代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂的制作方法

专利名称：代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂的制作方法
背景技术：
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(本文有时简称为谷氨酸)，在哺乳类中枢神经系统(CNS)中，通过其许多受体来介导大部分兴奋性的神经递质。包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸，在生理学上的非常重要，参与多种生理过程，诸如长期的增强(认知和记忆方面)、突触成形性的发展、运动原调控、呼吸作用、心血管的调节和感知觉。
谷氨酸是通过至少两类已经明确的受体发挥作用。一类是由离子型谷氨酸(iGlu)受体组成，其用作配体-门离子通道。通过激活iGlu受体，谷氨酸被认为调节CNS中两个连接神经元的突触中的快速神经传递发挥作用。受体的第二基本类型是G-蛋白或第二信使连结的“代谢型”谷氨酸(mGluR)受体。在生命的发展乃至整个生命过程中，两类受体表现为不仅是沿着兴奋性的通路介导正常的突触传递，而且参与突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert，and Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald and Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
本发明涉及mGlu受体，特别是mGluR2受体的增强剂。mGluR受体属III型G-蛋白偶合受体(GPCR)超家族。GPCR类超家族中包括钙感应受体、GABAB受体及外激素受体，它们是独一无二的，因为它们是通过将效应器与该受体蛋白的氨基末端结合而激活。mGlu受体被认为具有介导明确的谷氨酸调节细胞内信号转导通路的能力。Ozawa，Kamiya and Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。不论是谷氨酸，还是其它神经递质，它们各自均已被证实集中在突触前和突触后调节神经递质的释放，或者修饰突触后神经递质的反应。
目前，mGlu受体有八种已被鉴定、克隆，它们的序列已有报导。它们的分组是基于氨基酸序列的同源性、对某种信号转导机制的效应能力和它们已知的药理学性质。Ozawa，Kamiya and Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。例如，组I mGluR受体包括mGlu1R和mGlu5R，已知它们通过Galphaq-蛋白激活磷酯酶以致导致增加磷酸肌醇的水解和细胞内钙离子的活动。据报导能够激活组I mGlu受体的几种化合物包括DHPG、(R/S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸。Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff and Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito，等，keurorep.，3，1013(1992)。组II mGlu受体由两个明确的受体，即mGluR2和mGluR3受体组成。发现它们经过Gai-蛋白激活后均与腺苷酸环化酶负(失活)偶联。这些受体能够被选择性化合物如1S，2S，SR，6S-2-氨基二环并[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯激活。Monn，等，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp，等，Neuropharmacol.，36，1(1997)。相类似的，组III Glu受体包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8，它们均通过Gai与腺苷酸环化酶负(失活)偶联，并且也可被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-磷酰基丁酸)有效地激活。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。
逐渐清晰地发现，兴奋性氨基酸受体的调节与多种神经和精神病症的疾病有关，该兴奋性氨基酸的调节，包括谷氨酸体系在内，是通过改变谷氨酸的释放或突触后受体激活的改变而实现的，例如Monaghan，Bridges and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp and Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum and Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。这种谷氨酸功能障碍的医学结果，将这些神经病过程的减少作为重要的治疗目标。
发明概述本发明涉及是代谢型(metabotropic)谷氨酸受体，包括mGLuR2受体的增强剂的化合物，所述化合物可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症以及与代谢型谷氨酸受体有关的疾病。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在预防和治疗与代谢型谷氨酸受体有关的疾病中的用途。
发明详述本发明涉及式I化合物及其可药用盐和单一非对映体
其中A选自苯基、萘基、氮杂环丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氢茚基、二氢异喹啉基、异喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、二氢茚基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氢异喹啉基和四唑基，所述基团是未取代的或者被氧代基取代；X选自(1)一个键，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y选自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)一个键；R1a和R1b独立地选自(1)氢，(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代或者被选自下列的取代基取代
(a)卤素，(b)羟基，和(c)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代卤素、氰基、CF3、羟基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)C3-7环烷基，所述环烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代，和(4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直链或支链的，并且任选被1-5个卤素取代；R2选自(1)卤素，(2)羟基，(3)-OC1-6烷基，和(4)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代；R3选自(1)卤素，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代；R4可以包括多个取代基并且独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被下列基团取代卤素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)-CN，和(9)羟基，或者R4可以与苯环在相邻碳上连接以形成二氢呋喃基环；
m是选自0、1、2和3的整数；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
