抑制jak途径的组合物和方法

专利名称：：抑制jak途径的组合物和方法抑制JAK途径的组合物和方法I.相关申请的交叉参考[OOOlj本申请要求2005年6月8日提交的美国临时申请序列号60/689,032、2005年8月8日提交的美国临时申请序列号60〃06,638、2006年2月24日提交的美国临时申请序列号60/776,636优先权。II.介绍A.发明领域本公开涉及化合物、前药、以及使用这些化合物及其前药治疗调节JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的方法。B.发明背景蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内各种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族(参见例如，Hardie和Hanks，TheProteinKinaseFactsBook(真实的蛋白激酶)，I和II，学术出版社(AcademicPress),SanDiego，CA，1995)。由于蛋白激酶结构和催化功能的保守性，因此认为它们来自于共有的祖先基因。几乎所有激酶都含有一个类似的250-300个氨基酸的催化结构域。可通过其磷酸化底物将激酶分成若干家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。己经鉴定出与各个家族基本对应的序列基序(参见，例如，Hanks&Hunter，(1995)，FAS^5丄9:576-596;Knighton等，(l991)，&/ee253:407-414;Hiles等，(1992)，Ce〃70:419-429;Kunz等，(1993)，Ce〃73:585-596;Garcia-Bustos等，(1994)，￡AffiOJ.13:2352-2361)。JAK激酶(JAnus激酶)是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究显示，JAK3与各种细胞因子受体的通用Y(yc)链相关。JAK3尤其选择性结合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2尤其与IL-9和TNF-的受体相互作用。某些细胞因子与它们的受体结合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，受体发生寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾相互靠近从而有助于JAK激酶上的酪氨酸残基发生反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激活。0005磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录活化蛋白)蛋白。STAT蛋白是一种由酪氨酸残基磷酸化激活的DNA结合蛋白，其功能为信号传导分子和转录因子，并最终结合存在于细胞因子效应基因启动子内的DNA序列(Leonard等，(2000)，乂J〃ergyC""./mww朋/.105:877-888)。已知JAK/STAT信号传导介导许多异常免疫应答，如变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同种异体移植物(allograft))排斥、类风湿性关节炎、肌萎縮侧索硬化和多发性硬化，以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。为回顾JAK/STAT途径的药物干预可参见Frank,(1999)，M。/U5:432:456和Seidel等，(2000)，(9卿g匿19:2645-2656。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，这种白血病是儿童中最常见的癌症形式，研究已将某些细胞中STAT的活化与信号调节凋亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mo/.Ce〃.历o/.16:4710-6;Jurlander等，(1997)，5food89:4146-52;Kaneko等，(1997)，C"".Exp./扁肌109:185-193;和Nakamura等，(1996)，J历o/.C7ze肌271:19483-8)。还已知它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK-3在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中尤其发挥关键作用。鉴于这种JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物，包括那些对JAK3有选择性的化合物，可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)J7>，^/朋？4:51-57;Changelian(2003)Sc/e"ce302:875-878)。靶向JAK途径或调节JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状包括白血病，淋巴瘤，移植物排斥(例如胰岛移植物排斥，骨髓移植应用(例如移值物抗宿主病)，自身免疫性疾病(例如糖尿病)，和炎症f例如哮喘、变态反应)。可能受益于抑制JAK3的症状下面将更详细地讨论。从可能受益于涉及调节JAK途径的治疗的各种症状看来，这种新的调节JAK途径的化合物以及使用这些化合物的方法似乎可为各种患者提供实质性的治疗益处。这里提供的新的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可用于治疗靶向JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状。涉及调节JAK途径的专利和专利申请包括美国专利号57285366080747;6080748;6133305;6177433;6210654;6313130;63166356433018;6486185;6506763;6528509;6593357;6608048;66106886635651;6677368;6683082;6696448;6699865;6777417;67841956825190美国专利申请公开号2001/0007033Al;2002/0115173Al;2002/0137141Al;2002/0151574Al;2003/00405362003/0065180Al;2003/0069430Al;2003/0225151M;2003/02362442004/0009996Al;2004/0072836Al;2004/0082631Al;2004/01024552004/0102506Al;2004/0127453Al;2004/0142404Al;2004/01475072004/0186157Al;2004/0205835Al;和2004/0214817Al;以及国际专利申95/03701A1;WO99/15500A1;WO00/00202A1;wo00/10981A100/47583A1;wo00/51587A2;wo00/55159A2;WO01/42246A201/45641A2;wo01/52892A2;wo01/56993A2;WO01/57022A201/72758A1;wo02/00661A1;wo02/43735A1;WO02/48336A202細492A1;wo02細927A1wo02/096909A1;WO02/102800A103/020698A2;wo03/048162A1wo03/101989A1;WO04/016597A204/041789A1;wo04/041810A1;WO0標1814A1;WO04/046112A22002/0026053AlMwowowowowowowo04/046120A2;WO04/047843Al;WO04/058749A1;WO04/058753A1;WO0機5388A2;WO04/092154A1;WO05/009957A1;WO05/016344A1;WO05/028475A2;和WO05/033107A1。