03(C26H28N8OS理论值500.62)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(165)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 184-186℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.45(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.61(s，3H，CH3)，3.78(s，6H，CH3)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.16(s，2H，Ph-H)，7.21-7.26(m，4H，Ph-H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.26(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.28(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z477.91(C25H27N5O3S理论值477.58)。
-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(166)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp191-192℃。分析型RP-HPLCtR＝14.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，2.88(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.05(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.48(q，2H，J＝7.5，13.0Hz，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20(t，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.27-7.34(m，1H，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z561.98(C33H35N7S理论值561.74)。
-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(167)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 290-291℃。分析型RP-HPLCtR＝13.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.61-7.65(m，4H，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.28(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z443.09(C24H24N6OS理论值444.55)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(168)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.9分钟(10-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，CH3)，6.88(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.15(s，2H，Ph-H)，7.50(s，2H，NH2)，8.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z373.96(C17H19N5O3S理论值373.43)。
-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(169)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.2分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.19(t，3H，J＝10.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.26(m，4H，CH2)，3.46(d，2H，J＝10.5Hz，CH2)，3.69(m，1H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z424.99(C22H28N6OS理论值424.56)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(170)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.8分钟(10-70％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H，CH3)，2.84(d，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(s，6H，CH3)，6.10(m 1H，NH)，6.92(d，1H，J＝4.5Hz，Ph-H)，7.07(d，2H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.07(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1h，Ph-H)。MS(ESI+)m/z357.92(C17H19N5O2S理论值357.43)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(171)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 191-194℃。分析型RP-HPLCtR＝17.0分钟(0-60％；＝MeCN；纯度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.61(s，3H，CH3)，3.78(s，6H，CH3)，6.19(m 1H，NH)，6.89(m，2H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.27(s，2H，Ph-H)，7.36(m，2H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z419.87(C22H21N5O2S理论值419.50)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(172)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp245-246℃。分析型RP-HPLCtR＝14.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，3.11-3.16(m，4H，CH2)，3.64(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.80(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.1 8(t，1H，J＝6.5Hz，Ph-H)，7.42(m，4H，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z486.03(C26H27N7OS理论值485.61)。
-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(173)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.7分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.91(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z397.94(C20H23N2OS理论值397.50)。
-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(174)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(m，2H，CH2)，(2.62(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.28(s，2H，CH2)，3.40(br.s，2H，CH2)，3.57(m，4H，J＝4.0Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.73(d，1H，J＝3.5，8.5Hz，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.64(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.96(C20H23N5OS理论值381.50)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(175)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.3分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.74(s，6H，CH3)，6.14(m 1H，Ph-H)，7.07(m，2H，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z342.98(C17H18N4O2S理论值342.42)。
-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(176)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。Mp 227-229℃。分析型RP-HPLCtR＝15.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，3.08(m，4H，CH2)，3.33(m，4H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，6.88(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.93(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.26-7.35(m，7H，Ph-H)，7.50(dd，4H，J＝3.36，6.71Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z533.96(C31H31N7S理论值533.69)。
苯并[1，3 ]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(177)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-胍之间的反应。黄色固体。Mp 187-188℃。分析型RP-HPLCtR＝16.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ2.75(s，3H，CH3)，5.98(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.15(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.54(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.14(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z389.88(C20H15N5O2S理论值389.43)。
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(178)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-胍之间的反应。黄色固体。Mp 194-195℃。分析型RP-HPLCtR＝13.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.26(m，2H，CH2)，5.96(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.10(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.30(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.87(C17H17N5O2S理论值355.42)。
