专利名称：一种合成n的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种通过N-Boc-L-天冬氨酸来合成Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的合成方法。
背景技术：
非蛋白α-氨基酸的生物重要性在氨基酸的合成和设计上仍引起人们的极大兴趣。L-合欢氨酸(1)是一个非蛋白氨基酸，它的侧链上带有脲基，它最先是从Albizza juibrissin的种子中分离得到，并显示出极大的抗Newcastle疾病和疱疹病毒性感染的活性，以及一些其他的生物活性。脲基丙氨酸的衍生物2具有与L-合欢氨酸类似的结构，已被广泛应用于许多重要的药物实体上。
PG＝保护基团R1，R2＝H、烷基或芳基这些化合物的合成通常是将α-氨基保护的2，3-二氨基丙氨酸酯(3)与异氰酸酯反应(路线A)。而作为重要中间体的3的制备最常用到的是将保护的天冬氨酸进行Hoffman重排。然而，重排的过程需要用到昂贵的试剂如双三氟乙酰氧碘化苯(bis[trifluoroacetoxy]-phenyliodine)，并且在氨基用Boc保护时，往往得到较低产率。虽然Ts或Cbz保护的3能够通过Hoffman重排而得到较高产率，但是这两种保护基受到极大限制，尤其在固相肽合成中。另外，在合成2时，当R1＝R2＝H，或R1≠H且R2≠H的情况下，用路线A则得不到上述化合物2。
我们的目标是合成Nα-Boc保护的脲基衍生物，我们希望找到一个安全而经济的合成途径。逆合成分析暗示着有另一种合成途径，这种可选择的合成策略(路线B)用到异氰酸酯4，这个化合物可以利用天冬氨酸通过Curtius重排得到。那么4就可直接与伯胺或仲胺反应得到目标脲基丙氨酸衍生物。这种路线比路线A要优越，因为，它可以避免制备多种多样的不稳定甚至危险的异氰酸酯R1NCO，另外，在路线B中，用NH3及仲胺来合成2将成为可能。
PG＝保护基团R1，R2＝H、烷基或芳基R3＝H、甲基或苄基然而，氨基上单一保护的L-天冬氨酸衍生物5不能通过Curtius重排得到异氰酸酯4，通过Curtius重排得到的是环脲6(见下式)。
R＝甲基或苄基。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种合成Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的方法，该方法不仅简单、产率较高，而且能容易地制备Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物。
本发明提供的技术方案是一种合成Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到Nα-Boc-5-噁唑烷酮；将Nα-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在-10℃-20℃反应20～30分钟后，在NaN3作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮在35-110℃下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与伯胺、仲胺或氨水反应得到3-N’-取代脲基丙氨酸、3-N’，N’-二取代脲基丙氨酸或N-Boc-L-合欢氨酸。
上述N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛的用量摩尔比为1∶1-3。
上述Nα-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1∶1～2。
上述NaN3的用量为Nα-Boc-5-噁唑烷酮摩尔量的2.5～4倍。
本发明为了阻止异氰酸酯的分子内反应的发生，利用N-Boc保护的5-噁唑烷酮单元来对α-氨基进行完全保护，进而得到对应的异氰酸酯。因此，5-噁唑烷酮7经Boc保护的L-天冬氨酸通过与多聚甲醛和催化量的对甲苯磺酸在苯中反应而被制备。然后将7转化为对应的(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮(红外图中2145cm-1处出现强吸收)，加热(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮得到异氰酸酯8(红外图中2223-2255cm-1处出现强吸收)。将异氰酸酯8与胺反应就能很容易的得到目标脲9。反应式如下 R1，R2＝H、烷基或芳基。
本发明具有制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和应用作进-步说明实施例1化合物7的合成N-Boc-L-天冬氨酸(25mmol)溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入苯200mL。加热至60℃，加入多聚甲醛(50mmol)和催化量的对甲苯磺酸(1.5mmol)。装上油水分离器，回流2h后，往反应液中加入乙酸乙酯100mL，依次用0.3M K2CO3(2.5mL)，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色固体4.4克，产率为72％。m.p.＝132-134℃；[α]20D+153.1(c=1,CH3OH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，3.03-3.27(m，2H)，4.31(s，1H)，5.24(d，2H，J＝3)，5.45(br，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.59，34.70，51.68，78.84，82.92，152.24，172.12，175.26.MSm/z＝284[M+K]+.Anal.Calcd for C10H15NO6C，48.98；H，6.17；N，5.71.FoundC，49.14；H，6.39；N，5.48。
