用于治疗呼吸系统疾病的联苯基氧基乙酸衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗呼吸系统疾病的联苯基氧基乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及取代的苯氧基乙酸，它们是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。EPA1170594公开了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的疾病状态的化合物，前列腺素D2是孤儿受体CRTH2的配体。GB1356834公开了一系列化合物，据说具备抗炎、止痛和退热活性。已经发现，某些苯氧基乙酸对于CRTH2受体是活性的，因此预期可用于治疗各种呼吸疾病，包括哮喘和COPD。因此，在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐(I)其中X是卤素或被一个或多个卤原子取代的C1-2烷基；A和E独立地选自卤素、SO2NR3R4、SOnR5(n＝1或2)、CONR3R4或可任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；D为氢或氟；R1和R2独立地表示氢原子或C1-3烷基；R1和R2一起可以形成3-8元环，其任选地含有一个或多个选自O、S、NR6的原子，并且本身任选地被一个或多个C1-C3烷基取代；R3和R4独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个独立选自卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR7R8的取代基取代；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；R5为C1-C6烷基或C3-7环烷基，所述基团任选被卤原子取代；R6为氢或C1-C6烷基；R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-7环烷基；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成以上对R3和R4所定义的3-8元饱和杂环。在本说明书的上下文中，除非另有指示，取代基中的烷基或者烷基部分(moiety)可以是直链或支链的。关于R3和R4或R7和R8所定义的杂环表示饱和的杂环，实例包括吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。优选地，X是三氟甲基、氯或氟。优选地，A和E独立地表示三氟甲基、C1-3烷基、卤素、SOR5、SO2R5、CONR3R4或SO2NR3R4。更优选地，A和E独立地表示三氟甲基、甲基、氟、氯、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4或CONR3R4。更优选地，A为三氟甲基、甲基、氟或氯。更优选E为SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4，其中R3和R4一起形成吗啉环或E为CONR3R4，其中R3和R4一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷或异唑啉环，其均任选被卤素或C1-C3烷基取代，或E为CONR3R4，其中R3和R4独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，该烷基可以为直连或支链。最优选地，E为SO2Me、SO2Et、SO2NR3R4，其中R3和R4一起形成吗啉环或E为CONR3R4，其中R3和R4一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷或异唑啉环，它们各自任选被氟或甲基取代，或E为CONR3R4，其中R3和R4独立地表示氢、C3-C7环烷基或C3-6烷基。该烷基可以为直连或支链。优选地，R1和R2独立地是氢或C1-3烷基。更优选地，R1和R2都是氢，或一个是氢，另一个是甲基。优选地，D为氢或氟，更优选氢。优选的取代基A、D、E、X、R1和R2如本文所示例的那些。优选的本发明化合物包括(2S)-2-[[4′-(甲磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；-2-基]氧基]乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲基亚磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]苯氧基]丙酸；[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(4-吗啉基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(1-氮杂环丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(2-异唑烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基[]1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；及其药学上可接受的盐。某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变体及其混合物也构成本发明的一个方面。上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)、普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要由保护基团保护起来。因而，式(I)化合物的制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基团。官能团的保护和脱保护详细描述在以下文献中‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry′，editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′，3rdedition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。式(I)化合物可以如下制备使式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中式(II)化合物为(II)其中X、A、D和E是如式(I)所定义的或其受保护的衍生基团，式(III)化合物为L-CR1R2CO2R9(III)其中R1和R2是如式(I)所定义的或其受保护的衍生基团，R9是H或C1-C10烷基，及L是离去基团，之后任选地以任意顺序·除去任何保护基团·将酯基团R9水解为相应的酸·将硫化物氧化为亚砜或砜·生成药学上可接受的盐。反应可以在适合的溶剂例如乙腈或DMF中，使用碱例如碳酸钠等来进行。适合的基团R9包括C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。适合的L是离去基团，例如三氟甲磺酸根(tosylate)或卤素，特别是氯或溴。L也可以是羟基，以便可以使用例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯，与化合物(II)进行Mitsunobu反应。酯基团R9的水解可以利用常规操作进行，例如用氢氧化钠水溶液处理甲基酯和乙基酯，以及用酸(例如三氟乙酸)处理叔丁基酯。式(II)化合物可以如下制备使式(IV)化合物与式(V)化合物通过Suzuki偶联反应然后脱除R10保护(IV)(V)其中X、A、D和E是如式(I)所定义的或其受保护的衍生基团，R10为H或合适的保护基团，如苄基或甲基，L1为碘、溴、氯或三氟甲基，且R11和R12为H或C1-C6烷基，或R11和R12一起可形成任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5元或6元环。反应可以在适合的溶剂例如二烷，使用钯催化剂例如[1，1-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，使用碱例如氟化铯来进行，优选在高温下进行。当R为保护基团如苄基，其能够用氢并使用合适的催化剂如披铂或钯的碳(platinumorpalladiumoncharcoal)除去。如果R为烷基例如甲基，那么其可以用三溴化硼在合适的溶剂例如二氯甲烷中断裂。一些式(IV)的化合物能够从市场购得，某些式(IV)化合物能够从式(VI)化合物通过形成式(VII)的金属有机物然后与硼酸酯反应来制备，反应路线如方案I所示(VI)(VII)方案I其中X如上式(I)所定义，或其被保护的衍生物，R10如上式(IV)所定义，W为氢或卤素并且M为金属如Na或Li。例如，当R10为苄基且E为溴时，可以使用丁基锂形成式(VII)的中间体，其中M＝Li。反应在-78℃在乙醚中进行，然后用硼酸酯如硼酸三甲酯猝灭反应。式(II)化合物也可以通过将式(XI)化合物与式(XII)使用Suzuki偶联方法来制备(XI)(XII)其中X、A、D、E、R10、L1、R11和R12如上述化合物(XI)和(XII)所定义，其能够用上述相同的方法制造。上述步骤的顺序可以改变，例如可以利用Suzuki偶联，使式(XVI)的化合物与式(XII)的化合物反应来制备式(I)的化合物。(I)(XVI)或者，式(I)化合物能够通过式(XVII)化合物与式(V)化合物反应来制备(XVII)(V)其中基团A、D、E、L1、X、R1和R2如上述定义或为其受保护的衍生基团。R13为氢或C1-C6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。如果R13为酯基，其随后在酸性或碱性条件下如TFA或NaOH水解。使式(XVII)的化合物能够用WO2004089885描述的方法或式(XVII)的化合物与双(频哪醇根合)二硼烷(Bis(pinacolato)diborane)发生Suzuki反应来制备。(XVI)(XVII)式(XII)化合物可以通过方法A或B来制备。方法A(XVIII)(XIX)(XII)其中基团E为SR5的式(XII)化合物能够通过在合适溶剂(例如DMF)在50℃条件下用R5SNa替换氟来制备。可以使用BuLi将式(XIX)化合物转化为硼酸(boronicacid)，然后如上所述与硼酸酯反应。或者，式(XVII)化合物能够通过钯催化将式(XIX)与合适的硼酸酯(例如双(频哪醇根合)二硼烷)偶联来制备。方法B(XX)(XXI)(V)式(XIX)化合物能够由式(XX)化合物制备，其中氯磺酸使用三苯膦还原为硫醇，然后用烷基卤如烷基碘或烷基溴进行烷基化。其中E为酰氨基的式(V)化合物可以通过方法C来制备(Va)(V)其中式(Va)化合物用试剂如草酰氯转化为酰氯然后与胺在合适的溶剂例如二氯甲烷中反应，基团A、D和L1如式(V)所定义或其受保护的衍生基团。式(Va)化合物可以从市售购得或由本领域技术人员使用文献的方法制备。上述通式的新中间体构成了本发明的另一方面。另一方面，本发明提供式(I)化合物、前药、其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗的用途。式(I)化合物具有用作药物的活性，特别是用作CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可以处理(治疗或预防)人类和非人类动物中由过量或失调的PGD2及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病。这类病症/疾病的实例包括1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still′sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts′disease)和蓬塞综合征(Poncet′ssyndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet′sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren′ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenilearthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu′sarteritis)、丘-施综合征(hurg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet′ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie′sdisease)；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、阿狄森病(Addison′sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、性皮肤网状细胞增多综合征(ezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；14.肿瘤治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritableboweldisorder)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；16.与PGD2或其代谢产物水平升高有关的疾病。因而，本发明提供用于治疗的、如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。优选地，本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚族的疾病。可以用本发明化合物治疗的具体病症是哮喘、鼻炎和其中PGD2或其代谢产物水平升高的其他疾病。本发明的化合物优选地用于治疗哮喘。另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘和关节炎的药物联合使用的药物中的用途(如吸入或口服的类固醇，吸入的β2-受体激动剂和口服的白细胞三烯受体拮抗剂)。本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合非甾族抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R和T-淋巴细胞CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)的单克隆抗体的组合。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的组合基质金属蛋白酶抑制剂(MMPs)，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的自细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合组胺l型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺2型受体拮抗剂的组合。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，包括其手性对映体。