本发明的一个实施方式提供了式I的化合物或该化合物的溶剂合物、前药或药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中X选自垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R选自氢、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和取代的环烷基；环A选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是B引哚基或苯并咪唑基；Y选自键、-NR7-、.C(0)NR7國、-NR7C(0)-、-NR'C(O)O-、-OC(O)NR'-、-NR7C(0)NR7-、氧和硫，其中W独立为氢、垸基或取代的垸基；alk是键或直链或支链亚垸基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价键结合于环A;W选自氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；或者R'-alk-Y-是R1Q-C(0)-S-alk-C(0)-，其中alk如文中所定义和R^是垸基或取代的烷基s或者R'-alk-Y-是RuR12NS(0)2-，其中R11和1112独立为垸基或取代的烷基；当环A是单环时p是O、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是O、1、2、3、4或5;各Fe独立选自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环垸基、环垸氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个112形成氧代(=0);Z1、22和^各自独立为碳或氮，其中如果Zi是氮则zZ和^是碳，如果ZS是氮则Z^PZS是碳，而如果ZS是氮则Zi和f是碳，其中如果Z1、Za或^是氮则802114115不结合于氮；q是0、1、2或3;各R独立选自氢、烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；114和]^5独立选自氢、垸基、取代的烷基、酰基和Nf，其中Nf是选自K+、Na+、Li+或+N(R的金属抗衡离子，其中116是氢或垸基，且S02NR4R5的氮是N—;或者R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且S02NR4R5的氮是N—;或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是l、2或3时，RS可与结合于其a位置的一个I^基团一起形成如式n所示的稠环:II其中W选自CVC3亚垸基、取代的CrC3亚烷基，CVC3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子己被选自氧、硫、s(o)、s(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中RS选自氢或烷基，或者RS是参与形成不饱和-N二CX位点的键；前提是当alk是键且Y是键时，W不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基(aminoacarbonylamino);当alk是-ch2-，Y是氧，W是苯基时，环A不是环垸基；当alk是键、Y是键且环A是苯基时，W不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；当Y或W-alk-Y-形成连接到环A的-N!^C(0)0-或-NR"C(0)NR:直接连接时，r7是氢;和当y是-c(o)nr7.、-nr7c(o)-、-oc(o)nr7-、-nr7c(o)o-或-nr7c(o)nr7-且allc是键时，W不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。本发明的另一个实施方式提供了式III的化合物或该化合物的溶剂合物、前药或药学上可接受的盐III其中X选自垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；r选自氢、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和取代的环垸基；环A选自芳基、杂芳基、环垸基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各W独立选自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环垸氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、磺酰基、氧代、硝基和卤素；Z1、ZZ和^各自独立为碳或氮，其中如果Zi是氮则zZ和zS是碳，如果ZZ是氮则z^n^是碳，而如果zs是氮则z'和zz是碳，其中如果Z1、22或^是氮则802114115不结合于氮；q是0、1、2或3;各W独立选自氢、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；W和RS独立选自氢、垸基、取代的烷基、酰基和M"，其中M"是选自K+、Na+、Li+或+N(R的金属抗衡离子，其中116是氢或烷基，且s02NR4R5的氮是N—;或者R"或R"是选自Ca2+、Mg^或B^+的二价抗衡离子，且s02ntr^^的氮是N—;或者W和rs与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是1、2或3时，W可与结合于其a位置的一个R基团一起形成如式IV所示的稠环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中W选自d-C3亚烷基、取代的CrC3亚烷基，c2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、s(o)、s(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中rs选自氢或垸基，或者r8是参与形成不饱和-n:0:位点的键；前提是如果p咱，则X不是溴；如果环A是环垸基，则X不是溴；如果p二2且各I^是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则114和尺5不是一个氢和一个甲基；如果？=2且112是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和如果环A是苯基，？=1且112是氯，则W和RS不是一个氢和一个甲基。7-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。所述排斥可以是急性排斥或慢性排斥。所述排斥也可由HVGR或GVHR介导。在某些实施方式中，所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺。任选地，所述化合物可与一种免疫抑制剂组合给予或辅助一种免疫抑制剂。在某些优选的实施方式中，所述免疫抑制剂选自环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、IMPDH抑制剂、麦考酚酯、霉酚酸酯(mycophanolatemofetil)、抗-T细胞抗体和0KT3。文中，除非另有说明应采用以下定义。"亚垸基"指优选具有l-5个、更优选l-3个碳原子的直链或支链的二价饱和脂肪族烃基。该术语的例子如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。"酰基"指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-环垸基-C(O)-、取代的环垸基-C(O)-、环烯基-c(o)-、取代的环烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。酰基包括"乙酰基"CH3C(0)-。"酰基氧基"指基团烷基-C(O)O-、取代的垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、取代的炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、环垸基-c(o)o-、取代的环烷基-c(o)o-、环烯基-c(o)o-、取代的环烯基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-、取代的杂芳基-c(o)o-、杂环-c(o)o-和取代的杂环-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"氨基硫代羰基"指基团-C(S)NR"R22，其中R"和1122独立选自下组氢、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环垸基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R"和R"可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"氨酰基氧基"指基团-0-C(0)NR211122,其中R"和R22独立选自下组氢、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R"和R"可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。〖00451"氨基磺酰基"指基团-S02NR211122，其中1121和1122独立选自下组氢、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环垸基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R"和R^可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环垸基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"氨基磺酰基氨基"指基团-NR，S07NR211122，其中112()是氢或垸基，而R"和1122独立选自下组氢、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环垸基、取代的环垸基、环烯基、取代的环烯基(cycloalkyenyl)，杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中1121和]122可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基、取代的环垸基、环烯基、取代的环烯基，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"芳氧基"指基团-O-芳基,其中的芳基如文中所定义，该基团包括，例如，苯氧基、萘氧基等。"(羧酸酯基)氨基"指基团-NR-C(O)O-烷基、取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-环垸基、-NR-C(O)O-取代的环垸基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-取代的环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-取代的杂芳基、-NR-C(O)O-杂环和-NR-C(O)O-取代的杂环，其中R是烷基或氢和垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"取代的环烷基"和"取代的环烯基"指具有l-5个选自下组的取代基的环烷基或环烯基氧代、硫代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧酸酯基、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代的环院基、环烷基氧基、取代的环垸基氧基、环垸基硫代、取代的环院基硫代、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳基硫代、取代的杂芳基硫代、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫代、取代的杂环基硫代、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的垸硫基，其中所述取代基在文中定义。一些实施方式中，环烷基或环烯基具有1-3个上述基团。"取代的环垸氧基"指-O-(取代的环烷基)。"环烷基硫代"指-S-环垸基。"环烯基氧基"指-O-环烯基。"取代的环烯基氧基"指-O-(取代的环烯基)。"取代的环烯基硫代"指-S-(取代的环烯基)。"取代的胍基"指-NRC—NR)N(R)7.，其中各R独立选自氢、垸基、取代的垸基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，且连接于共用胍基氮原子上的两个R基可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，前提是至少一个R不是氢，且其中所述取代基如文中所定义。"羟基"指基团-OH。"杂芳氧基"指-O-杂芳基。"取代的杂芳氧基"指基团-CK取代的杂芳基)。"杂芳基硫代"指基团-S-杂芳基。"杂环基氧基"指基团-O-杂环基。噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。噻吩、苯并二唑、苯并二噁垸、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并噁唑啉、咔唑、咔啉、(3-咔啉、色烷、色烯、噌啉、二氢吲哚、1,1-二氧代硫代吗啉基、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、吲唑、巧l噪、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、吗啉基、萘基吡啶、1,5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、酚噁嗪、酞嗪、邻苯二甲酰亚胺、哌嗪、哌啶、蝶啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、哌嗪、P比唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯垸酮、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、四氢呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、噻吩、三唑、吨等，以及它们的各种加氢变体。"