-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-胺(179)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-胍之间的反应。黄色固体。Mp211-213℃。分析型RP-HPLCtR＝12.1分钟(0-60％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，5.96(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.50(s，2H，NH2)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.31(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.92(C15H13N5O2S理论值327.36)。
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(180)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.81(s，3H，CH3)，4.30(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.99(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.36(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，7.43(m，2H，Ar-H)，8.30(d，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，8.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z402.93(C21H17N5O2S理论值403.46)。
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(181)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝16.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.27(m，2H，CH2)，4.20(dd，4H，J＝5.0，14.5Hz，CH2)，6.74(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.15(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz，Ph-H)，8.09(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.21(s，1H，NH)。MS(ESR+)m/z369.93(C18H19N5O2S理论值369.44)。
-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(182)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝9.9分钟(0-60％MeCN；纯度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，2.90(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.27(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.48(s，2H，NH2)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.23(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z398.96(C19H22N6O2S理论值398.48)。
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(183)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.48(t，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.19(m，4H，CH2)，6.74(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.22(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z445.88(C24H23N7O2S理论值445.54)。
(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(184)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝14.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.85(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.45(d，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，7.62(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.02(m，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.16(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z341.94(C17H19N5OS理论值341.43)。
-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺(185)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.3分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.46(b r.s，1H，NH2)，7.51(m，1H，Ph-H)，7.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.94(C16H17N5OS理论值327.41)。
4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(186)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝17.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.52-7.58(m，4H，Ph-H和Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.15(m，1H，Ar-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z389.88(C21H19N5OS理论值389.47)。
-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺(187)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.24-3.29(m，2H，CH2)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(br.s，1H，Ph-H)，8.08(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.94(C18H21N5OS理论值355.46)。
{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(188)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.1分钟(0-60％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.13(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.41(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z384.06(C19H21N5O2S理论值383.47)。
4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯(189)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-(4-胍基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.2分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.51(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.93(t，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z438.79(C22H26N6O2S理论值438.55)。
2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺(190)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和2-[4-(4-胍基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-乙酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝10.6分钟(10-70％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，6H，J＝7.0Hz，CH2)，2.58(m，4H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.93(s，2H，CH2)，3.11(m，4H，CH2)，6.90(t，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz，NH)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z465.80(C24H31N7OS理论值465.62)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(191)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝8.1分钟(10-70％MeCN；纯度100％).1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H，CH3)，2.46(m，4H，CH2)，2.85(d，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.05(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.00(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.02(C20H25N7S理论值395.53)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(192)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.8分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.63(m，4H，CH2)，2.75(s，3H，CH3)，3.07(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.56(q，1H，J＝4.5 Hz，Ar-H)，8.34(m，1H，Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(m，1H，Ar-H)，9.17(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.46(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z428.96(C24H24N6S理论值428.55)。
-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(193)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.98(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z366.96(C20H23N5S理论值365.50)。
(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(194)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，3.27(m，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z395.00(C21H26N6S理论值394.54)。