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPARs的药物的组合。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comp抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物或衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的组合。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，另有相反具体指示除外。术语“治疗性”或“治疗上”也应作相应地解释。本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其中类前列腺素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和所示病症而异。式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、进而更优选0.10至70％w、进而更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全体组合物而言。本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如至肺和/或气道或者皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透皮给药。优选地，本发明化合物是口服给药的。下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有规定除外(i)当给出时，引用1HNMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；(ii)质谱(MS)一般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)+；(iii)实施例和方法的标题化合物利用来自AdvancedChemicalDevelopmentInc，Canada的ACD/name和ACD/namebatch(6.0版)来命名；(iv)除非另有规定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱进行反相HPLC；(v)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥；(vi)使用下列缩写EtOAc乙酸乙酯Ether乙醚DCM二氯甲烷HCl盐酸NaOH氢氧化钠NMPN-甲基吡咯烷DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃Mcpba3-氯过苯甲酸(Aldrich77％max)Pd(dPPf)Cl2[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的配合物RT室温实施例1(2S)-2-[[4′-(甲磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)4-溴-1-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-苯将硫代甲醇钠(317mg)和5-溴-2-氟三氟甲苯(1.0g)在DMF(4ml)中的混合物加热至50℃，保持1小时，然后倾倒至水中，并用异己烷萃取。有机相用盐水清洗，干燥，并真空浓缩得到标题化合物(762mg)。1HNMRDMSO-d6δ7.74(1H，d)7.59(1H，dd)；7.22(1H，d)；2.51(3H，s)b)[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-硼酸在-78℃，将n-BuLi(2.7ml，2.5M己烷溶液)滴加至步骤a)的产物和硼酸三异丙基酯(1.6ml)的THF溶液中。搅拌5分钟，然后用2MHCl(50ml)猝灭反应，并用乙醚(50ml)萃取。用水、盐水清洗有机层，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。得到的固体用异己烷(100ml)研磨，过滤并干燥得到产物(0.83g)。NMR指示产物，即硼酸的单体和三聚体的2∶1混合物。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.7(1H，d)，4.71(1H，q)，1.69(3H，d)和1.43(9H，s).c)4，4，5，5-四甲基-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷将步骤b)的产物(0.25g)与频哪醇(2当量)在二烷(2mL)中加热3小时，溶液用乙醚和水处理。分离有机层，用盐水清洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩。产量85mg。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.86(1H，d)，7.31(1H，d)，2.53(3H，s)和1.35(12H，s)d)2-碘4-(三氟甲基)苯酚将4-(三氟甲基)-苯酚(8g)的无水DMF(80ml)溶液冷却至0℃。分批加入NaI(9.06g)和氯胺-T(16.1g)，并在室温搅拌过夜。然后用2MHCl稀释并，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物用色谱法(二氧化硅，用异己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到副标题化合物(13g)，为黄色油状物。MSAPCI(-ve)287(M-H)e)(2S)-2-[2-碘4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯在0℃，将DIAD(2.9ml)加至步骤e)的产物(3.5g)、三苯膦(3.87g)和(R)-(+)乳酸叔丁基酯(1.96g)的THF(35ml)的溶液中，并搅拌18小时。真空蒸发溶剂，使用石油醚∶二氯甲烷(4∶1)洗脱，经快速柱色谱法纯化残余物，得到产物，为无色油状物。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.7(1H，d)，4.71(1H，q)，1.69(3H，d)和1.43(9H，s).f)(2S)-2-[[4′-(甲硫基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯将步骤c)的产物(0.3g)、步骤c)的产物(230mg)、碳酸钠(170mg)、Pd(dPPf)Cl2(50mg)、二烷(10ml)和甲醇(1ml)加热至90℃，保持24小时，然后真空浓缩。使用乙酸乙酯∶异己烷(2∶8)洗脱，经快速柱色谱法纯化残余物，得到产物(0.35g)，其没有进一步表征，而直接使用。g)(2S)-2-[[4′-(甲硫基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸将步骤f)的产物(0.34g)在二氯甲烷(6ml)和TFA(3ml)中的溶液在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。然后，将残余物溶于乙腈(10ml)和水(10m])中，用过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.6g)处理。将反应混合物搅拌2小时，再加入过硫酸氢钾制剂(0.6g)，搅拌反应2天。溶液用二氯甲烷(x3)洗涤。合并的萃取液经MgSO4干燥，然后真空浓缩。用反相HPLC进一步纯化，然后用二氯甲烷和异己烷研磨，得到标题化合物(100mg)，为白色粉末。MSAPCI(-ve)455(M-H)1HNMRDMSO-D6δ8.49(1H，s)，8.31(1H，d)，8.12(1H，d)，7.84-7.76(2H，m)，7.23(1H，d)，5.13(1H，q)和1.46(3H，d).实施例2[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸a)(4-氯2-碘代苯氧基)乙酸(1，1-二甲基乙基)酯将5-氯2-碘苯酚(4.75g)，溴乙酸(1，1-二甲基乙基)酯(3.05ml)和碳酸钾(2.58g)在乙腈(20ml)中的混合物回流加热2小时。加入水，并用乙醚萃取该混合物(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发，并经色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(6.88g)。1HNMRCDCl3δ7.77(1H，d)，7.45(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.55(2H，s)，1.48(9H，s)b)4-溴-2氯-1-(甲硫基)苯将4-溴2-氯-1-氟苯(8.04g)和甲硫醇钠(3.05g)在DMF(25ml)中的混合物加热至50℃，保持2.5小时。加入水，并用乙醚萃取该混合物(三次)。有机萃取液用水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，蒸发得到副标题化合物(8.93g)。1HNMRCDCl3δ7.54(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.02(1H，dd)，2.47(3H，s).c)[3-氯-4-(甲硫基)苯基]硼酸在-78℃，在40分钟内将丁基锂(15ml，1.9M己烷溶液)加至步骤b)的产物(6.82g)和硼酸三异丙基酯(8.0ml)的THF(30ml)溶液中，然后进一步搅拌1小时。加入2MHCl(20ml)，将混合物升温至20℃，用乙醚萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发，并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(1.82g)。MSESI(-ve)201[M-H]-100％d)[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸(1，1-二甲基乙基)酯将步骤a)的产物(390mg)和步骤c)的产物(239mg)、碳酸钠(220mg)和Pd(dppf)Cl2(74mg)在二烷(5ml)和甲醇(3ml)中的混合物加热至100℃，保持24小时，然后真空浓缩，并溶于丙酮(10ml)中。加入过硫酸氢钾制剂(2.0g)的水溶液和K2CO3水溶液(保持混合物的pH值约为8)，并搅拌2天。混合物用乙醚萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发，并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(73mg)。1HNMRCDCl3δ8.18(1H，d)，7.80(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.34-7.31(2H，m)，6.79(1H，d)，4.54(2H，s)，3.30(3H，s)，1.47(9H，s)。进一步用乙醚洗脱，得到[[3′，5-二氯-4′-(甲基亚磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸(1，1-二甲基乙基)酯(35mg)。1HNMRCDCl3δ7.99(1H，d)，7.82(1H，d)，7.66(1H，dd)，7.35-7.28(2H，m)，6.79(1H，d)，4.53(2H，s)，2.87(2H，s)，1.47(9H，s)e)[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸将步骤d)的产物(73mg)的TFA(3ml)溶液搅拌2小时。真空除去溶剂，加入水，混合物用二氯甲烷萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发，并用乙醚研磨，得到副标题化合物(46mg)，为白色固体。M.p.140-142℃。MSESI(+ve)393[M十NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ8.06(1H，d)，8.02(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.81(3H，s)，3.41(3H，s)实施例3[[3′，5-二氯-4′-(甲基亚磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸将获自实施例2步骤d)的极性更大的产物(35mg)在TFA(2ml)中的溶液搅拌24小时。真空除去溶剂，使混合物与甲苯共沸，并用色谱法(二氧化硅，CH2Cl2-MeOH-AeOH作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(22mg)，为白色固体。MSESI(+ve)359[M+H]+100％1HNMRDMSO-d6δ7.86(3H，s)，7.47(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.80(2H，s)，2.85(3H，s)实施例4(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-(4-氯2-碘代苯氧基)丙酸(1，1-二甲基乙基)酯在0℃，向5-氯-2-碘苯酚(1.76g)、三苯膦(2.17g)和(R)乳酸叔丁基酯(1.02g)在THF(8ml)中的溶液中，加入DIAD(1.64ml)，并在20℃搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物用(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(2.01g)。1HNMRCDCl3δ7.76(1H，d)，7.21(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.61(1H，q)，1.65(3H，d)，1.42(9H，s)b)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯将步骤a)的产物(412mg)和实施例2步骤c)的产物(246mg)、乙酸钯(22mg)、三邻甲苯膦(trisorthotoluenephosphine)(49mg)和碳酸钠(220mg)在二烷(5ml)和甲醇(3ml)中的混合物加热至100℃，保持12小时，然后真空浓缩并用丙酮(10ml)溶解，加入过硫酸氢钾制剂(2.0g)水溶液和K2CO3水溶液(保持混合物的pH值为约pH8)，并搅拌2天。混合物用乙醚萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发，并经色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(319mg)。