本发明的一个实施方案包括其中A是苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中A是吡啶基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-O-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-S-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中Y是-O-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中A是吡啶基，且X是-S-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是一个键，且Y是-O-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是一个键的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-O-苯基-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-O-1，3-苯基-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-苯基-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是-1，3-苯基-的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是C1-6烷基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是C5-6环烷基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH2CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是环戊基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH2-环戊基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1b是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1b是C1-6烷基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1b是CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1b是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是C5-6环烷基，且R1b是C1-6烷基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是C5-6环烷基，且R1b是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是环戊基，且R1b是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是环戊基，且R1b是CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH2-环戊基，且R1b是CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1a是CH2-环戊基，且R1b是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2是羟基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R3是甲基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2是羟基，且R3是甲基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2是氯，且R3是氯的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R4是氢或卤素的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R4是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中m是0的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中m是1的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是0的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是1的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是2的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是4的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自下列的化合物6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；2-环戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯；6，7-二氯-2-(环戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}-氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-异丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；及其可药用盐。
本发明化合物是代谢型谷氨酸(mGluR)受体功能的增强剂，特别是mGluR2受体的增强剂。也就是说，本发明化合物不结合在mGluR受体上的谷氨酸识别位点，但在谷氨酸或谷氨酸激动剂存在下，本发明化合物增强mGluR受体的反应。预计该类增强剂对mGluR受体发挥作用，即通过它们增强这类受体对谷氨酸或谷氨酸激动剂的反应能力，从而提高受体的功能。现已表明，本发明的增强剂将会有望提高mGluR2受体的谷氨酸和谷氨酸激动剂的效能。因此，预计本发明的增强剂可用于治疗多种与在此讨论的谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症，以及可通过这种本领域技术人员理解的增强剂治疗的其它疾病。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，可因此形成外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体。另外的不对称中心的出现取决于分子上各种取代基的性质。每个不对称中心将会独立产生两个旋光异构体，并且混合物中以及作为纯化合物或部分纯化化合物的所有可能的旋光异构体和非对映体都包括在发明范围之内。本发明涵盖所有这些化合物的异构体形式。式I表明这类化合物的结构，但没有优选立体化学结构。
如本领域已知的，通过对在此公开的方法学进行适当修改，可以实现非对映体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体衍射图来确定，必要时，可以用含有不对称中心的已知绝对构型的试剂将其衍生化。
如有需要，这些化合物的外消旋混合物，可以通过分离以获得单一对映体。可以进行的分离方法在本领域内广为人知，诸如将这类化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物相偶联，以形成非对映体的混合物，继以通过标准方法分离这些单一非对映体，如分级结晶或色谱法。偶联反应常常运用到对映异构纯的酸或碱以形成盐。非对映体衍生物可以通过裂解加入的手性残基以转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可以运用手性固定相的方法直接以色谱方法分离，该方法在本领域广为人知。