-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(195)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.44(s，2H，NH2)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(196)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝8.34分钟(10-70％MeCN；纯度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(m，3H，CH3)，2.21(m，7H，CH3和CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.04(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.04(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z410.02(C21H27N7S理论值409.55)。
{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(197)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 194-195℃；分析型RP-HPLCtR＝11.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.53(m，2H，CH2)，1.60-1.65(m，4H，CH2)2.63(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.12(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.02(C20H23N5OS理论值381.50)。
-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺(198)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 212-214℃；分析型RP-HPLCtR＝12.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.93(m，4H，CH2)，2.74(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，6.54(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，8.33(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.16(s，1H，Ar-H)，9.30(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z414.95(C23H22N6S理论值414.53)。
-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺(199)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 192-193℃；分析型RP-HPLCtR＝12.5分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.93-1.96(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，6.51(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.94(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.56，19.67，25.60，48.28，107.92，112.21，121.94，129.70，131.70，144.45，152.32，158.53，159.60，160.70，166.80.MS(ESI+)m/z350.95(C19H21N5S理论值351.47)。
{5-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲噻-噻唑-2-基}-甲醇(200)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 180-181℃；分析型RP-HPLCtR＝11.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，2.91(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.14(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.53(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.49(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z413.93(C20H23N5O3S理论值413.49)。
-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺(201)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 180-182℃；分析型RP-HPLCtR＝10.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.08(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.38(m，4H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(s，2H，NH2)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z385.43(C18H20N6S2理论值384.52)。
-(4-硫吗啉4-基-苯基)-胺(202)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 173-174℃；分析型RP-HPLCtR＝13.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.40(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.00(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z384.31(C19H21N5S2理论值383.54)。
-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺(203)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 207-209℃.分析型RP-HPLCtR＝11.6分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.24-3.30(m，2H，CH2)，3.38(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，8.05(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.17(bs，1H，NH)。MS(ESI+)m/z413.37(C20H24N6S2理论值412.58)。
-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺(204)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 191-193℃.分析型RP-HPLCtR＝13.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.70(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，2.76(s，3H，CH3)，3.42(t.4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.56-7.59(m，1H，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.18(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z447.36(C23H22N6S2理论值446.59)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(205)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 159-160℃.分析型RP-HPLCtR＝12.8分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.52(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z380.34(C21H25N5S理论值379.52)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(206)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 221-223℃.分析型RP-HPLCtR＝10.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.47(br.s，2H，NH2)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.37(C20H24N6S理论值380.51)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(207)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 213-214℃.分析型RP-HPLCtR＝11.2分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.52(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.24-3.29(m，2H，CH2)，6.83(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.65(s，1H，Ph-H)，8.08(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z408.56(C22H28N6S理论值408.56)。
(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(208)。通过3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 200-201℃；.分析型RP-HPLCtR＝13.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，7.63(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和9.15(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z443.39(C25H26N6S理论值442.58)。
{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(209)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 142-144℃.分析型RP-HPLCtR＝11.9分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.71(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.13(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.61(s，1H，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH)。
5-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺(210)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝13.8分钟(0-60％MeCN；纯度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.86(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，7.03(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.18，(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.87(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝2.9Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，8.66(s，1H，NH)，9.64(1H，s，NH)。MS(ESI+)m/z411.27(C20H22N6O2S理论值410.49)。