1HNMRCDCl3δ8.17(1H，d)，7.86(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.32-7.27(2H，m)，6.78(1H，d)，4.67(1H，q)，3.31(3H，s)，1.52(3H，d)，1.44(9H，s)c)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸通过实施例2步骤e)的方法，由步骤b)的产物制备标题化合物。MSESI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ13.23(1H，s)，8.07(1H，d)，8.06(1H，s)，7.87(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.06(1H，d)，5.03(1H，q)，3.41(3H，s)，1.46(3H，d).实施例5(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]苯氧基]丙酸a)4-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]吗啉在氮气氛下，向搅拌着的4-溴-2，5-二氟-苯磺酰氯(0.18g)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入吗啉(0.16ml)。搅拌反应混合物过夜，然后用水猝灭反应，有机相物经MgSO4干燥，真空浓缩得到副标题化合物(200mg)，为白色固体。1HNMRCDCl3δ7.62(1H，dd)，7.52(1H，dd)，3.77-3.7(4H，m)和3.23-3.2(4H，m)b)苄基2-溴-4-氯苯基醚向搅拌着的2-溴-4-氯苯酚(20.7g)和碳酸钾(27.6g)在DMF(200ml)中的混合物中，加入苄基溴(13.1ml)。72小时之后，将混合物分配在乙醚和水之间，有机层用水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。残余物经色谱法(二氧化硅，EtOAc/异己烷作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(18.1g)。1HNMRCDCl3δ7.55(1H，s)；7.46-7.18(6H，m)；6.84(1H，d)；5.14(2H，s)c)[2-苄氧基-5-氯苯基]硼酸在-70℃，将丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)(50ml)滴加至搅拌着的步骤a)产物(23g)的乙醚(300ml)溶液中。1小时后，再加入18ml丁基锂，静置0.75小时，然后加入硼酸三甲酯(10ml)，并将混合物升温到RT并静置16小时。加入2M盐酸(100ml)，搅拌1小时，然后分离有机层，并用氢氧化钠水溶液萃取，碱性层用2M盐酸溶液酸化，用乙醚萃取并干燥，减压蒸发掉乙醚。残余物用己烷研磨，并过滤得到副标题化合物(10.8g)，1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)；7.44-7.34(6H，m)；6.90(1H，d)；5.99(2H，s)；5.12(2H，s)d)2-[5-氯2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷从步骤b)的产物(5g)、频哪醇(2.7g)的无水乙醚(200ml)溶液制备副标题化合物。在氮气氛下搅拌该试剂过夜。再加入1.2g频哪醇和分子筛并搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到副标题化合物(5.6g)。1HNMRDMSO-d6δ7.27-7.64(m，7H)，6.85(d，1H)，5.09(s，2H)，1.36(s，12H)e)4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2基)苯酚将步骤d)的产物溶于乙醇(100ml)中，并用披钯活性碳(5％)处理，将悬浮液在氢气气氛(1bar)中搅拌30分钟。然后，对混合物进行过滤，真空浓缩滤液，得到副标题化合物(4.2g)。1HNMRDMSO-d6δ7.76-7.79(s，1H)，6.79-7.62(m，3H)，1.36(s，12H)f)2-[4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2基)苯氧基]-(2S)丙酸(1，1-二甲基乙基)酯由步骤e)的产物和(R)-(+)乳酸叔丁基酯，采用实施例2步骤a)的方法制备副标题化合物。g)2-(2-二羟硼基-4-氯苯氧基)-(2S)丙酸由步骤f)的产物，采用实施例4步骤a)的方法来制备副标题化合物。产量2.5g。粗产物用于步骤h)中。h)(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]苯氧基]丙酸将步骤g)的产物(0.1g)、步骤a)的产物(0.15g)、四(三苯膦)钯(0)、碳酸钠(2M溶液，4ml)、乙醇(4ml)和甲苯(8ml)在90℃加热18小时。反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩并用反相HPLC进一步地纯化，得到标题化合物(0.1g)。1HNMRDMSO-d6δ8.17-8.15(1H，m)，7.63(1H，t)，7.4(2H，s)，7.0(1H，s)，4.56(1H，d)，3.6(4H，m)，3.11(4H，s)和1.3(3H，d)实施例6[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-溴-2-氟代苯硫酚在0℃，向4-溴-2-氟代苯磺酰氯(8.44g)的THF(30ml)溶液中逐份地加入三苯膦。15分钟后加入水，并在20℃搅拌无色溶液18小时。真空除去溶剂，残余物溶解于DCM中，并用2M氢氧化钠萃取(两次)。水层用DCM洗涤，合并，酸化(4MHCl)，并用乙酸乙酯萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发得到副标题化合物(5.89g)。MSESI(-ve)206[M-H]-94％b)4-溴-2-氟-[(1-甲基乙基)硫基]苯将步骤a)的产物(2.77g)、异丙基碘(1.7ml)和K2CO3(2.0g)在丙酮(10ml)中的混合物搅拌3小时。加入水，混合物用乙醚萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发得到副标题化合物(3.22g)。1HNMRCDCl3δ7.44-7.21(3H，m)，3.41(1H，七重峰)，1.27(6H，d)c)[3-氟-4-[(1-甲基乙基)硫基]苯基]硼酸MSESI(-ve)213[M-H]-100％d)[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤a)的方法，由溴乙酸甲酯和2-溴-4-(三氟甲基)苯酚制备。1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)，7.48(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.77(3H，s)e)[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由步骤c)和步骤d)的产物制备。MSESI(+ve)452[M+NH4]+100％f)[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸将步骤e)的产物(140mg)在NaOH(0.35ml，1M)、THF(2ml)和甲醇(1ml)中的溶液搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用乙醚洗涤，酸化(2MHCl)并用DCM萃取(三次)。有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发并从异己烷-DCM中结晶，得到标题化合物(105mg)。M.p170-171℃。MSESI(+ve)438[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ13.22(1H，s)，7.90-7.78(4H，m)，7.74(1H，dd)，7.30(1H，d)，4.92(2H，s)，3.54(1H，七重峰)，1.25(6H，d)实施例7[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)(4-氯-2-碘苯氧基)乙酸甲酯将5-氯-2-碘代苯酚(4.95g)，溴乙酸甲酯(1.85ml)和碳酸钾(2.79g)在乙腈(20ml)中的混合物加热回流2小时。加入HCl水溶液，混合物用乙醚萃取(三次)。有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)，得到副标题化合物(5.75g)。1HNMRCDCl3δ7.77(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.68(2H，s)，3.81(3H，s).b)[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由步骤a)的产物和实施例1步骤b)的产物制备。1HNMRDMSO-d6δ11.69(1H，s)，8.30-8.27(2H，m)，8.15(1H，d)，7.58(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.19(1H，d)，4.82(3H，s).c)[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸副标题化合物用实施例6步骤f)的方法，由步骤b)的产物制备。MSEPCI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ11.69(1H，s)，8.33(1H，d)，8.26(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.82(2H，s)，3.33(3H，s)实施例8[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)(2-溴-4-氟苯氧基)乙酸乙酯副标题化合物用实施例2步骤a)的方法，由2-溴-4-氟苯酚和溴乙酸乙酯制备。MSESI(+ve)277[M+H]+100％b)[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸乙酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法(但是在二烷-乙醇中)，由步骤a)的产物和实施例1步骤b)的产物制备。1HNMRCDCl3δ8.35(1H，d)，8.17(1H，d)，8.01(1H，dd)，7.14-7.06(2H，m)，6.90-6.64(1H，d)，4.63(2H，s)，4.25(2H，q)，3.23(2H，s)，1.28(3H，t)c)[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸标题化合物用实施例6步骤f)的方法，由步骤b)的产物制备。MSEPCI(+ve)407[M+NH4]+100％1HNMRDMSO-d6δ8.35(1H，d)，8.27(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.28(1H，d)，7.16(1H，dd)，4.79(2H，s)，3.32(3H，s)实施例9[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-溴-1-(乙基硫)-2-(三氟甲基)苯副标题化合物用实施例2步骤b)的方法，由乙硫醇钠和4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备。1HNMRCDCl3δ7.76(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.32(1H，d)，2.96(2H，q)，1.31(3H，t)b)[1-(乙硫基)-2-(三氟甲基)苯基]硼酸副标题化合物用实施例2步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)213[M-H]-100％c)[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤a)的方法，由溴乙酸甲酯和2-溴-4-(三氟甲基)苯酚来制备。1HNMRCDCl3δ7.82(1H，d)，7.48(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.77(3H，s).d)[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由步骤b)和c)的产物来制备。MSAPCI(-ve)469[M-H]-100％e)[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸标题化合物用实施例5步骤f)的方法，由步骤d)的产物来制备。M.p.174-175℃。MSESI(-ve)455[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.38(1H，d)，8.24(1H，d)，8.18(1H，dd)，7.84-7.80(2H，m)，7.33(1H，d)，4.91(2H，s)，3.41(2H，q)，1.21(3H，t).实施例10(2S)-2-[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由步骤d)产物和实施例1步骤b)的产物来制备。MSAPCI(-ve)525[M-H]-100％b)(2S)-2-[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸副标题化合物用实施例2步骤e)的方法，由步骤a)的产物制备，M.p.124-126℃。MSESI(-ve)469[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.47(1H，d)，8.26-8.19(2H，m)，8.18(1H，dd)，7.82(1H，dd)，7.25(1H，d)，5.20(1H，q)，3.41(2H，q)，1.48(3H，d)，1.21(3H，t).实施例11[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸a)4-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]吗啉在0℃，将吗啉(1.1ml)加至[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰氯(2.03g)于DCM(7ml)的溶液中，然后在20℃搅拌16小时。加入水，混合物用DCM萃取。有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)，得到副标题化合物2.10g。1HNMRCDCl3δ8.04(1H，d)，7.97(1H，d)，7.85(1H，dd)，3.73(4H，t)，3.23(4H，t).b)4-[[5′-氯-2′-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]磺酰基-吗啉将步骤a)的产物(450mg)和[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]硼酸(351mg)、碳酸钠(277mg)和Pd(dppf)Cl2(93mg)于二烷(3ml)和甲醇(0.5ml)中的混合物加热在85℃加热16小时。