或者，化合物的任一对映体可通过立体选择性合成获得，即运用光学纯的原料或已知构型的试剂通过本领域熟知的方法合成。
如本领域技术人员所理解，本文所用卤代或卤素包括氟、氯、溴和碘。同样地，如同C1-6烷基中C1-6是表示在直链或支链排列中有1、2、3、4、5或6个碳，以致C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。注明已被取代基独立取代的基团，可独立被多个这种取代基取代。
术语“可药用盐”是指从可药用无毒碱或酸，包括无机或有机碱、无机或有机酸制备的盐。源于无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐，二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态的盐类可以一种以上的晶体结构存在，也可以水合物形式存在。源于可药用无毒有机碱的盐包括以下碱的盐伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树酯、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物为碱时，盐类可由药学可接受的无毒的酸来制备，包括无机酸和有机酸，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸，氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等，特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。可以理解的是，在本文所指式I的化合物，也包括可药用盐。
例证本发明的是，在实施例和此处公开的化合物的用途。本发明中具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其可药用盐和单一非对映体。
所述化合物在增强患者代谢型谷氨酸受体活性的方法上有作用，该方法包括给予需要这种增强的患者诸如哺乳动物有效量的化合物。本发明涉及在本文公开的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性增强剂的用途。除灵长类，特别是人类之外，还有许多其它类哺乳动物可根据本发明方法治疗。
本发明还涉及用于增强人类和动物中代谢型谷氨酸受体活性的药物的生产方法，所述方法包括将药物载体或稀释剂与本发明化合物合并。
本发明方法中所治疗的个体一般是指哺乳动物，优选人类，不论男性或女性，其代谢型谷氨酸受体活性需要增强。术语“治疗有效量”是指对于本发明化合物，会引起研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人体生物学或医学反应的量。可以认识到本领域技术人员通过用本发明有效量的化合物治疗或预防性治疗神经病和精神病患者时，可对所述疾病起作用。在本文所用到的术语“疗法”和“治疗”是指治疗的所有过程，其中可有延缓、中断、阻止、控制或停止本文描述的神经病和精神疾病症状的进展，但不一定指所有症状全部消失，以及上述情况的预防性治疗，特别是易发生这种疾病或障碍的患者。
本文所用术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定成分组合产生的产品。这种与药物组合物相关的术语包括包含活性成分、构成载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接由任何两种或多种成分组合、复合或集聚产生的产品，或由一种或多种成分解离产生的产品，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的产品。相应地，本发明药物组合物包括任何通过将本发明化合物与可药用载体混合产生的组合物。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并不对其接受者有害。
术语“给药”化合物，应理解为给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为代谢型谷氨酸受体活性，特别是mGluR2活性的抑制剂的用途可以通过本领域已知的方法来证实。如下所述测定抑制常数。在[35S]-GTPγS测定中测试本发明化合物。刺激[35S]-GTPγS结合是用于监测天然和重组受体膜制备物中Gαi-偶联受体的常用功能测定。将得自稳定表达hmGlu2 CHO-K1的细胞的膜(50μg)在96-孔平板中，在GTPγS35(0.05nM)、GDP(5μM)和化合物存在下培养1小时。使用96-孔细胞收获器(Brandel Gaithersburg，MD)，通过经由UnifilterGF/B板(Packard，Bioscience，Meriden CT)快速过滤来停止反应。使用Topcount计数器(Packard，Bioscience，Meriden CT，USA)将滤板计数。当化合物作为增强剂被评估时，把它们在谷氨酸(1μM)存在下进行测试。使用迭代非线性曲线拟合软件GraphPad(San Diego CA，USA)，将谷氨酸的激活(激动剂)或增强(增强剂)曲线用给出EC50和Hill系数的四参数对数公式进行拟合。
特别是，下列实施例的化合物在上述测定中具有增强mGluR2受体的活性，其EC50一般小于约10μM。优选的本发明化合物在上述测定中具有增强mGluR2受体的活性，其EC50一般小于约1μM。这样的结果是用作mGluR2受体活性增强剂的化合物的内在活性的指示。
代谢型谷氨酸受体，包括mGluR2受体牵涉到范围广泛的生物学功能。这就提示了这些受体在人类或其它物种的多种疾病过程中的潜在作用。
本发明化合物可用于治疗、预防、改善、控制与谷氨酸功能障碍有关的各种神经和精神障碍疾病，或降低其发生的风险，这些疾病包括以下一种或数种急性或慢性神经和精神障碍，例如心脏旁路手术和必脏移植术后继发的大脑功能缺损、中风、脑局部缺血、脊髓损伤、大脑损伤、围产期缺氧、心搏停止、低血糖性神经元受损、痴呆(包括艾滋病引起的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼受损、视网膜病、认知障碍、自发性或药物引起的帕金森氏症、肌肉痉挛和肌肉痉挛状态相关的功能障碍，包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包括头部偏头痛)、尿失禁、物质耐受性、对成瘾物质(如阿片制剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等等)的脱瘾、精神病、精神分裂症、焦虑(包括一般性焦虑、极度焦虑和强迫症)、情绪障碍(包括抑郁、躁狂、双相障碍)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包含急性和慢性疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包含嗜眠症)、注意力缺陷/活动过强症和行为障碍。