磺酰基氧基"指基团-OS02-垸基、-OS02-取代的烷基、-0302-烯基、-OS02-取代的烯基、-OS02-环垸基、-OS02-取代的环垸基、-OS02-环烯基、-0802-取代的环烯基、-0802-芳基、-0302-取代的芳基、-0802-杂芳基、-0302-取代的杂芳基、-0302-杂环，-0302-取代的杂环，其中烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。"硫醇"指基团-SH。0104"硫代"指原子(-S)。"立体异构体"指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。"互变异构体"指质子位置不同的分子的其它形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有结合于环-NH-部分和环-N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"药学上可接受的盐"指药学上可接受的化合物的盐，该盐可衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子，并包括，仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且当分子含有碱性官能度时包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。"MM^"指将溶剂分子与溶质分子或离子混合形成的化合物。所述溶剂可以是有机或无机化合物。溶剂的一些例子包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、水等。01161除非另有说明，在文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能度的末端部分然后朝连接点命名相邻官能度而得到的。例如，取代基"芳基垸基氧基羰基"指基团(芳基H垸基)-O-C(O)-。类似地，应理解，上面的定义不包括不允许的取代模式(例如，甲基被5个氟取代)。这种不允许的取代模式是本领域的一般技术人员容易理解的。c.本发明的化合物—实施方式中，本发明提供了式I的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>X选自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R选自氢、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基和取代的环烷基；环A选自芳基、杂芳基、环垸基、环烯基和杂环，其中环A不是H引哚基或苯并咪唑基-，Y选自键、-NR7-、-C(0)NR7-、-NR7C(0)-、-NR7C(0)0-、-OC(0)NR7-、-NR7C(0)NR7-、氧和硫，其中R、虫立为氢、烷基或取代的烷基；alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则W通过一个共价键结合于环A;W选自氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基;或者F^-alk-Y-是R气C(0)-S-alk-C(0)-，其中alk如文中所定义和R^是烷基或取代的垸基；或者R、alk-Y-是R"I^NS(0)2-，其中R11和11]2独立为垸基或取代的烷基；当环A是单环时p是O、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是O、1、2、3、4或各W独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环垸基、取代的环垸基、环烷氧基、取代的环垸氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素，或者相同碳上的两个112形成氧代(=0:1;Z1、22和？各自独立为碳或氮，其中如果21是氮则22和^是碳，如果ZZ是氮则Z1和Z3是碳，而如果ZS是氮则Z^QZS是碳，其中如果Z1、22或23是氮则302114115不结合于氮；q是0、1、2或3;各R独立选自氢、垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；114和RS独立选自氢、垸基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或"^(R的金属抗衡离子，其中116是氢或烷基，且SC^NI^RS的氮是N-;或者r4或R5是迭自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且S02nr4r5的氮是n—;或者r"和rs与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是l、2或3时，RS可与结合于其a位置的一个RS基团一起形成如式II所示的稠环II其中W选自d-C3亚烷基、取代的CrC3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、s(o)、S(0)2、C(o)或NR8的部分取代，其中R8选自氢或烷基，或者RS是参与形成不饱和-nkx位点的键；前提是当alk是键且Y是键时，R'不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；当alk是-CHr，Y是氧，Ri是苯基时，环A不是环烷基；当alk是键、Y是键且环A是苯基时，Ri不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；当Y或Ri-alk-Y-形成连接到环A的-NR7c(0)0-或-NR7c(0)nr7-直接连接时，R7是氢；和当y是-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-oc(o)nr7-、^117(:(0)0-或^117(:(0^117-且aik是键时，W不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。