加入水，并用乙醚萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(538mg)。M.p.118-119℃。1HNMRCDCl3δ8.13-8.04(2H，m)，7.83(1H，dd)，7.37-7.26(7H，m)，7.04(1H，d)，5.09(2H，s)，3.74(4H，t)，3.25(4H，t).c)4-[[5′-氯-2′-羟基-3-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]磺酰基]吗啉在0℃，将三溴化硼(2.5ml，1.0MDCM溶液)加至步骤b)的产物(1.16g)的DCM(15ml)溶液中。搅拌溶液15分钟，然后用水猝灭反应。混合物用DCM萃取(三次)，有机层经MgSO4干燥，蒸发并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(851mg).MSESI(-ve)420[M-H]-100％d)[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸乙酯副标题化合物用实施例2步骤a)的方法，由步骤c)的产物和溴乙酸乙酯来制备。MSESI(+ve)508[M+H]+100％e)[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸副标题化合物用实施例5步骤f)的方法，由步骤d)的产物来制备。M.p.208-209℃。MSESI(-ve)478[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ8.31(1H，d)，8.11(2H，d)，7.56(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.80(2H，s)，3.66(4H，t)，3.19(4H，t).实施例12(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例4步骤a)的方法，由实施例11步骤c)的产物来制备。1HNMRCDCl3δ8.27(1H，d)，8.14(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.70(1H，q)，3.76(4H，t)，3.28(4H，t)，1.52(3H，d)，1.42(9H，s).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸副标题化合物用实施例2步骤e)的方法，由步骤a)的产物来制备。M.p.148-149℃。MSESI(-ve)492[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ13.26(1H，s)，8.44(1H，d)，8.12(2H，s)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.08(1H，d)，5.07(1H，q)，3.66(4H，t)，3.20(4H，t)，1.45(3H，d).实施例13[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)4-溴-2-(三氟甲基)-苯甲酸将1-溴-4-氟-3-(三氟甲基)苯(5.02g)和氰化钾(1.38g)于DMSO(20ml)中的混合物在80℃加热14小时。加入水，混合物用乙醚萃取，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发得到棕色油状物。将其溶于DMSO(10ml)和4MNaOH(10ml)中，并在100℃加热16小时。加入2MHCl(20ml)，然后用DCM萃取混合物(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH-AcOH作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(1.99g)。MSESI(-ve)268[M-H]-100％.b)1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基吡咯烷将EDCI(1.70g)加至步骤a)的产物(1.97g)、吡咯烷(1.2ml)和DMAP(1.43g)于DCM(10ml)和THF(2ml)的溶液中，将得到的溶液搅拌16小时。加入HCl水溶液，并用DCM萃取(三次)，有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发并用色谱法(二氧化硅，石油醚作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(616mg)。1HNMRCDCl3δ8.27(1H，d)，7.93(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.25(1H，d)，3.64(2H，t)，3.11(2H，t)，1.98(2H，hex)，1.88(2H，hex).c)1-[[5′-氯-2′-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例11步骤b)的方法，由步骤b)的产物和[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]硼酸来制备。M.p.143-144℃。MSESI(+ve)460[M+H]+100％d)1-[[5′-氯-2′-羟基-3-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基]吡咯烷副标题化合物用实施例11步骤c)的方法，由步骤c)的产物来制备。M.p.220-221℃。MSESI(-ve)368[M-H]-100％.e)[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸乙酯副标题化合物用实施例2步骤a)的方法，由步骤d)的产物和溴乙酸乙酯来制备。1HNMRCDCl3δ7.92(1H，s)，7.81(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.33-7.28(2H，m)，6.82(1H，d)，4.61(2H，s)4.24(2H，q)，3.68(2H，t)，3.20(2H，t)，1.98(2H，hex)，1.90(2H，hex)，1.26(3H，t).f)[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例5步骤f)的方法，由步骤c)的产物来制备。M.p.197-198℃。MSESI(-ve)426[M-H]-100％1HNMRDMSO-D6δ8.09(1H，s)，8.01(1H，d)，7.51(1H，d)，7.41(1H，d)，7.32(1H，dd)，6.97(1H，d)，4.42(2H，s)，3.47(2H，t)，3.10(2H，t)，1.93-1.78(4H，m).实施例14(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例4步骤a)的方法，由实施例13步骤d)的产物来制备。1HNMRCDCl3δ8.03(1H，s)，7.80(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.26-7.24(1H，m)，6.77(1H，d)，4.64(1H，q)，3.68(2H，t)，3.20(2H，t)，1.99(2H，hex)，1.90(2H，hex)，1.49(3H，d)，1.41(9H，s).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸副标题化合物用实施例2步骤e)的方法，由步骤a)的产物来制备。M.p.164-165℃。MSESI(-ve)440[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ13.26(1H，s)，8.44(1H，d)，8.12(2H，s)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.08(1H，d)，5.07(1H，q)，3.66(4H，t)，3.20(4H，t)，1.45(3H，d).实施例15[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸a)[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由实施例7步骤a)和实施例9步骤b)的产物来制备。MSAPCI(-ve)435[M-H]-100％b)[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸标题用实施例6步骤f)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)421[M-H]-100％1HNMRDMSO-D6δ8.35(1H，d)，8.21(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.82(2H，s)3.42(2H，q)，1.21(3H，t).实施例16(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸甲酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由实施例4步骤b)和实施例1步骤b)的产物制备。反应中发生大量的皂化反应，产物用三甲基硅重氮甲烷的甲醇溶液再酯化。MSAPCI(-ve)435[M-H]-100％(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸副标题化合物用实施例6步骤f)的方法，由步骤a)的产物来制备。M.p.77-79℃。MSESI(-ve)421[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.28(d，1H)，8.18(d，1H)，7.58(s，1H)，7.47(d，1H)，7.09(d，1H)，5.06(q，1H)，3.40(s，3H)，1.45(d，3H)实施例17(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)[3-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸副标题化合物用实施例1步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(-ve)185[M-H]-100％b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例2步骤d)的方法，由步骤a)的产物和实施例4步骤a)产物来制备。1HNMRDMSO-d6δ7.91(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.03(1H，d)，4.99(1H，q)，3.38(3H，s)，1.44(3H，d)，1.38(9H，s).c)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸副标题化合物用实施例2步骤e)的方法，由步骤a)的产物来制备。M.p.190-192℃。MSESI(-ve)371[M-H]-100％1HNMRDMSO-d6δ7.92-7.82(2H，m)，7.74(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.05(1H，d)，5.02(1H，q)，3.38(3H，s)，1.46(3H，d).实施例18[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-吡咯烷将草酰氯(0.56ml)加至搅拌着的4-溴-2-氯-苯甲酸(0.5g)于二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中。加入1滴DMF并搅拌1小时，然后真空蒸发。将产物溶于DCM(10ml)中，加入三乙基胺(0.21ml)，然后加入吡咯烷(0.27ml)，并搅拌过夜。加入水，并分离有机层，然后用1MHCl洗涤，经MgSO4干燥，真空蒸发，产量0.6g。MSESI(-ve)249(M-H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷将步骤a)的产物(0.6g)、4-氯-2-甲氧基硼酸(0.69g)、甲苯(10ml)、乙醇(4ml)和2MNa2CO3(2ml)装入烧瓶中并搅拌。加入四(三苯膦)钯(0)(0.09g)，混合物搅拌回流16小时。真空浓缩该混合物。使用异己烷∶乙酸乙酯(6∶4)洗脱，经快速柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物。产量0.68g。MSESI(+ve)350(M+H)c)1-[(3，5′-二氯-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷将步骤b)的产物(0.6g)溶于DCM(20ml)中，并用三溴化硼(7ml)处理，搅拌1小时。加入冰，固体生成，过滤得到副标题化合物，产量0.46g。MSESI(-ve)335(M-H)d)[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸将步骤c)的产物(180mg)、溴乙酸叔丁基酯(0.07ml)、碳酸钾(0.1g)和DMF(10ml)加至烧瓶中并搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯洗涤，有机萃取液经MgSO4干燥并真空蒸发。残余物用快速柱色谱法纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱。将副标题化合物溶于DCM(8ml)中并加入TFA(2ml)，搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙醚和异己烷研磨，得到固体，对其进一步用反相HPLC纯化，得到标题化合物，产量(48mg)。1HNMRDMSO-D6δ7.81(1H，s)，7.64(1H，d)，7.42-7.35(3H，m)，7.02(1H，d)，4.6(2H，s)，3.58-3.01(6H，m)和1.86(2H，d).MSAPCI(-ve)392(M-H)实施例19[[3′，5-二氯-4′-(4-吗啉基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)4-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-吗啉副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由吗啉来制备。