在以上提到的疾病中，对偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫症的治疗特别重要。在一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗偏头痛的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了预防或治疗焦虑的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。特别优选的焦虑症为广泛性焦虑、恐慌性焦虑和强迫症。在另外一个优选实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。在另外一个优选实施方案中，本发明提供了治疗癫痫症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在根据本发明治疗的与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症中，对偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫症的治疗是特别优选的。特别优选的焦虑症为广泛性焦虑、恐慌性焦虑和强迫症。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗偏头痛的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。在一个可利用的诊断工具来源Dorland′s Medical Dictionary(23′d Ed.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏头痛被定义为周期性头痛，通常暂时和单侧头痛的复合症状，经常伴有兴奋性、恶心、呕吐、便泌或腹泻和畏光。本文所用术语“偏头痛”包括暂时和单侧的周期性头痛、相关的兴奋性、恶心、呕吐、便泌或腹泻和畏光以及其它相关症状。本领域技术人员将会认识到，神经和精神障碍还有其他的命名方法、疾病分类学和分类体系，包括偏头痛，这些分类体系随着医学科学的进步而发展。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗焦虑的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。目前，《精神障碍的诊断和统计手册》第四版(简称DSM-IV)(1994，美国精神病学会，华盛顿特区)Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括焦虑及相关病症的诊断方法。这些疾病包括伴有或不伴有恐旷症的恐慌、无恐慌史的恐旷症、特殊恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般医学病症引起的焦虑、物质引起的焦虑和无其它特别分类的焦虑。本文所提及的“焦虑”包括焦虑症和DSM-IV中描述的相关疾病的治疗。本领域技术人员将会认识到，神经和精神障碍还有其他的命名方法、疾病分类学和分类体系，特别是焦虑，这些分类体系随着医学科学的进步而发展。因此，术语“焦虑”还包含其他诊断源上所述的类似疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。目前，《精神障碍的诊断和统计手册》第四版(简称DSM-IV)(1994，美国精神病学会，华盛顿特区)Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.)提供了包括抑郁症及相关病症的诊断方法。抑郁症包括例如单次发作或复发的严重抑郁症和心境恶劣障碍、抑郁神经症和神经症性抑郁症；忧郁性抑郁症包括厌食、体重下降、失眠症和早醒以及精神运动阻滞；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动激动或兴奋性、焦虑和恐怖症；季节性情感障碍；或双相性精神障碍或躁狂性抑郁症，例如双相性I精神障碍、双相性II精神障碍和循环性精神障碍。本文所用术语“抑郁症”包括治疗如在DSM-IV中描述的抑郁症和相关病症。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗癫痫症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。目前，有几种与癫痫有关的癫痫类型和亚类型，包括特发性癫痫、症状性癫痫和隐源性癫痫。这些癫痫可以是病灶性(部分)或广泛的。它们还可以是简单或复杂的。现有技术中描述了癫痫，例如EpilepsyA comprehensive textbook.Ed.by Jerome Engel，Jr.and Timothy A.Pedley.(Lippincott-Raven，Philadelphia，1997)。目前，the InternationalClassification of Diseases，Ninth Revision，(ICD-9)提供了包括癫痫和相关病症的诊断工具。这些包括广泛非惊厥性癫痫、广泛惊厥性癫痫、小病状态癫痫、大病状态癫痫、意识受损的部分癫痫、没有意识受损的部分癫痫、婴儿痉挛、部分连续癫痫、其它形式的癫痫、未特别提到的癫痫，NOS。本文所用术语“癫痫”包括所有类型和亚类型的癫痫。本领域技术人员将会认识到，神经和精神障碍还有其他的命名方法、疾病分类学和分类体系，包括癫痫，这些分类体系随着医学科学的进步而发展。
本发明化合物还用于预防、治疗、控制、改善本文提及的疾病、障碍和病症，或降低其发生的风险。
本发明化合物与包括mGluR激动剂在内的其他活性剂联用，进一步用于预防、治疗、控制、改善前述疾病以及障碍和病症，或降低其发生的风险。
术语“增强量”，指mGluR激动剂的量，即与本文所述有效量的本发明增强化合物同时给予时，有效治疗本文所述神经和精神障碍的激动剂的剂量。预计增强量一般小于单独给予mGluR激动剂而不合用有效量的本发明增强化合物时，产生同样治疗效应所需要的mGluR激动剂的量。
作为本领域技术人员，主治诊断医师通过应用常规技术，观察在类似环境下所得试验结果，可以很容易地确定增强量。确定增强量时，确定与式I化合物同时给予的mGluR激动剂的剂量时，诊断医师需要考虑下列许多因素，包括但不限于选供给药的mGluR激动剂，包括其效能和选择性；共同给药的式I化合物；哺乳动物的种类；其尺寸大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病；所涉及程度或疾病的严重性；个体病人的反应；给药方式；所给制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；同时给予的其他药物；以及其他相关情况。
预计，与有效量的式I化合物同时给药的增强量的mGluR激动剂的剂量范围在约0.1mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约100mg/kg/天，预计小于不合用有效量的式I化合物时，产生同样治疗效应所需mGluR激动剂的量。本领域技术人员能够确定同时给予的mGluR激动剂的优选剂量。
在二者联用比单用一种药物更安全或者更有效的情况下，本发明化合物可与一种或多种其他药物联用，用于治疗、预防、控制、改善式I化合物和其他药物可对具有实用性的疾病或病症，或降低其发病的风险。这类其他药物可以常规方式、常规剂量，与式I化合物同时给药或按序给药。当式I化合物与一种或多种其他药物同时给药时，优选含有其它药物和式I化合物的单位剂量的药物组合物。然而，联合治疗也可包括按照不同的时间表交错给予式I化合物和一种或多种其他药物进行的治疗。也考虑到，本发明化合物与一种或多种其他活性成分联用时，剂量可较各自单用时减少。因此，本发明的药物组合物内，除了式I化合物外，还含有一种或多种其他活性组分。
上述联用包括本发明化合物不仅与其他一种活性成分联用，而且可与其他两种或多种活性成分联用。
同样地，本发明化合物也可与其他药物联用，这些药物用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物对其有效的疾病，或降低疾病发生的风险。其他药物在此处可以常规方式、常规剂量给药，与本发明化合物同时给药或按序给药。当本发明的一种化合物与一种或多种其他药物联用时，优选含有其他药物和本发明化合物的药物组合物。因此，本发明药物组合物内，除了本发明化合物之外，还含有一种或多种其他活性组分。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并取决于每种成分的有效量。一般说来，使用每种成分的有效量。例如，当本发明化合物与其他药物联用，两者的重量比变化范围为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的联用，一般也在上述范围内，但在各自的情况中，每一个活性成分应当使用其有效量。