实施例2化合物7的合成N-Boc-L-天冬氨酸(25mmol)溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入甲苯200mL。加热至60℃，加入多聚甲醛(50mmol)和催化量的对甲苯磺酸(1.5mmol)。装上油水分离器，回流2h后，往反应液中加入乙酸乙酯100mL，依次用0.3M K2CO3(2.5mL)，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色固体2.0克，产率为35％。m.p.＝132-134℃；[α]20D+153.1(c=1,CH3OH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，3.03-3.27(m，2H)，4.31(s，1H)，5.24(d，2H，J＝3)，5.45(br，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.59，34.70，51.68，78.84，82.92，152.24，172.12，175.26.MSm/z＝284[M+K]+.Anal.Calcd for C10H15NO6C，48.98；H，6.17；N，5.71.FoundC，49.14；H，6.39；N，5.48。
实施例3化合物8的合成将7(10mmol)溶解于无水THF(30mL)中，冰盐浴冷却至-10℃～-20℃以下，加入EtOCOCl(11mmol)后，加入N-甲基吡咯烷酮(12mmol)，立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌20分钟后，将溶有NaN3(25mmol)的水溶液(5mL)加至反应液中，-10℃左右继续搅拌1h。停止反应，加入少量水溶解不溶物，将其转移至分液漏斗，用乙酸乙酯150mL萃取一次，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色液体(注意含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干)。将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，v/v)为淋洗液，收集Rf＝0.7(60％石油醚/乙酸乙酯)处组分，减压蒸去溶剂得无色液体。将其溶于甲苯(30mL)中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热到75℃，直至无气体产生(约2h)，减压蒸去溶剂，得无色稠状液。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。
实施例4化合物9a的合成室温下，将实施例3得到的无色稠状液(化合物8)全部溶于THF(30mL)中，将28％-30％的氨水(约8mmol)溶于少量THF中，然后加入到上述化合物8的THF溶液中，反应15分钟，减压蒸去溶剂，立即柱层析，得化合物9a。产物为白色泡沫；Rf＝0.3(乙酸乙酯)；[α]20D=+65.8(c=1,MeOH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.62-3.82(m，2H)，4.21(br s，1H)，5.05(s，2H，NH2)，5.19(d，1H，J＝3.9)，5.38(br，1H)，5.90(br s，1H，NH).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.24，40.22，56.09，78.43，82.53，152.12，159.29，171.99.MSm/z＝259[M+].Anal.Calcd for C10H17N3O5C，46.33；H，6.61；N，16.21.FoundC，46.57；H，6.56；N，16.11。
实施例5化合物9h的合成室温下，将实施例3得到的无色稠状液(化合物8)全部溶于CH2Cl2(30mL)中，加入氮甲基苯胺(8mmol)，反应30分钟，减压蒸去溶剂，立即柱层析，得化合物9h。白色泡沫；Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯，1∶1，v/v)；[α]20D=+114.4(c=1,MeOH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.24(s，3H)，3.58-3.76(m，1H)，4.19(s，1H)，4.64-4.80(m，1H，NH)，5.09(d，1H，J＝3.6)，5.38(br，1H)，7.21-7.42(m，5H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.44，37.50，40.95，55.05，78.28，82.51，127.54，127.83，130.30，143.09，152.27，157.09，171.96.MSm/z＝349[M+].Anal.Calcd for C17H23N3O5C，58.71；H，6.70；N，12.25.FoundC，58.44；H，6.64；N，12.03。
实施例6化合物9k的合成室温下，将实施例3得到的无色稠状液(化合物8)全部溶于CH2Cl2(30mL)中，将苄胺(8mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，然后加入到上述化合物8的THF溶液中，反应15分钟，减压蒸去溶剂，立即柱层析，得化合物9k。白色泡沫；Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯，1∶1，v/v)；[α]20D=140.2(c=1,MeOH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，3.50-3.72(m，2H)，4.15-4.26(m，3H)，5.06(br，1H)，5.32(br，1H)，5.53-5.64(m，2H，NH)，7.19-7.25(m，5H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝27.19，39.29，43.16，54.51，77.29，81.31，126.07，126.28，127.45，138.36，151.06，157.33，170.94.MSm/z＝349[M+].Anal.Calcd for C17H23N3O5C，58.44；H，6.64；N，12.03.FoundC，58.63；H，6.34；N，11.96。