5-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺(211)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和5-胍基-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.1分钟(0-60％MeCN；纯度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.84(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H，)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H，)，7.42(s，1H，NH)，7.43(s，2H，NH2)，7.94(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H，)，7.96(d，1H，J＝2.9Hz，Ph-H，)，8.26(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H，)，8.67(s，1H，NH)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z412.22(C19H21N7O2S理论值411.48)。
5-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺(212)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.1分钟(0-60％MeCN；纯度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ1.13(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.85(m，4H，CH2)，3.22(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，3.69(m，4H，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，NH)，7.87(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H，)，8.02(d，1H，J＝2.9，Ph-H)，8.04(s，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，8.64(s，1H，NH)，9.39(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z440.31(C21H25N7O2S理论值439.54)。
环丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮(213)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝11.6分钟(10-70％MeCN；纯度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(m，4H，CH2)，1.99(m，1H，CH)，2.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.99(m，2H，CH2)，3.08(m，2H，CH2)，3.58(m，2H，CH2)，3.78(m，2H，CH2)，6.90(t，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.96(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.39(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z435.36(C23H26N6OS理论值434.56)。
-(4-甲基-3-吗啉-4-基-苯基)-胺(214)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲基-3-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.7分钟(10-70％MeCN；纯度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.82(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.34(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz，Ph-H)，7.47(s，1H，NH)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.35(C20H23N5OS理论值381.50)。
-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(215)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝15.9分钟(10-70％MeCN；纯度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(m，4H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.41(s，2H，CH2)，3.53(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.96(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z412.24(C21H25N5O2S理论值411.52)。
{5-[2-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇(216)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。分析型RP-HPLCtR＝12.3分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m，2H，CH2)，1.74(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，CH3)，2.92(m，4H，CH2)，3.94(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.14(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z412.43(C21H25N5O2S理论值411.52)。
{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(217)。通过3-二甲氨基-1-(2-羟甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 93-94℃。分析型RP-HPLCtR＝13.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.10(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.60(s，1H，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.34，18.71，52.89，61.73，67.35，108.68，118.03，119.55，122.50，131.40，132.66，136.34，146.18，152.64，158.63，159.68，160.39，175.36.MS(ESI+)m/z398.38(C20H23N5O2S理论值397.50)。
-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(218)。通过N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 256-257℃。分析型RP-HPLCtR＝11.4分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.44(br.s，2H，NH2)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.35，19.07，49.26，52.94，67.37，107.14，112.50，117.71，118.88，119.46，122.21，132.61，136.74，145.81，152.49，158.25，159.24，160.18，169.43.MS(ESI+)m/z383.44(C19H22N6OS理论值382.48)。
-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(219)。通过3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp 213-214℃。分析型RP-HPLCtR＝13.0分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(m，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.64(s，1H，Ph-H)，8.05(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.24(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ；14.90，18.33，19.28，52.93，60.41，67.37，106.96，117.74，118.48，119.48，122.17，132.55，136.75，145.79，152.73，158.23，160.15，169.01，170.99.MS(ESI+)m/z411.47(C21H26N6OS理论值410.54)。
-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(220)。通过3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胍之间的反应。黄色固体。Mp.164-166℃。分析型RP-HPLCtR＝15.1分钟(0-60％MeCN；纯度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.76(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.34，18.53，19.63，52.89，67.31，108.60，118.01，119.58，122.45，131.55，132.61，136.31，146.17，152.53，158.46，159.65，160.37，166.95.MS(ESI+)m/z382.41(C20H23N5OS理论值381.50)。
实施例3激酶测定考察本发明的化合物抑制多种蛋白激酶的酶活性的能力(表2)。这是通过测量来自ATP的放射活性磷酸(radioactive phosphate)对适当的多肽底物的掺入而实现的。制备或通过商业途径得到重组蛋白激酶和激酶复合物。利用96-孔板以及适当的测定缓冲液(通常为25mMβ-甘油磷酸酯，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mMNa3VO3，pH7.4)进行测定，向其中加入2-4μg活性酶以及适当的底物。通过加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，根据需要在30℃培养混合物。将反应在冰上终止，然后滤过p81滤板或GF/C滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。将激酶测定用的化合物配制成10mM的DMSO储存液，并用测定缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPadSoftware，San Diego California USA)分析数据以确定IC50值(50％地抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
CDK7和9测定在96孔微滴定板中的20mM MOPS pH7.2，25mMβ-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，15mM MgCl2和100μMATP(含有痕量32PγATP)中(总体积为25μL)，在各种量的测试化合物的存在下，将CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2；1-2mg/mL)和重组人CDK7/细胞周期蛋白H，CDK9/细胞周期蛋白T1，或CDK9/细胞周期蛋白K(0.5-2μg)于30℃培育45分钟。将该板置于冰上2分钟，从而终止反应。向各孔中加入抗生物素蛋白(50μg)，并在室温培育该板30分钟。将试样转移至96孔P81滤板，并且用75mM磷酸洗涤(每孔4×200μL)。向每孔中加入Microscint40闪炼液体(50μL)，并且使用PackardTopcount微板闪烁计数器测量每个试样的32P掺入量。