MSESI(-ve)306(M-H)b)4-[(3，5′-二氯-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吗啉副标题化合物用实施例18步骤b)的方法，由步骤a)的产物和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(-ve)351(M-H)c)[[3′，5-二氯-4′-(4-吗啉基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤b)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.81(1H，s)，7.67(1H，d)，7.73-7.30(3H，m)，7.04(1H，d)，4.64(2H，s)，3.72-3.50(6H，m)和3.22(2H，t).MSAPCI(-ve)408(M-H)实施例20[[4′-(1-氮杂环丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-氮杂环丁烷副标题化合物用实施例18部分a)的方法，由氮杂环丁烷盐酸盐来制备。MSESI(-ve)273(M-H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-氮杂环丁烷副标题化合物用实施例18步骤b)和c)的方法，由步骤a)的产物和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(+ve)322(M+H)c)[[4′-(1-氮杂环丁烷羰基)-3′，5-二氯[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤b)的产物来制备。1HNMRDMSOD6δ7.82(1H，s)，7.7(1H，d)，7.43(1H，d)，7.38-7.29(2H，m)，6.93(1H，d)，4.36(2H，s)，4.16(2H，t)，3.96(2H，t)和2.3(2H，q).MSAPCI(-ve)378(M-H)实施例21[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)3，5′-二氯-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸将4-溴-2-氯苯甲酸(0.4g)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.4g)、Pd(dppf)Cl2(0.12g)、碳酸钠(0.9g)、二烷(15ml)和甲醇(5ml)装入烧瓶中，并加热回流16小时。冷却至室温并过滤(hyflo)。真空浓缩滤液，然后溶于乙酸乙酯中。加入稀NaOH，将悬浮液调节为碱性。分离水层，并用2MHCl酸化，用EtOAc萃取，并经MgSO4干燥，真空蒸发得到副标题化合物，产量0.4g。1HNMRDMSO-D6δ13.37(1H，s)，7.86(1H，m)，7.64(1H，s)，7.41-7.38(3H，m)，7.2(1H，d)和3.8(3H，s).b)(2R，6S)-1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由步骤a)的产物和2，6-二甲基顺式哌嗪来制备。MSESI(+ve)393(M+H)c)(2R，6S)-1-[(3，5′-二氯-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(+ve)378(M+H)d)[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.78(1H，dd)，7.64-7.57(1H，m)，7.43-7.3(3H，m)，7.1-7.02(1H，m)，4.97(2H，s)，和1.96-1.04(14H，m)MSAPCI(-ve)436(M-H)实施例22[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-2-甲基-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由实施例21步骤a)的产物和2-甲基吡咯烷来制备。MSESI(+ve)364(M+H)b)1-[(3，5′-二氯-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-2-甲基-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(+ve)350(M+H)c)[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤b)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.73(1H，s)，7.6(1H，d)，7.42-7.35(3H，m)，7.06(1H，d)，4.68(2H，s)，4.2-4.13(1H，m)，3.24-2.82(2H，m，+DMSO)，2.17-1.51(4H，m)1.23(3H，d)和0.98-0.86(1H，m).MSAPCI(-ve)378(M-H)实施例23[[3′，5-二氯-4′-(2-异唑烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)2-[(3，5′-二氯-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-异唑烷副标题化合物用实施例21步骤b)的方法，由实施例21步骤a)的产物和异唑烷来制备。MSESI(+ve)352(M+H)b)2-[(3，5′-二氯-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-异唑烷副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(+ve)338(M+H)c)[[3′，5-氯-4′-(2-异唑烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤b)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.84(1H，s)，7.62(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.38-7.29(2H，m)，6.93(1H，d)，4.32(2H，s)，3.93(2H，t)，3.7(2H，t，宽峰)和2.39-2.22(2H，m).MSAPCI(+ve)396(M+H)实施例24[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟-苯甲酸和吡咯烷来制备。b)1-[(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤b)的方法，由步骤a)的产物和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(-ve)333(M+H)c)1-[(5′-氯-3-氟-2′-羟基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(+ve)320(M+H)d)[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸，乙基酯将步骤c)的产物(0.11g)溶于DMF(5ml)中，加入溴乙酸乙酯(0.04ml)和碳酸钾(0.1g)。在RT搅拌反应混合物16小时。加入水和乙酸乙酯。除去有机层，经MgSO4干燥，真空蒸发。使用异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，经快速柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，产量0.12g。MSESI(+ve)406(M+H)e)[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例6步骤f)的方法，由步骤d)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ13.12(1H，s)，7.6-7.4(5H，m)，7.08(1H，d)，4.8(2H，s)，3.48-3.46(2H，m)，3.38-3.13(2H，m)，1.91-1.84(4H，m).MSAPCI(-ve)376(M-H)实施例25(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例1步骤e)的方法，由实施例24步骤c)的产物来制备。MSESI(+ve)448(M+H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸将步骤a)的产物(0.23g)溶于二氯甲烷(6ml)中，再加入TFA(1.5ml)，溶液搅拌2小时，真空浓缩，用1MNaOH和乙酸乙酯稀释。分离水层并用2MHCl酸化，然后用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥有机层(MgSO4)并真空蒸发得到标题化合物，产量0.18g。1HNMRDMSO-D6δ7.67-7.44(5H，m)，7.07(1H，d)，5.03(1H，q)，3.58(2H，t)，3.25(2H，t)，2.02-1.83(4H，m)，1.5(3H，d).MSAPCI(-ve)390(M-H)实施例26[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向用氮气清洗的烧瓶中，加入二(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.4g)、三环己基膦(0.57g)、乙酸钾(4.14g)、[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸(1，1-二甲基乙基)酯[WO2004089885](10g)、二烷(80ml)和二(频哪醇根合)二硼烷(7.86g)。将混合物加热至100℃保持3小时，冷却并过滤，然后向滤出液中加入水(50ml)，将其在室温搅拌过夜。将混合物倾倒至水中(300ml)，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物，用快速柱色谱法(洗脱液10％乙酸乙酯/己烷增加至20％乙酸乙酯/己烷)，得到副标题化合物(4.1g)，为固体。1HNMRDMSO-d6δ8.03(2H，s)，7.91(1H，d)，7.76(1H，t)，7.13(1H，d)，4.83(2H，s)，1.47(9H，s).b)1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌啶副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和哌啶来制备。MSESI(+ve)282(M+H)c)[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例21步骤a)的方法，由步骤a)和步骤b)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.67-(1H，d)，7.6(1H，s)，7.45-7.41(2H，m)，7.19-7.13(2H，m)，4.72(2H，s)，3.65-3.6(2H，m)，3.17(2H，t)，2.25(3H，s)，1.62-1.39(6H，m).MSAPCI(-ve)420(M-H)实施例27[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和吡咯烷来制备。MSESI(+ve)268(M+H)b)[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例21步骤a)的方法，由步骤a)的产物和实施例26步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ13.08(1H，s)，7.7-7.42(4H，m)，7.31-7.18(2H，m)，4.86(2H，s)，3.49(2H，t)，3.13(2H，t)，2.26(3H，s)，1.91-1.8(4H，m).MSAPCI(-ve)407(M-H)实施例28(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)2-[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷将频哪醇(3.24g)加至[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]-硼酸(6g)于乙醚的溶液中，搅拌24小时。加入4分子筛和频哪醇(1.5g)，进一步搅拌24小时，过滤分子筛并用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩，产量6.8g。1HNMRDMSO-D6δ7.6-7.25(7H，m)，7.08(1H，d)，5.13(2H，s)，1.32(12H，s)b)4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚将10％的披钯活性碳加至步骤a)的产物(4g)于乙醇(100ml)的溶液中，在1bar氢气氛搅拌30分钟，过滤混合物，真空浓缩滤液，得到副标题化合物。产量3.51g，没有表征，就直接使用。c)(2S)-2-(2-二羟硼基-4-氯苯氧基)丙酸在0℃，于一晚上内将DIAD(3ml)加至步骤b)的产物(3.51g)、三苯膦(3.98g)、(R)-(+)乳酸叔丁酯(2.02g)和THF(80m])的混合物中。真空浓缩混合物，使用异己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，经快速柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物(4g)。将得到的中间体溶于丙酮中，再加入1MHCl(15ml)，搅拌20分钟，然后真空浓缩。重新溶于二氯甲烷(10ml)中并加入TFA(5ml)。搅拌2小时，然后加入水(1ml)，搅拌1小时。反应混合物用水稀释，并加入NaOH调节到碱性。分离有机层并抛弃。水相用浓HCl酸化至pH值为1，然后用二氯甲烷(x2)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，然后真空浓缩得到副标题化合物，产量1.4g。MSESI(-ve)244(M-H)d)4-溴-2-氟-N，N-二(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和二异丙基胺来制备。MSESI(+ve)304(M+H)e)(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸将步骤c)的产物(200mg)、步骤d)的产物(200mg)、Pd(dppf)Cl2(60mg)、碳酸钠(350mg)和二烷(5ml)装入烧瓶中，加热回流24小时，然后冷却至室温并过滤(hyflo)。真空浓缩滤液，然后用反相HPLC纯化，得到标题化合物，产量22mg。1HNMRDMSO-D6δ13.19(1H，s)，7.62-7.21(5H，m)，6.92(1H，m)，4.97(1H，q)，3.8-3.46(2H，m)1.47(12H，s)，和1.18(3H，d).