实施例7化合物10a的合成室温下，化合物9a(5mmol)溶解于甲醇(20mL)中，搅拌下加入1N NaOH(10mL)，TLC显示化合物9a反应完毕后，减压蒸去甲醇，用EtOAc(2×10mL)洗，水层用1N HCl调pH至2，用EtOAc(4×10mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到化合物10a。白色泡沫，产率＝90％；[α]20D=-13.2(c=1,MeOH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，3.49-3.74(m，2H)，4.30(br，1H)，6.27(br，2H，NH2)，6.66(br，1H，NH).13CNMR(150MHz，CDCl3)δ＝28.32，41.86，54.42，80.45，156.22，161.25，174.20.MSm/z＝247[M+].Anal.Calcd for C9H17N3O5C，43.72；H，6.93；N，17.00.FoundC，43.97；H，6.68；N，17.23。
实施例8化合物10h的合成室温下，化合物9h(5mmol)溶解于甲醇(20mL)中，搅拌下加入1N NaOH(10mL)，TLC显示化合物9h反应完毕后，减压蒸去甲醇，用EtOAc(2×10mL)洗，水层用1N HCl调pH至2，用EtOAc(4×10mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到化合物10h。白色泡沫，产率＝92％；[α]20D=-1.3(c=1,MeOH);]]>1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.42(s，9H)，3.25(s，3H)，3.48-3.63(m，2H)，4.20(br s，1H)，5.02(br，1H，NH)，5.92(br，1H)，7.23-7.43(m，5H).13CNMR(150MHz，CDCl3)δ＝28.51，37.75，43.13，55.18，80.45，127.53，127.95，130.34，142.76，156.39，158.43，172.90.MSm/z＝337[M+].Anal.Calcd for C16H23N3O5C，56.96；H，6.87；N，12.46.FoundC，60.24；H，7.16；N，12.23。
实施例9化合物10k的合成室温下，化合物9k(5mmol)溶解于甲醇(20mL)中，搅拌下加入1N LiOH(10mL)，TLC显示化合物9k反应完毕后，减压蒸去甲醇，用EtOAc(2×10mL)洗，水层用1N HCl调pH至2，用EtOAc(4×10mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到化合物10k。白色泡沫，产率＝95％；[α]D20＝-1.4(c＝1，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，9H)，3.45-3.54(m，2H)，4.16-4.30(m，3H)，6.05-6.32(br，2H，NH)，7.21-7.26(m，5H)，8.19(br，1H，NH).13CNMR(150MHz，CDCl3)δ＝28.27，42.33，44.29，55.08，80.53，127.18127.35，128.53，138.83，156.37，159.77，173.63.MSm/z＝337[M+].Anal.Calcd for C16H23N3O5C，56.96；H，6.87；N，12.46.FoundC，60.17；H，7.13；N，12.65。
实施例7-9表明用1N NaOH或LiOH就可水解5-噁唑烷酮环，3个代表性的化合物(9a，9h，9k)被高产的水解成对应的Nα-Boc保护的脲基丙氨酸，反应式如下
产率≥90％。
下表为本发明实施例
以上实施例参照实施例4-6所述方法即可制备目标产物。
正如上述实施例所示，不仅伯胺而且仲胺均能快速与异氰酸酯8作用得到对应的脲9。由于将异氰酸酯8很容易与胺反应，因此参照上述实施例可以很容易制备式9所示的其他化合物。
权利要求
1.一种合成Nα-Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到Nα-Boc-5-噁唑烷酮；将Nα-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反应20～30分钟后，在NaN3作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮在35-110℃下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与伯胺、仲胺或氨水反应得到3-N’-取代脲基丙氨酸、3-N’，N’-二取代脲基丙氨酸或N-Boc-L-合欢氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛的用量摩尔比为1∶1～3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是Nα-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是NaN3的用量为Nα-Boc-5-噁唑烷酮摩尔量的2.5～4倍。
全文摘要
本发明公开了一种合成N
文档编号C07D263/00GK1830970SQ20061001876
公开日2006年9月13日 申请日期2006年4月13日 优先权日2006年4月13日
发明者胡先明, 滕汉兵, 邱国福, 梁淑彩, 贺云娇 申请人:武汉大学