Aurora-A(人)激酶测定这是通过测量来自ATP的放射活性磷酸对适当的Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现的，通过商业获得的aurora-A激酶而磷酸化。使用96孔板和合适的测定缓冲液(8mM MOPS，0.2mMEDTA，pH7.0)进行测定，向其中加入5-10ng of活性物质酶以及200μM底物(Kemptide)。通过加入Mg/ATP混合物(10mM乙酸镁+15μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-33P]-ATP)启动反应，在室温培养混合物40分钟。通过加入3％磷酸终止反应，然后滤过P81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤5次，甲醇洗涤1次后，将板干燥，加入闪烁体并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。将激酶测定用的化合物配制成10mM的DMSO储存液，并用测定缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfitversion 2.0.9，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％地抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
实施例4MTT细胞毒性测定利用从ATCC(American Type Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人肿瘤细胞系，对本发明的化合物进行标准的细胞增殖测定。进行标准的72-小时MTT(噻唑蓝；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)测定(Haselsberger，K.；Peterson，D.C.；Thomas，D.G；Darling，J.L Anti CancerDrugs 1996，7，331-8；Loveland，B.E.；Johns，T.G；Mackay，I.R.；Vaillant，F.；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.Biochemistry Intemational 1992，27，501-10)。简言之根据倍增时间将细胞接种到96-孔板上并在37℃培养过夜。将测试化合物配制成DMSO溶液并以1/3连续稀释配制成100μL细胞培养基溶液，加入至细胞(一式三份)中并在37℃培养72小时。将MTT制备成5mg/mL在细胞培养基中的储存液并过滤灭菌。从细胞中移去培养基然后用200μLPBS洗涤。然后将MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培养4小时。移出MTT溶液，并再次用200μL PBS洗涤细胞。在搅拌下将MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm处读取吸光度并利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San DiegoCalifornia USA)进行数据分析以确定IC50值(50％地抑制细胞生长的测试化合物的浓度)。
实施例5在新鲜的人PBMCs中进行抗HIV效力评价利用临床儿科HIV株RoJo或WeJo，测试代表性的本发明化合物在人外周血单核细胞(PBMCs)中对HIV-1的抗病毒活性。在促进细胞生存以及HIV复制的条件下培养PBMCs。测量6-9个log10系列稀释的100μM化合物的DMSO储存溶液的抗病毒活性。得到下述参数IC50和IC90(分别50％和90％地抑制病毒复制的浓度，TC50(50％地减少细胞存活的浓度)以及TI(治疗指数TC50/IC50)。
从筛选的捐赠血(Interstate Blood Bank，Inc.Memphis，TN)分离出对HIV和HBV呈血清反应阴性的新鲜PBMCs。通过低速离心并再悬浮在PBS中，将细胞沉淀/洗涤2-3次以除去污染的血小板。然后用Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(DPBS)稀释去除白细胞的血，并在50mL离心管中的LymphocyteSeparation Medium(LSM；Cellgro，Mediatech，Inc.；密度1.078±0.002g/mL；Cat.#85-072-CL)上形成层，然后离心。轻轻地从形成的界面上吸出带状PBMCs，随后在低速离心下用PBS洗涤。最后一次洗涤后，将细胞通过台盼蓝排斥计数，并再悬浮在补充有胎牛血清(FBS)以及L-谷氨酸(glutamine)、植物凝集素(PHA-P，Sigma)的RPMI 1640中。在37℃培养细胞。培养后，离心PBMCs，并再悬浮在补充有FBS、L-谷氨酸、青霉素、链霉素、庆大霉素以及重组人IL-2(R&D Systems，Inc)的RPMI 1640中。IL-2包括在培养基中，从而维持由PHA促有丝分裂的刺激启动的细胞分裂。将PBMCs保持在其中，两周换一次培养基，直至用于测定步骤中。将细胞培养最多两周，一旦认为太老不适于用于测定就丢弃。由于附着至组织培养瓶，单核细胞从培养中耗尽。
对于标准的PBMC测定，汇合至少两名正常供体的PHA-P刺激的细胞，稀释并播种至96-孔圆底微量滴定板的内部孔中。从多于一个供体汇合得到的单核细胞用来最小化不同捐赠个体之间的差异，后者源自HIV感染以及初级淋巴细胞种群对PHA和IL-2的总体响应的定量和定性差异。各板包括病毒/细胞对照孔(细胞加病毒)、实验孔(药物加细胞加病毒)以及化合物对照孔(药物加无细胞的培养基，对于MTS监测细胞毒性是必须的)。由于HIV-1对PBMCs而言不会引起细胞病变，这就允许使用同样的分析板进行抗病毒活性和细胞毒性测量。在微量滴定管中进行测试药物的稀释，并且使用标准的形式将各浓度放置在适当的孔中。将病毒储存液的预定稀释液放置在各测试孔(最终MOI≌0.1)中。感染后，将PBMC培养物在37℃，5％CO2下保持7天。之后，收集无细胞的上清液样品用于分析逆转录酶活性和/或HIVp24含量。取出上清液样品后，将MTS加入至板中以测定细胞成活力来测量化合物细胞毒性。通过显微镜检查各孔并记录任何异常。
逆转录酶活性分析利用基于微量滴定板的逆转录酶(RT)反应(Buckheit等，AIDS Research and human Retroviruses 7295-302，1991)。氚代的三磷酸胸苷(3H-TTP，80Ci/mmol，NEN)以1∶1dH2O乙醇的溶液且活性为1mCi/mL接受。将聚rA寡dT模板引物(Pharmacia)制备成储存溶液，然后分装并在-20℃冻存。RT反应缓冲液在每天使用的基础上新鲜制备。制备最终的反应混合物通过混合3H-TTP、dH2O、聚rA寡dT储存液以及反应缓冲液。将该反应混合物放置在圆底微量滴定板中并加入含病毒的上清液并混合。在37℃培养该板60分钟。培养后，将反应体积点样至在磷酸钠缓冲液或2X SSC(Life Technologies)中的DE81过滤垫(filter-mats)(Wallac)中。接着，在蒸馏水、在70％乙醇中洗涤，然后干燥。利用标准的液闪技术定量掺入的放射活性(每分钟计数，CPM)。
实施例6实质上如(Bain，J.；McLauchlan，H.；Elliott，M.；Cohen，P.BiochemicalJournal，2003，371，199.)所述，确定所选择的实施例化合物的激酶选择性分布；结果如表3和4所示。对表3所示的测定而言，在下述ATP浓度5μM的SAPK4、PKBΔph、GSK3b、SAPK3、CK2、MKK1、PIM2、IKKB、ERK8和PRK2；20μM的JNK、PRAK、ROCK-II、SAPK2b、CDK2、CHK1、MSK1、CSK、P70S6K、PKA、CK1、MAPKAP-K2、SGK、PKCa、PDK1、NEK 7和MAPKAP-K3；50μM的SAPK2a、LCK、AMPK、MAPK2、DYRK1a、MAPKAP-K1a、NEK-6、NEK2a、PBK、CAMK-1、SRPK-1、JNK3、MNK2、RSK2、MNK1、PKBB和SmMLCK测定激酶。对表4中的测定而言，ATP浓度自始至终为100μM。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种改变和变化对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对化学领域或相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
表1所选择的本发明化合物的化学结构







































表2实施例化合物对蛋白激酶的抑制(pIC50为-log(IC50，M))





αFMS-类酪氨酸激酶-3。
表3所选择的实施例化合物的激酶选择性分布。结果表示为与对照试验(没有测试化合物)相比，在5μM测试化合物存在下，残余激酶活性的百分比；SD标准偏差


表4所选择的实施例化合物的激酶选择性分布


权利要求
1.式I的化合物、或其可药用盐， 其中X1和X2之一为S，以及X1和X2中的另一个为N；Z为NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个基团取代；或者R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚；R9和R10各自独立地为增溶基团，选自(i)-单羟基化、二羟基化或多羟基化的脂环族基团；-二羟基化或多羟基化的脂族或芳香族基团；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的杂环基，其任选被一个或多个羟基取代；-含有甲酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳香族基团；或-卤代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y选自脂环族基团、芳香族基团或杂环基，包括官能团＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自以下的一个或多个取代基取代-卤素；-SO2-烷基；-任选被一个或多个OH或卤素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；和-任选被一个或多个OH取代的醚基团；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11为上述在(i)或(iv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定义，但不包括胍和季胺盐；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自独立地为1-10的整数；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被选自OH、NH2、卤素和NO2中的一个或多个取代基取代；R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任选被一个或多个羟基或一个或多个Y基团取代；(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17为H或烷基，n”为0、1、2或3，以及R18为芳基或杂芳基，其各自可任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自独立地为H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提条件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20连接形成任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，以及其中所述烷基、芳基或环状基团任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；前提条件是当Z为-NH-时，R4至R8中的至少一个选自(CH2)n”NR17COR18；SO2zNR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；或者R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚。
2.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中Z为-NH-，以及R4至R8中的至少一个选自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
3.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中Z为-NH-，以及R4至R8中的至少一个为N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代。