在这类联用中，本发明化合物和其它活性剂可分开给药或以结合形式给药。另外，对其中一个成分的给药，也可以在其它剂之前、同时、或之后给药。
本发明化合物的给予可以通过口服、非胃肠给药(如肌注、腹腔注射、静脉注射、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)，通过喷雾吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部途径给予，也可以单独或一起调配成合适的剂量单位制剂，该制剂含有包括常规无毒的药学可接受的载体、赋形剂和适于各途径给药的溶媒。另外，治疗可用于诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等温血动物，本发明化合物对人类有效。
本发明化合物以药物组合物形式给药，该药物组合物可方便地制成剂量单位形式，并且可用药学领域众所周知的制备方法制备。所有方法包括以下步骤把活性成份与包括一种或多种用作辅助成份的载体混合起来。一般来说，药物组合物要均匀制备，将活性成分与液态载体或细分的固态载体或二者的混合物混合起来，然后，根据需要，将产品制成所需剂型。在药物组合物中，要含有足量的所研究的活性化合物，以根据疾病过程或情况产生所需效应。本文使用的术语“组合物”包括含有特定数量的特定成份的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定成份组合产生的产品。
含有活性成份的药物组合物可以合适的剂型供口服用，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬液、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。口服用组合物可根据药物组合物制备工艺所采用的任何一种方法制备，并且可包含甜味剂、着色剂和防腐剂这些成分中的一种或多种，以生产出精致可口的药物制剂。片剂含有的活性成分与药剂学上可接受的、无毒的、适用于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，也可以用已知的技术包衣，以延缓在胃肠道的崩解和吸收，因此提供较长一段时间缓释作用。口服用制剂也可以呈现为硬腔囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土，或作为明胶软胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水混悬液含有的活性物质与适于制备水混悬液的合适赋形剂混合。可以将活性成份混悬在植物油中制备油混悬液。也可以使用水包油型乳剂。适于通过加入水来制备水混悬液的可分散粉剂和粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。本发明药物组合物也可制成无菌注射用水溶液或油混悬液。本发明化合物可以栓剂的形式通过直肠给药。对于局部应用，可以使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬剂。本发明化合物还可以配制成用于通过吸入给药。本发明化合物还可以通过本领域已知的方法利用透皮贴剂给药。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含本文提及的其他的治疗活性化合物，通常用于治疗上述病症。
在治疗、预防、控制、改善需要增强代谢型的谷氨酸受体活性类疾病或减小其发生风险时，合适的剂量水平一般约为每日0.01-500mg/kg患者体重，可以单剂量或多剂量给药。优选剂量水平为每日0.1-约250mg/kg；更优选每日0.5-约100mg/kg。合适的剂量可以是每日约0.01-约250mg/kg，大约每日0.05-100mg/kg，或者约每日0.1-50mg/kg。在此剂量范围内，每日剂量可以是0.05-0.5mg/kg、0.5-5mg/kg或5-50mg/kg。对于口服给药来说，药物组合物优选以片剂形式给药，片剂内含1.0-1000mg的活性成分，可根据治疗病人的症状调节剂量，特别地，片剂内可含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分。化合物可以按照每日1-4次方案给药，优选每日1-2次。
在治疗、预防、控制、改善与谷氨酸功能障碍有关的神经、精神障碍或减小其发生风险时，或本发明化合物能治疗的其它疾病时，本发明化合物的日剂量为0.1-100mg/Kg体重时，一般可获得满意结果，优选日单剂量给药，或以分次剂量每日2-6次给药，或以缓释剂型给药。对大多数大型哺乳动物而言，日总剂量为约1.0-约100mg，优选约1-约50mg。以70kg成人为例，日总剂量通常为约7-约350mg。此剂量方案可以调整以提供优化治疗反应。
然而，也可以理解，对于任何特定患者，特定的剂量水平和用药频率将会有所变化，将依赖于各种因素，包括所应用特定化合物的活性，该化合物代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药的方式和时间、排泄的速率、药物组合、特定病症的严重程度，以及经受治疗的宿主。
下面的反应方案和实施例中举例说明了制备本发明化合物的几种方法。原料是根据本领域已知方法制得或者如本文所示方法制得的。本发明化合物可以通过多种不同方式制得。
反应方案1 本发明化合物可以如反应方案1所示，由适当取代的二氢茚酮前体制得。使用适当取代的芳基化合物将取代的二氢茚酮(市售获得或者使用本领域众所周知的技术制得，参见Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的参考文献)烷基化。这些芳基化合物含有烷基或苄基连接基团，所述连接基团具有合适的离去基团(卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)，并且在合适的溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)存在下反应。反应通常在室温至45℃进行4-24小时。反应产物可以使用标准技术例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等来进行分离和纯化。
反应方案2 本发明化合物可以如反应方案2所示制得。使用含有两个离去基团(卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)的化合物将取代的二氢茚酮(市售获得或者使用本领域众所周知的技术制得，参见Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的参考文献)烷基化。在合适的溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)存在下进行该反应。该反应通常在室温至45℃进行4-24小时。反应产物可以使用标准技术例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等来进行分离和纯化。然后在合适的溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)存在下，将该反应的产物与适当取代的苯酚反应。该反应通常在室温至45℃进行4-24小时。反应产物可以使用标准技术例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等来进行分离和纯化。
反应方案3 本发明化合物可以如反应方案3所示制得。使用含有苄型醇的化合物将取代的二氢茚酮(市售获得或者使用本领域众所周知的技术制得，参见Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的参考文献)烷基化。该反应在化合物例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)和三芳基膦存在下，在合适的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、醚等)中进行。该反应通常在室温至45℃进行4-24小时。反应产物可以使用标准技术例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等来进行分离和纯化。