实施例29(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-乙基-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-甲基乙胺来制备。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例28步骤e)的方法，由步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.7(1H，d)，7.55(1H，d)，7.4-7.19(3H，m)，7.02-6.9(1H，m)，4.62(1H，q)，3.5-3.2(2H，q)，2.3(3H，d)，1.4(3H，d)和1.04-1.18(3H，m).MSESI(-ve)378(M-H)实施例30(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-甲基-2-丙胺来制备。b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例28步骤e)的方法，由步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.57-7.31(5H，m)，7.02(1H，d)，4.9(1H，q)，3.8(1H，s，宽峰)，3.19(2H，s，宽峰+水)，2.52(3H，s)和1.43(1H，d)，1.22-1.16(6H，m)MSAPCI(-ve)392(M-H)实施例31(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N，N-二乙基-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和N-乙基-乙胺采制备。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例28步骤e)的方法，由步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.76-7.21(5H，m)，6.96(1H，s)，4.71(1H，q，宽峰)，3.47(2H，s，宽峰)，3.19(2H，s，宽峰)，1.4(3H，d)，1.16(3H，t)和1.04(3H，t).MSESI(-ve)392(M-H)实施例32(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-3，3-二氟-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐和三乙基胺(2摩尔当量)来制备。b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸将四(三苯膦)钯(0)(0.14g)加至由实施例28步骤c)的产物(0.3g)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠溶液(4ml)、乙醇(4ml)和步骤a)的产物形成的混合物中。将反应混合物在90℃加热过夜，然后真空浓缩，残余物过滤(hyflo)，滤液用反相HPLC纯化，得到标题化合物，产量0.12g。1HNMRDMSO-D6δ7.7-7.36(5H，m)，6.9(1H，d)，4.8(1H，d)，3.9(1H，t)，3.83-3.66(1H，m)，3.6-3.45(2H，m)2.5(1H，m)，2.07(1H，s)和1.44(3H，d)..MSESI(-ve)426(M-H)实施例33(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由叔丁基胺来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.6(1H，t)，7.4(1H，dd)，7.3(1H，dd)，6.57-6.44(1H，m)和1.44(9H，s)b)(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用步骤a)的产物和(2S)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.9(1H，s)，7.9-7.53(5H，m)，7.16(1H，d)，5.05(1H，d)，1.47-1.16(12H，m).MSAPCI(-ve)374(M-H)实施例34(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和2-丙胺来制备。1HNMRCDCl3δ7.97(1H，t)，7.41(1H，dd)，7.37(1H，dd)，6.45(1H，s)，4.33-4.25(1H，m)，1.22(6H，d)，b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例32步骤b)的方法，由步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.21(1H，d)，7.71-7.26(4H，m)，6.97(1H，d)，4.92(1H，d)，4.07(1H，d)，2.52(宽峰，含有DMSO和1H)，1.4(3H，d)和1.16(6H，d)，MSAPCI(+ve)380(M+H)实施例35(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-(2-甲基丙基)-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和2-甲基-1-丙胺来制备。MSESI(+ve)274(M+H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例32步骤b)的方法，由步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.36(1H，s)，7.7-7.42(3H，m)，7.42-7.31(2H，m)，6.96(1H，d)，4.82(1H，q)，3.08(2H，t)，1.94-1.73(1H，m)，1.4(3H，d)和0.9(6H，m).MSAPCI(+ve)394(M+H)实施例36(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物使用实施例24步骤a)的产物和(25)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.88(1H，d)，7.7-7.51(3H，m)，7.43(1H，t)，7.05(1H，d)，4.54(1H，q)，3.58-3.06(4H，m)，1.84(4H，s)和1.38(3H，d).MSAPCI(-ve)424(M-H)实施例37(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例1步骤e的方法，由实施例18步骤c)的产物来制备。b)(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例25步骤b)的方法，由步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.82(1H，s)，7.63(1H，d)，7.45-7.39(3H，m)，7.01(1H，d)，4.96(1H，q)，3.5(2H，t)，1.97-1.81(4H，m)和1.42(3H，d).MSAPCI(-ve)406(M-H)实施例38(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)1-[(5′-氯-2′-羟基-3-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤b)的方法，由实施例27步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)315(M-H)b)(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸(1，1-二甲基乙基)酯副标题化合物用实施例1步骤e)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)442(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸将步骤b)的产物(0.2g)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入TFA(3ml)，并搅拌2小时，然后真空浓缩，用反相HPLC纯化，得到标题化合物。1HNMRDMSO-D6δ7.54(2H，s)，7.37-7.21(3H，m)，6.92(1H，d)，4.76(1H，d)，3.5(2H，s)，3.11(2H，s)，2.23(3H，s)，1.98-1.77(4H，m)和1.4(3H，d).MSAPCI(+ve)388(M+H)实施例39[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由实施例38步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.57-7.18(5H，m)，7.0(1H，s)，4.63(2H，s)，3.48(2H，s)，3.12(2H，s)，2.24(3H，s)和2.0-1.72(4H，m).MSAPCI(+ve)374(M+H)实施例40[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5[(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯副标题化合物用实施例32步骤b)的方法，由实施例26步骤a)的产物和实施例24步骤a)的产物来制备。b)[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例38步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.73(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.54-7.46(2H，m)，7.26(1H，d)，4.6(2H，s)，3.49(2H，t)，3.27(2H，t)，和1.94-1.8(4H，m).MSAPCI(+ve)412(M+H)实施例41(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例27步骤a)的产物和(2S)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.78-7.43(4H，m)，7.23(1H，d)，7.06(1H，d)，5.04(1H，d)，3.37(2H，d)，3.08(2H，m)，2.28(3H，s)，1.96-1.72(4H，m)和1.45(3H，d).MSAPCI(+ve)422(M+H)实施例42[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸a)3，5′-二氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸将5-氟-2-甲氧基硼酸(1g)、4-溴-2-氟苯甲酸(1.29g)、四(三苯膦)钯(0)(0.6g)、甲苯(40ml)、乙醇(16ml)和2M碳酸钠(10ml)装入烧瓶中，并加热回流过夜。真空浓缩混合物，然后用水和乙酸乙酯稀释，分离水层，并用1NHCl酸化，再用乙酸乙酯萃取。将后乙酸乙酯层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到浅褐色固体的副标题化合物，产量1.45g。1HNMRCDCl3δ8.08(1H，t)，7.4(2H，d)，7.11-7.04(2H，m)，6.96-6.9(1H，m)，3.81(3H，s).MSESI(-ve)306(M-H)b)1-[(3，5′-二氟-2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由步骤a)的产物和吡咯烷来制备。MSESI(+ve)318(M+H)c)1-[(3，5′-二氟-2′-羟基[1，1′，联苯基]-4-基)羰基]-吡咯烷副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(-ve)304(M-H)d)[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由步骤c)的产物来制备。MSESI(-ve)362(M-H)1HNMRDMSO-D6δ7.8-6.6(6H，m)，4.49(2H，s)，3.6-3.04(4H，m)和2-1.67(4H，m).实施例43(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例1步骤e和实施例38步骤c的方法，用实施例42步骤c)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.76(1H，d)，7.573(1H，d)，7.39(1H，t)，7.24(1H，d)，7.17-7.01(1H，m)，6.95-6.84(1H，m)，4.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.4-3.1(4H，m)，1.89-1.84(2H，m)和1.38(3H，d).MSAPCI(-ve)374(M-H)实施例44(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例32步骤a)和实施例32步骤b)的方法，使用实施例28步骤c)的产物和2-甲基吡咯烷来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.74-7.65(1H，m)，7.59-7.5(1H，m)，7.42-7.31(3H，m)，6.92(1H，d)，4.7(1H，q)，4.21-4.08(1H，m)，3.6-3.5(1H，m)，3.4-3.2(1H，m)，2.1-1.7(4H，m)，1.4(3H，d)，1.23(3H，d).MSAPCI(-ve)404(M-H)该化合物可以通过手性HPLC进一步纯化，得到实施例45(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸MSAPCI(-ve)404(M-H)和实施例46(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸MSAPCI(-ve)404(M-H)实施例47(2S)-2-[[4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-环戊基-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和环戊基胺来制备。