4.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R4至R8中的至少一个选自 和
5.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中Z为-NH-，R6和R7之一选自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；以及R6和R7中的另一个为H、烷基或烷氧基。
6.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中Z为-NH-，以及R4至R8中的两个连接形成含有一个或多个氧的环状醚。
7.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R6和R7连接形成含有一个或多个氧的环状醚。
8.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R6和R7连接形成如下所示的环状醚
9.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中Z为NHCOCH2。
10.权利要求1-9中任一项的化合物、或其可药用盐，其中R6和R7中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
11.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R4至R8中的至少一个为(CH2)n”NR17COR18。
12.权利要求11的化合物、或其可药用盐，其中n”为1，R17为H和R18为苯基或吡啶基。
13.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R4至R8中的至少一个为SO2NR19R20。
14.权利要求13的化合物、或其可药用盐，其中(i)R19和R20之一为H，以及另一个为烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个烷氧基、烷基、OH或CH2CO2-烷基取代；(ii)R19和R20各自独立地为烷基；或(iii)R19和R20与连接它们的氮原子一起形成吗啉基。
15.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R4至R8中的至少一个选自 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe。
16.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R4、R5和R8均为H，R6和R7之一选自下述 CH2NHCOPh、CH2NHCO-比啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe；以及R6和R7中的另一个为H、烷基或烷氧基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物、或其可药用盐，其中R2选自芳基、芳基-R9、NH2、NH(烷基)、烷基、N(烷基)2、N(烷基)CO-烷基、N(烷基)(芳基)、NH(芳基)、CH2OH、其中所述烷基和芳基任选被一个或多个烷氧基、卤素、R11或CF3基团取代。
18.权利要求1-17中任一项的化合物、或其可药用盐，其中R2选自NH2、NHMe、N(Me(Et)、NHEt、NHtBu、Me、NHCH2CH2OMe、NMe2、CH2OH、NHPh、
19.式II的化合物、或其可药用盐 其中X1和X2之一为S，以及X1和X2中的另一个为N；Z为NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个基团取代；R2选自吡啶基、N(烷基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(烷基)(芳烷基)，其中所述吡啶基、烷基或芳烷基可任选被一个或多个烷基、CF3或醚基团取代；R9和R10各自独立地为增溶基团，选自(i)-单羟基化、二羟基化或多羟基化的脂环族基团；-二羟基化或多羟基化的脂族或芳香族基团；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的杂环基，其任选被一个或多个羟基取代；-含有甲酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳香族基团；或-卤代的烷基羰基；(ii)COOH，SO3H，OSO3H，PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y选自脂环族基团、芳香族基团或杂环基，包括官能团＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自以下的一个或多个取代基取代-卤素；-SO2-烷基；-任选被一个或多个OH或卤素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任选被一个或多个OH取代的醚基团；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11为上述在(i)或(iv)中对R9和R10所定义的增溶基团，或者选自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定义，但不包括胍和季胺盐；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自为0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自独立地为1-10的整数；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为烷基，其任选包括一个或多个杂原子，以及其任选被选自OH、NH2、卤素和NO2中的一个或多个取代基取代；R14和R15各自独立地为H或烷基，以及n和n’各自独立地为0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任选被一个或多个羟基或一个或多个Y基团取代；(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17为H或烷基，n”为0、1、2或3，以及R18为芳基或杂芳基，其各自可任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自独立地为H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提条件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20连接形成任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，以及其中所述烷基、芳基或环状基团任选被选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一个或多个取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫吗啉基，其各自可任选被一个或多个烷基、烷氧基或CO-烷基取代；其中R6和R7中的至少一个为(CH2)nNR14COR12基团或含有至少一个-N-的脂环族基团，其中所述脂环族基团任选被一个或多个烷基、烷氧基、CO-烷基或芳烷基取代。
20.权利要求19的化合物、或其可药用盐，其中R2选自吡啶基、N(甲基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(甲基)(芳烷基)，其中所述吡啶基或芳烷基可任选被一个或多个烷基、CF3或醚基团取代。
21.权利要求20的化合物、或其可药用盐，其中R2选自N(Me)CH2Ph、NHCH2CH2Ph、NHCH2Ph、
22.权利要求19的化合物、或其可药用盐，其中R6为脂环族基团，选自
23.权利要求19的化合物、或其可药用盐，其中R6或R7为CH2NHCOMe。
24.权利要求1-23中任一项的化合物、或其可药用盐，其中X1为S，且X2为N。
25.权利要求1-24中任一项的化合物、或其可药用盐，其中R3为H，且R1为Me。
26.权利要求1-25中任一项的化合物、或其可药用盐，其中Z为NH。
27.权利要求1-25中任一项的化合物、或其可药用盐，其中Z为NHCOCH2。
28.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其选自化合物[9]、[21]、[22]、[26]、[29]、[30]-[33]、[36]-[41]、[43]、[52]-[56]、[62]-[78]、[80]-[82]、[84]、[91]-[98]、[102]、[110]、[177]-[181]、[183]、[193]-[195]、[197]-[199]、[201]-[209]和[216]。
29.权利要求19的化合物、或其可药用盐，其选自化合物[99]、[100]、[101]、[103]、[104]-[109]、[117]-[119]、[122]、[126]、[127]、[153]、[156]、[158]和[162]-[165]。
30.化合物或其可药用盐，其选自{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[1]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺[2]；1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-苯甲酰胺[9]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[17]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[18]；3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[19]；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[21]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[22]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[23]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[24]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[25]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[26]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[28]；N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[29]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[30]；N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[31]；N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[32]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[33]；4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[34]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[35]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[36]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[37]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[38]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[39]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[40]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[41]；(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[43]；{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[44]；{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[45]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羟甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；(3-溴-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[51]；N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