在某些情况下，可以通过例如处理取代基来将终产物进一步修饰。这些处理包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在某些情况下，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或者避免不希望的反应产物。提供下列实施例来使得本发明可以被更充分地理解。这些实施例仅是举例说明，并且不应当被解释为以任何方式限制本发明。
实施例1 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氢茚-1-酮于45℃把碳酸钾(253mg，2mmol)加到搅拌着的6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(150mg，0.5mmol)和氢溴酸3-(溴甲基)吡啶(253mg，2mmol)在丙酮(10mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空中除去丙酮。把残余物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，获得残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱0-95％乙酸乙酯/己烷)获得6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氢茚-1-酮，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.30-8.27(m，1H)，8.64-8.62(m，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.95(s，1H)，5.25(s，2H)，2.99(d，1H)，2.68(d，1H)，2.22-2.20(m，1H)，1.83-1.81(m，1H)，1.60-1.47(m，5H)，1.25-1.20(m，4H)，0.88-0.86(m，1H). MS(ESI)390(M+H)+.
实施例2
6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氢茚-1-酮于45℃把碳酸钾(0.58g，4.18mmol)加到搅拌着的6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(500mg，1mmol)和1，4-二溴丁烷(1.44g，6.68mmol)在丙酮(20mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空中除去丙酮。将残余物与二氯甲烷(50mL)和水(50mL)混合。将有机层分离，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，获得残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱0-60％乙酸乙酯/己烷)，获得616mg(85％)5-(4-溴丁氧基)-6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基二氢茚-1-酮，为无色油状物。然后，于45℃把碳酸钾(95mg，0.69mmol)加到搅拌着的5-(4-溴丁氧基)-6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基二氢茚-1-酮(100mg，0.23mmol)和3-羟基吡啶(55mg，0.58mmol)在丙酮(10mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空中除去丙酮。将残余物与二氯甲烷(20mL)和水(20mL)混合。将有机层分离，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，获得残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱0-60％乙酸乙酯/己烷)，获得6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氢茚-1-酮，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.34-8.33(m，1H)，8.24-8.23(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.86(s，1H)，4.22(t，2H)，4.15(t，2H)，2.99(d，1H)，2.69(d，1H)，2.25-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，4H)，1.87-1.83(m，1H)，1.57-1.50(m，5H)，1.26-1.23(m，4H)，0.90-0.88(m，1H).MS(ESI)448(M+H)+.
实施例3
6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮将6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(75mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑(71mg，0.30mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)于40-45℃在丙酮(3ml)中搅拌8小时。冷却至室温后，将该反应混合物用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥。将混合物过滤并真空浓缩，获得油状物。在硅胶上进行快速色谱法纯化(20-95％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77-7.76(d，2H)，7.65-7.64(d，2H)，6.92(s，1H)，5.31(s，2H)，3.01-2.98(d，1H)，2.70-2.68(d，1H)，2.28-2.21(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.27-1.21(m，1H)，1.23(s，3H)，0.89-0.87(m，1H).MS(ESI)457，456(M+)实施例4 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮将6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(75mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-吡唑(80mg，0.33mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)在丙酮(2.5ml)中于40-45℃搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥。将混合物过滤并真空浓缩，获得油状物。在硅胶上进行快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(d，1H)，7.79-7.77(d，2H)，7.76(s，1H)，7.58-7.56(d，2H)，6.91(s，1H)，6.51(m，1H)，5.29(s，2H)，3.01-2.94(d，1H)，2.71-2.67(d，1H)，2.28-2.23(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.56(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.29-1.22(m，4H)，0.89(m，1H).MS(ESI)457，455(M+).