1HNMRCDCl3δ7.98(1H，t)，7.4(1H，d)，7.36-7.12(1H，m)，6.65-6.43(1H，m)，4.4(1H，qd)，2.19-2(2H，m)，1.8-1.43(6H，m).b)(2S)-2-[[4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用步骤a)的产物和(2S)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.31(1H，d)，7.78-7.43(5H，m)，7.17(1H，d)，5.03(1H，q)，4.21(1H，q)，1.9-1.8(2H，m)，1.78-1.63(2H，m)和1.78-1.4(7H，m).MSAPCI(-ve)438(M-H)实施例48(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物使用实施例34步骤a)的产物和(2S)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.19(1H，d)，7.73-7.54(5H，m)，7.11(1H，d)，4.83(1H，q)，4.06(1H，sept)，1.4(3H，d)，和1.16(6H，d).MSAPCI(-ve)412(M-H)实施例49(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸、盐酸乙胺和三乙基胺来制备。1HNMRCDCl3δ8.01(1H，t)，7.41(1H，d)，7.31(1H，d)，6.62(1H，s)，3.51(2H，q)和1.26(3H，t).b)(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物使用步骤a)的产物和(2S)-2-[2-二羟硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-丙酸[WO2004089885]，使用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.35(1H，t)，7.73-7.5(5H，m)，7.14(1H，d)，5.03(1H，m)，3.3(2H，q)，1.43(3H，d)，和1.1(3H，t).MSAPCI(+ve)400(M+H)实施例50(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物使用实施例33步骤a)的产物和实施例28步骤c)的产物，用实施例32步骤b)的方法来制备。1HNMRDMSO-D6δ7.89(1H，s)，7.57-7.38(5H，m)，6.99(1H，d)，4.98(1H，q)，1.43(3H，d)和1.39(9H，s)MSAPCI(-ve)392(M-H)实施例51(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例32步骤b)的方法，由实施例28步骤c)的产物和实施例47步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ13.18(1H，s)，8.32(1H，d)，7.6-7.39(5H，m)，7.01(1H，d)，4.98(1H，q)，4.24-4.19(1H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.81-1.59(2H，m)和1.78-1.41(7H，m).MSAPCI(-ve)404(M-H)实施例52(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-环丙基-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和环丙基胺来制备。1HNMRCDCl3δ8.02(1H，t)，7.42(1H，d)，7.29(1H，dd)，6.73-6.71(1H，m)，2.96-2.94(1H，m)，1.63-1.6(2H，m)和0.87-0.82(2H，m).b)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例32步骤b)的方法，由实施例28步骤c)的产物和步骤a)的产物来制备。1HNMRDMSO-D6δ8.40(1H，d)，7.60-7.55(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.42-7.38(2H，m)，7.01(1H，d)，4.98(1H，q)，2.86(1H，dsextet)，1.44(3H，d)，0.73-0.68(2H，m)，0.58-0.53(2H，m).MSAPCI(-ve)376(M-H)实施例53(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-N-(1-乙基丙基)-2-氟-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和3-戊基胺来制备。1HNMRCDCl3δ7.97(1H，t)，7.42(1H，dd)，7.31(1H，dd)，6.4-6.33(1H，m)，4.06-4.0(1H，m)，1.7-1.62(2H，m)，1.51-1.42(2H，m)和0.97(6H，t).b)5′-氯-N-(1-乙基丙基)-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤b)的方法，由步骤a)的产物和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(+ve)350(M+H)c)5′-氯-N-(1-乙基丙基)-3-氟-2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(-ve)334(M-H)d)(2R)-2-(4-甲基苯氧基)-丙酸，甲基酯将(R)-(+)乳酸甲酯(6.66g)于乙腈(33ml)中的溶液冷却至5℃，加入三乙基胺(9.8ml)，再加入盐酸三甲胺(0.62g)，保持温度低于5℃。在20分钟内逐滴地加入对甲苯磺酰氯(11.6g)于乙腈(33ml)中的单独溶液。过滤反应混合物并浓缩，加入乙醚和水，经MgSO4干燥有机部分，真空浓缩得到黄色油状的副标题化合物(13.71g)。1HNMRCDCl3δ7.82(2H，d)，7.35(2H，d)，4.95(1H，q)，3.67(3H，s)，2.45(3H，s)，1.51(3H，d)e)(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸将步骤c)的产物(300mg)、步骤d)的产物(219mg)和碳酸钾(135mg)于乙腈(10ml)中溶液装入烧瓶中，并在50℃搅拌16小时。冷却反应混合物，用水稀释，并用乙醚萃取(3×10ml)，用盐水洗涤有机部分，经MgSO4干燥，真空浓缩。将得到的黄色油状物溶于1∶1的THF/甲醇混合物(10ml)中，加入1MNaOH(1.1ml)。室温搅拌混合物4小时，然后真空浓缩，残余物用RPHPLC纯化，得到标题化合物(175mg)，为白色固体。1HNMRDMSO-D6δ8.02(1H，d)，7.75(1H，d)，7.59-7.48(2H，m)，7.31(2H，td)，6.93(1H，d)，4.59(1H，q)，3.75(1H，quintet)，1.59-1.37(4H，m)，1.34(3H，d)，0.89(6H，t).MSAPCI(-ve)406(M-H)实施例54(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)4-溴-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-氟苯甲酸和盐酸甲胺来制备。1HNMRCDCl3δ8.00(1H，t)，7.42(1H，dd)，7.32(1H，dd)，6.66(1H，s)，3.03(3H，dd).b)5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-N-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤b)的方法，由步骤a)和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(+ve)294(M+H)c)5′-氯-3-氟-2′-羟基-N-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(-ve)278(M-H)d)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例53步骤e)的方法，由步骤c)的产物来制备，用RPHPLC纯化，得到白色固体(170mg)。1HNMRDMSO-D6δ8.27(1H，s)，7.85(1H，d)，7.70-7.51(2H，m)，7.34(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.50(1H，q)，2.78(3H，d)，1.33(3H，d).MSAPCI(-ve)350(M-H)实施例55(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸a)4-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基-苯甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由4-溴-2-甲基苯甲酸和叔丁基胺来制备。1HNMRCDCl3δ7.36(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.18(1H，d)，5.50(1H，s)，2.40(3H，s)，1.46(9H，s).b)5′-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2′-甲氧基-3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物使用实施例18步骤b)的方法，使用步骤a)的产物和4-氯-2-甲氧基硼酸来制备。MSESI(+ve)332.0(M+H)c)5′-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2′-羟基-3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤b)的产物来制备。MSESI(-ve)316.0(M-H)d)(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸标题化合物用实施例53步骤e)的方法，由步骤c)的产物来制备，并用RPHPLC纯化，得到白色固体(230mg)。1HNMRDMSO-D6δ7.86(1H，s)，7.56(1H，d)，7.54(1H，s)，7.25-7.19(3H，m)，6.93-6.88(1H，m)，4.39(1H，m)，2.33(3H，s)，1.36(9H，s)，1.30(3H，d).MSAPCI(-ve)388(M-H)实施例56羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由实施例53)步骤c)的产物来制备，用RPHPLC纯化，得到白色固体(81mg)。1HNMRDMSO-D6δ8.06(1H，d)，7.66-7.48(3H，m)，7.42-7.35(2H，m)，7.04(1H，d)，4.60(2H，s)，3.85-3.69(1H，m)，1.64-1.38(4H，m)，0.91(6H，t).MSAPCI(-ve)392(M-H)实施例57[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸标题化合物用实施例18步骤d)的方法，由实施例54步骤c)的产物来制备，用乙醚/异己烷研磨，纯化，得到白色固体(320mg)。1HNMRDMSO-D6δ13.11(1H，s)，8.27(1H，s)，7.65(1H，t)，7.56(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.44-7.38(2H，m)，7.09(1H，d)，4.78(2H，s)，3.79(3H，d).MSAPCI(-ve)336(M-H)实施例58(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-乙基-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由实施例21步骤a)的产物和盐酸乙胺来制备。MSESI(+ve)310(M+H)b)5′-氯-N-乙基-3-氟-2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)294(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例1步骤e)和实施例38步骤c)的方法，使用步骤b)的产物来制备，用RPHPLC纯化，得到白色固体(28mg)。1HNMRCDCl3δ7.93(1H，t)，7.37(1H，dd)，7.3(1H，d)，7.23(1H，d)，7.14(1H，d)，6.79(2H，m)，4.55(1H，q)，3.48(2H，m)，1.41(3H，d)和1.26(3H，t).MSAPCI(-ve)364(M-H)实施例59(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-环丁基-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由实施例21步骤a)的产物和环丁胺来制备。MSESI(+ve)336(M+H)b)5′-氯-N-环丁基-3-氟-2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)320(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例1步骤e)和实施例38步骤c)的方法，使用步骤b)的产物制备，用RPHPLC纯化，得到白色固体(27mg)。1HNMRCDCl3δ7.92(1H，t)，7.35(2H，m)，7.12(1H，d)，6.99(2H，m)，6.74(1H，d)，4.95(1H，m)，4.56(1H，m)，2.4(2H，s(宽峰))，1.97(2H，t)，1.77(2H，s(宽峰)和1.41(3H，d).MSAPCI(+ve)392(M+H)实施例60(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-N-(1，1-二甲基丙基)-3-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由实施例21步骤a)的产物和叔戊基胺来制备。MSESI(+ve)352(M+H)b)5′-氯-N-(1，1-二甲基丙基)-3-氟-2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)334(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例53步骤e)的方法，由步骤b)的产物来制备。用RPHPLC纯化，得到白色固体(220mg)。1HNMRCDCl3δ7.86(1H，t)，7.35(1H，d)，7.26(1H，t)，7.18(1H，d)，7.00(1H，d)，6.66(1H，d)，6.53(1H，d)，4.41(1H，d)，1.78(2H，q)，1.38(6H，s)，1.30(3H，d)，0.89(3H，t).MSAPCI(-ve)406(M-H)实施例61(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸a)5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤a)的方法，由实施例21步骤a)的产物和异戊基胺来制备。