[52]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[53]；N-(2-甲氧基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[54]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[55]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[56]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；(3-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-苯基)-乙酸乙酯[62]；N-乙酰基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[63]；N-乙酰基-3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[64]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[65]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[66]；N-(2-羟基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[67]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[68]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[69]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺[70]；N-苯甲基-4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[71]；N-苯甲基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[72]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯甲基-苯磺酰胺[73]；N-苯甲基-4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[74]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[75]；N-(2-羟基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[76]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[77]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[78]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺[79]；N-苯甲基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[80]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[81]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[82]；3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺[83]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺[84]；4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[85]；4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[86]；N-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺[87]；4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[88]；4-氯甲基-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺[89]；(3-氨基甲基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[90]；吡啶-2-羧酸3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基酰胺[91]；2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺[92]；N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[93]；N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[94]；N-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[95]；N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[96]；2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺[97]；N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[98]；{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[99]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[100]；N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[101]；4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺[102]；N-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[103]；N-(4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[104]；N-(3-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[105]；{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[106]；(4-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[107]；N-(3-{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[108]；N-(3-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[109]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[110]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[111]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[112]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[113]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[114]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[115]；(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[116]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[117]；N-{3-[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[118]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；1-[4-(4-{4-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[122]；(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[123]；(4-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[124]；N-[3-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲基]-乙酰胺[125]；(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[126]；(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[127]；(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-胺[128]；[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[129]；N-{3-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[130]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[131]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[133]；(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[134]；[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[135]；(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[136]；(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]联噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[137]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[138]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[139]；{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[140]；(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[141]；(3，5-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[142]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[143]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[144]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[145]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[146]；{4-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[147]；1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[148]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基甲基-苯酚[151]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺[152]；{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[153]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[154]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[155]；(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[158]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[159]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[160]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-胺[161]；{