实施例5 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮将6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(76mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-吡咯(70mg，0.30mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)在丙酮(2.5ml)中于40-45℃搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥。将混合物过滤并真空浓缩，获得油状物。在硅胶上进行快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(dd，2H)，6.92(s，1H)，6.38(dd，2H)，5.30(s，2H)，2.98(d，1H)，2.68(d，1H)，2.27-2.23(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.57(s，3H)，1.61-1.50(m，2H)，1.26-1.22(m，4H)，0.90-0.89(m，1H).MS(ESI)456，454(M+).
实施例6 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氢茚-1-酮按照实施例2中概述的类似方法，使用4-苯硫酚，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.13(d，2H)，6.83(s，1H)，4.17(t，2H)，3.12(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(d，1H)，2.25-2.22(m，1H)，2.10-1.98(m，4H)，1.86-1.82(m，1H)，1.58-1.50(m，5H)，1.31-1.20(m，4H)，0.90-0.87(m，1H).MS(ESI)465(M+H)+.
实施例7 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氢茚-1-酮2-苯基苯并咪唑(1.0g，5.1mmol)、1，4-二溴丁烷(4.7 g.，21.7mmol)、和碳酸铯(4.1g，12.6mmol)在丙酮(52ml)中于40-45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并过滤。把滤液减压浓缩，获得黄色油状物。在硅胶上进行色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，获得1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑，为白色固体(1.28g，75％)。将1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑(110mg，0.33mmol)、6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(100mg，0.33mmol)和碳酸钾(137mg，0.99mmol)在丙酮(3.3ml)中于40-45℃搅拌。把反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，获得粗制油状物。在硅胶上进行色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物，为澄清油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86-7.83(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.51-7.45(m，4H)，7.35-7.28(m，2H)，6.68(s，1H)，4.43-4.40(t，2H)，3.98-3.95(t，2H)，3.01(d，1H)，2.64(d，1H)，2.28-2.24(m，1H)，2.12-2.09(m，2H)，1.86-1.79(m，3H)，1.61-1.51(M，6H)，1.24(s，3H)，0.93-0.90(m，1H).MS(ESI)548，547(M+).
实施例8 6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮把偶氮二甲酸二叔丁酯(129mg，0.56mmol)于室温加到搅拌着的6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(500mg，1mmol)、{3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇(65mg，0.28mmol)和三苯基膦(147mg，0.56mmol)在四氢呋喃(5mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱0-80％乙酸乙酯/己烷)，获得6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.56-7.40(m，4H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.26(s，2H)，2.97(d，1H)，2.67(d，1H)，2.26-2.22(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.56-1.48(m，5H)，1.28-1.20(m，4H)，0.94-0.92(m，1H).MS(ESI)513(M+H)+.
实施例9 2-环戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用2-环戊基-5-羟基-6，7-二甲基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.56(s，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.13(d，2H)，6.77(s，1H)，5.14(s，2H)，4.26(s，2H)，3.09-3.04(m，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37-2.33(m，1H)，2.06(s，3H)，1.98-1.92(m，1H)，1.65-1.48(m，6H)，1.09-1.06(m，1H).MS(ESI)457(M+H)+.
实施例10
6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用6，7-二氯-5-羟基-2-甲基-2-苯基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.58-7.42(m，4H)，7.31-7.13(m，5H)，7.14(d，2H)，6.95(s，1H)，5.26(s，2H)，4.27(s，2H)，3.49(d，1H)，3.19(d，1H)，1.67(s，3H).MS(ESI)520(M+H)+.
实施例11 3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(500mg，2.77mmol)、1，4-二溴丁烷(2.3g，10.9mmol)和碳酸铯(2.26g，6.94mmol)在丙酮(25ml)中于40-45℃搅拌过夜。把反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩，获得澄清液体。将该粗制澄清液体在硅胶上进行色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，获得3-[4-(4-溴丁氧基)-苯基]丙酸甲酯，为澄清油状物(740mg，85％)。将6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮(100mg，0.33mmol)、3-[4-(4-溴丁氧基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.33mmol)和碳酸钾(136mg，0.99mmol)的混合物在丙酮(3.3ml)中于40-45℃搅拌过夜。将反应混合物用1.0N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤并真空中除去溶剂，获得粗制材料，为油状物。在硅胶上进行色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物，为油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13(d，1H)，6.85-6.82(d，1H)，6.84(s，1H)，4.22-4.20(t，2H)，4.07-4.05(t，2H)，3.68(s，3H)，2.99(d，1H)，2.91(t，2H)，2.68(d，1H)，2.61(t，2H)，2.26-2.23(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，2.05-2.04(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.26-1.22(m，1H)，1.24(s，3H)，0.90-0.89(m，1H).MS(ESI)557，555(M++Na)实施例12 6，7-二氯-2-(环戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}-氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用6，7-二氯-2-(环戊基甲基)-5-羟基-2-甲基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.27(s，2H)，3.11(d，1H)，2.78(d，1H)，1.76-1.68(m，4H)，1.59-1.42(m，5H)，1.21(s，3H)，1.18-1.04(m，2H).MS(ESI)526(M+H)+.