MSESI(+ve)352(M+H)b)5′-氯-3-氟-2′-羟基-N-(3-甲基丁基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺副标题化合物用实施例18步骤c)的方法，由步骤a)的产物来制备。MSESI(-ve)334(M-H)c)(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸标题化合物用实施例53步骤e)的方法，由步骤b)的产物来制备。1HNMRCDCl3δ7.75(1H，t)，7.32(1H，d)，7.23(1H，d)，7.10(1H，s)，6.90(1H，d)，6.83(1H，t)，6.61(1H，d)，4.28(1H，d)，3.37(2H，d)，1.62(1H，t)，1.44(2H，d)，1.17(3H，d)，0.90(6H，d).MSAPCI(-ve)406(M-H)药理学数据配体结合测定法[3H]PGD2购自PerkinElmerLifeSciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级。表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常供养在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mML-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。对于膜的制备，使粘连转染的HEK细胞在两层的组织培养工厂(Fisher，目录号TKT-170-070E)生长至融合。在培养的最后18小时中，加入500mM丁酸钠诱导受体表达的最大水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞工厂50ml)洗涤一次，并每细胞工厂加入50ml的冰冷却的膜均化缓冲溶液[20mMHEPES(pH7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mMEDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使脱离。在4℃以220xg离心10分钟，以沉积细胞，重新悬浮在一半原始体积的新鲜膜均化缓冲溶液中，并用Polytron均浆器进行破坏2×20秒，一直将试管保持在冰中。未破裂的细胞通过在4℃以220xg离心10分钟而除去，而膜级分在4℃以90000xg离心分离30分钟而沉积。将最后的沉淀重新悬浮在每细胞工厂4ml膜片均化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式贮存在-80℃温度。所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。在测定之前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂在SPAPVTWGA珠粒(Amersham)上。为涂覆，将膜与珠粒在4℃培育过夜，同时恒速搅拌，比例通常为25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆浓度取决于每批膜)。离心(4℃以800xg离心7分钟)使珠粒沉积，用测定缓冲液(50mMHEPESpH7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后重新悬浮在测定缓冲液中，珠粒浓度为10mg/ml。每一测定含有20μl6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和SPA珠粒，两者均在测定缓冲液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特异性结合测定，Caymanchemicalcompany)。将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，并在相同溶剂中稀释至100X所需的最终浓度。加入测定缓冲液，得到DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10X所需的最终浓度)，这是加至测定板中的溶液。将测定板在室温培育2小时，在WallacMicrobeta液体闪烁计数器上计数(1分钟每孔)。式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具体而言，实施例5具有pIC50值为8.75，实施例11具有pIC50值为7.45，以及实施例13具有pIC50值为8.15。形变试验法DK-PGD2[13，14-二氢-15-酮前列腺素D2]获自CaymanChemical(Michigan，USA)。OptilyseB获自Immunotech(Marseille，France)。其他化学试剂均获自FisherScientific(Loughborough，UK)或Sigma(Poole，UK)，为分析纯级。通过静脉穿刺从健康志愿者身上获得人血，并放入含有肝素作为凝血剂的Monovette试管(Sarstedt)内。测定是在96深孔聚丙烯板内进行的。在37℃，于4min期间内，用受试化合物(10μL)培养血液(90μL)。加入100μLoptilyseB(Immunotech)将细胞固定，然后室温培养10min。接着，加入1mL水，溶解红细胞，进一步在室温培养45min。以375xg将板离心5min，抛弃上清液，并将细胞再次悬浮于400μL测定缓冲液中(Dulbecco′sPBS，不含Ca2+和Mg2+，补充有10mMHEPES，10mM葡萄糖和0.1％BSA；pH7.4)。用流式细胞仪，将固定细胞转移至适用的试管中。使用CoulterFC500流式细胞仪，测量这些细胞被照射时散射光的能力来确定形变。通过在FS/SS分布基础上对粒细胞区域设门，对FL-1和FL-2绘图，来鉴别两种细胞群具有低自身荧光的嗜中性细胞和显示高自然自身荧光的嗜酸性细胞。对嗜酸性细胞设门，并记录FS中值的变化。以最终浓度1和10μM测试化合物。将它们溶于DMSO中，得到10mM溶液。在96孔聚丙烯板上，于测定缓冲液中进行进一步稀释，得到含1％DMSO的100μM溶液。在含1％DMSO的测定缓冲液中，制备另一份1∶10的稀释液。将这两种溶液以1∶10稀释到测定混合物中，得到最终DMSO浓度为0.1％(v/v)。在各实验中构造DK-PGD2的浓度响应曲线作为对照。受试化合物的功效用PGD2响应最大值的分数来表示。当化合物功效比低于0.25时，这些化合物被视为拮抗剂。权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中X是卤素或被一个或多个卤原子取代的C1-2烷基；A和E独立地选自卤素、SO2NR3R4、SOnR5(n＝1或2)、CONR3R4或可任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；D为氢或氟；R1和R2独立地表示氢原子或C1-3烷基；或者R1和R2一起可以形成3-8元环，其任选地含有一个或多个选自O、S、NR6的原子，并且本身任选地被一个或多个C1-C3烷基取代；R3和R4独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，后两种基团任选地被一个或多个独立选自卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR7R8的取代基取代；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成3-8元饱和杂环，其任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；R5为C1-C6烷基或C3-7环烷基，所述基团任选被卤原子取代；R6为氢或C1-C6烷基；R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-7环烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成以上对R3和R4所定义的3-8元饱和杂环。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氯、氟或三氟甲基。3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中A和E独立地表示三氟甲基、C1-3烷基、卤素、SOR5、SO2R5、CONR3R4或SO2NR3R4。4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为氢或氟。5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均为氢。6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一为氢，另一个为甲基。7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自(2S)-2-[[4′-(甲磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(甲基亚磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-[2，5-二氟-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]苯氧基]丙酸；[[3′-氟-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氟-4′-(甲磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[4′-(乙磺酰基)-3′，5-二(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(4-吗啉基磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[5-氯-4′-(乙磺酰基)-3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-(甲磺酰基)-(3′-三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(甲磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]丙酸；[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(4-吗啉基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[4′-(1-氮杂环丁烷基羰基)-3′，5-二氯[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′，5-二氯-4′-(2-异唑烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′-甲基-4′-(1-哌啶基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[4′-[[二(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-氯-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(甲基乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(二乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2-甲基丙基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氯-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[3′-氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[3′，5-二氟-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(2-甲基-1-吡咯烷基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[3′-氟-4′-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环戊基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-3′-甲基[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；[[5-氯-4′-[[(1-乙基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；[[5-氯-3′-氟-4′-[(甲基氨基)羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(乙基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[(环丁基氨基)羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-4′-[[(1，1-二甲基丙基)氨基]羰基]-3′-氟[1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸；(2S)-2-[[5-氯-3′-氟-4′-[[(3-甲基丁基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸。8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。9.一种治疗前列腺素介导的疾病的方法，其包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-7所定义的式(I)化合物或药学可接受的盐。10.一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1-7所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。11.治疗患有呼吸系统疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面临呼吸系统疾病，例如哮喘和鼻炎的患者的方法，包含对患者给药治疗有效量的权利要求1-7所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。12.式(II)化合物其中X、A、D和E如权利要求1中式(I)所定义的。全文摘要本发明涉及式(I)的取代苯氧基乙酸，其中各变量如权利要求1中所定义，其用作治疗呼吸疾病的药物化合物；含有它们的药物组合物；以及制备的它们方法。文档编号C07D207/10GK101048369SQ200580036472公开日2007年10月3日申请日期2005年8月22日优先权日2004年8月24日发明者蒂莫西·J·卢克,蒂莫西·N·伯金肖,鲁克萨纳·T·穆罕麦德申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司