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[162]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[163]；1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[164]；[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[165]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[166]；[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[167]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[168]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[170]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[171]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[172]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[173]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[174]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[175]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[176]；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[177]；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[178]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-胺[179]；(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[180]；(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[181]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[182]；(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[183]；(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[184]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺[185]；(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[186]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺[187]；{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[188]；4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯[189]；2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺[190]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[191]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[192]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[196]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺[198]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺[199]；{5-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[204]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[208]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；5-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺[210]；5-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺[211]；5-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺[212]；环丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-吗啉-4-基-苯基)-胺[214]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]；{5-[2-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[216]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[217]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[218]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[219]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[220]。
31.权利要求1的化合物、或其可药用盐，选自1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[17]；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羟甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[117]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[138]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[144]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吗啉-4-基甲基-苯酚[151]；(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺[182]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；{5-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫吗啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；环丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]。
32.一种药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项的化合物，以及混合有可药用稀释剂、赋形剂或载体。
33.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
34.权利要求33的用途，其中所述增殖性疾病为癌症或白血病。
35.权利要求33的用途，其中所述增殖性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
36.权利要求33-35中任一项的用途，其中所述化合物与一种或多种其它抗癌症化合物联合给药。
37.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
39.权利要求1-31中任一项的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
40.权利要求39的用途，其中所述蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶。
41.权利要求40的用途，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶选自CDK2、CDK7、CDK8和CDK9。
42.权利要求38的用途，其中所述蛋白激酶为aurora激酶。
43.权利要求42的用途，其中所述aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
44.权利要求39的用途，其中所述蛋白激酶为酪氨酸激酶。
45.权利要求42的用途，其中所述酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
46.权利要求39的用途，其中所述蛋白激酶为GSK。
47.权利要求46的用途，其中所述蛋白激酶为GSK-3β。
48.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-31中任一项化合物。
49.一种治疗病毒性疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-31中任一项化合物。
50.权利要求1-31中任一项的化合物在用于鉴别其它候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK酶中的一种或多种。
51.权利要求50的用途，其中所述测定是竞争性结合测定。
52.权利要求51的用途，其中所述竞争性结合测定包括使权利要求1-31中任一项的化合物与选自细胞周期蛋白依赖性激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK的酶以及候选化合物接触，以及检测权利要求1-31中任一项的化合物与所述酶之间的相互作用中的任何变化。
53.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗CNS疾病的药物中的用途。
54.权利要求53的用途，其中所述CNS疾病为阿耳茨海默氏病或双相性精神障碍。
55.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗脱发症的药物中的用途。
56.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗中风的药物中的用途。
57.权利要求33-38或53-56中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
58.权利要求57的用途，其中所述PLK酶为PLK1。
59.权利要求33-38或53-56中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
60.权利要求59的用途，其中所述CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
61.权利要求33-38或53-56中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
62.权利要求61的用途，其中所述aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
63.权利要求33-62中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
64.权利要求63的用途，其中所述酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
65.权利要求1-31中任一项的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
66.权利要求65的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
67.权利要求65或66的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK的量给药。
68.权利要求67的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
全文摘要
本发明涉及所选的取代的嘧啶类，它们的制备、含有它们的药物组合物，以及它们用作一种或多种蛋白激酶的抑制剂的用途，以及因此它们在治疗增殖性疾病、病毒性疾病和/或其它疾病中的用途。
文档编号C07D417/14GK1989138SQ200580024139
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月26日 优先权日2004年5月26日
发明者王淑东, 加文·伍德, 肯尼思·邓肯, 克里斯托弗·米德斯, 达龙·吉布森, 贾尼丝·麦克拉克伦, 彼得·费希尔 申请人:西克拉塞尔有限公司