实施例13 6，7-二氯-2-环戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用6，7-二氯-2-环戊基-5-羟基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.25(s，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.79-2.73(m，2H)，2.32-2.28(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.67-1.35(m，6H)，1.18-1.15(m，1H).MS(ESI)498(M+H)+.
实施例14 6，7-二氯-2-异丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用6，7-二氯-5-羟基-2-异丙基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.38(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.12(d，2H)，6.92(s，1H)，5.23(s，2H)，4.25(s，2H)，3.00(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.04(d，3H)，0.78(d，3H).MS(ESI)472(M+H)+.
实施例15 6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用6，7-二氯-5-羟基-2-丙基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.90(s，1H)，5.22(s，2H)，4.26(s，2H)，3.22-3.16(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.48-1.41(m，3H)，0.96(t，3H).MS(ESI)526(M+H)+.
实施例16 6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用[3-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇和5-羟基-6，7-二甲基-2-丙基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δ8.38(d，2H)，7.66-7.47(m，4H)，7.00(d，2H)，6.77(s，1H)，5.18(s，2H)，3.20-3.16(m，1H)，2.71-2.62(m，5H)，2.21(s，3H)，1.97-1.92(m，1H)，1.52-1.40(m，3H)，0.95(t，3H).MS(ESI)417(M+H)+.
实施例17 6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮按照实施例8中概述的类似方法，使用5-羟基-6，7-二甲基-2-丙基二氢茚-1-酮，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.37(d，2H)，7.49(s，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.12(d，2H)，6.74(s，1H)，5.12(s，2H)，4.24(s，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.67-2.58(m，5H)，2.18(s，3H)，1.92-1.89(m，1H)，1.45-1.38(m，3H)，0.95(t，3H).MS(ESI)432(M+H)+.
尽管已经参照一些其特定的实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域的技术人员将会理解，在不背离本发明的实质和范围的前提下，可以对方法和方案作出各种修改、变化、修正、替代、删除和添加。
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐和单一非对映体 其中A选自苯基、萘基、氮杂环丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氢茚基、二氢异喹啉基、异喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、二氢茚基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氢异喹啉基和四唑基，所述基团是未取代的或者被氧代基取代；X选自(1)一个键，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y选自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)一个键；R1a和R1b独立地选自(1)氢，(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代或者被选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)羟基，和(c)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代卤素、氰基、CF3、羟基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)C3-7环烷基，所述环烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代，和(4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直链或支链的，并且任选被1-5个卤素取代；R2选自(1)卤素，(2)羟基，(3)-OC1-6烷基，和(4)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代；R3选自(1)卤素，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代；R4可以包括多个取代基并且独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被下列基团取代卤素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)-CN，和(9)羟基，或者R4可以与苯环在相邻碳上连接以形成二氢呋喃基环；m是选自0、1、2和3的整数；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A是苯基。
3.权利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
5.权利要求1的化合物，其中X是-S-。
6.权利要求5的化合物，其中A是吡啶基，且X是-S-。
7.权利要求1的化合物，其中X是一个键，且Y是-O-。
8.权利要求1的化合物，其中X是-O-苯基-。
9.权利要求1的化合物，其中X是-苯基-。
10.权利要求1的化合物，其中R1a是C1-6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R1a是C5-6环烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R1a是苯基。
13.权利要求1的化合物，其中R1b是氢。
14.权利要求1的化合物，其中R1b是C1-6烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R2是氯，且R3是氯。
16.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
17.权利要求1的化合物，其中m是0。
18.权利要求1的化合物，其中n是1。
19.权利要求1的化合物，其中n是2。
20.选自下列的化合物6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；2-环戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯；6，7-二氯-2-(环戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}-氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-环戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-异丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}二氢茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)二氢茚-1-酮；或其可药用盐。
21.药物组合物，所述组合物包含惰性载体与权利要求1的化合物或其可药用盐。
22.增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
23.制备用于增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物或其可药用盐与药用载体或稀释剂合并。
24.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
25.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中焦虑或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
26.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中抑郁症或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
27.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中偏头痛或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
28.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中精神分裂症或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
29.治疗、控制、改善有此需要的哺乳动物患者中癫痫症或减小其发生风险的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及是代谢型谷氨酸受体，包括mGLuR2受体的增强剂的化合物，所述化合物可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症以及与代谢型谷氨酸受体有关的疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防和治疗与代谢型谷氨酸受体有关的疾病中的用途。
文档编号C07D213/70GK101048157SQ200580036443
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月25日
发明者A·B·平克顿, J·-M·韦尼耶, R·V·库韦, J·H·哈钦森 申请人:默克公司