本发明的某些实施方式提供了具有式IA所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐IA其中X选自烷基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R选自氢、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和取代的环烷基；环A选自芳基、杂芳基、环垸基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪唑基；alk是键或直链或支链亚垸基；W选自氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；当环A是单环时p是O、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是O、1、2、3、4或5;各112独立选自烷基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环垸基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；q是0、1、2或3;各R独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；R"和RS独立选自氢、垸基、取代的垸基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或(R"4的金属抗衡离子，其中W是氢或垸基，且SC^NI^RS的氮是N—;或者R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且S02NR4R5的氮是N—;或者R"和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是l、2或3时，RS可与结合于其a位置的一个RS基团一起形成如式II所示的稠环A:R1-(alk)—其中W选自C,-C3亚垸基、取代的d-C3亚垸基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、s(o)、s(o)2、c(o)或nr8的部分取代，其中rs选自氢或烷基，或者r8是参与形成不饱和-nkx位点的键。本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIA所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是B引哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各112独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环垸基、取代的环垸基、环烷氧基、取代的环垸氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；q是0、]、2或3;各R独立选自氢、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环垸基、卤素、杂环和取代的杂环；本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIA所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基；p是O、1、2或3;各W独立选自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环垸基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和齒素；q是O、1、2或3;各RS独立选自氢、垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、环垸基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIB所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中X是氟或甲基；环A选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各112独立选自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环垸基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；q是0、1、2或3;各W独立选自氢、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；114和115独立选自氢、烷基、取代的垸基和酰基；或者W和W与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。本发明再其它的优选实施方式提供了具有式VA所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中XS02N(R4)R5VA其中X是氟或甲基；q是O、1、2或3;各RS独立选自氢、垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、环垸基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；114和115独立选自氢、烷基、取代的垸基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或"N(R的金属抗衡离子，其中W是氢或垸基，且SOI^RS的氮是N-;或者R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且S02NR4R5的氮是N—;或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者R"和RS独立选自氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者R"和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；Rj选自氢、垸基或取代的烷基；和V选自Q-C3亚烷基、取代的d-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的杂原子取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N:CX位点的键。本发明再其它的优选实施方式提供了具有式VB所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中X、、'、'q\^\,S02N(R4)R5VB糾X是氟或甲基；q是0、1、2或3;各R独立选自氢、烷基、取代的垸基、烷氧基、取代的垸氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；114和115独立选自氢、垸基、取代的垸基、酰基和M+，其中W是选自K+、Na+、Li+或(R的金属抗衡离子，其中RS是氢或垸基，且S(yNR"RS的氮是N—;或者R"或RS是选自Ca2+、MgV或B^+的二价抗衡离子，且S02NR4R5的氮是N—;或者114和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者W和RS独立选自氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R"选自氢、烷基或取代的垸基；和V选自CrC3亚烷基、取代的d-C3亚垸基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的杂原子取代，其中R8选自氢或烷基，或者RS是参与形成不饱和-N-CX位点的键。在前药中，任何可用的官能部分可被前基团掩蔽以产生前药。可被前体部分中的前基团掩蔽的2,4-取代的嘧啶二胺化合物中的官能团包括但不限于胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(硫醇)、羧基等。适合掩蔽活性2,4-嘧啶二胺化合物中的官能团以产生前药的许多前基团以及所得特性是本领域熟知的。例如，羟基官能团可被掩蔽成磺酸盐、酯或碳酸酯前体部分，这些前体部分可在体内被水解以提供羟基。氨基官能团可被掩蔽成酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前体部分，这些前体部分可在体内被水解提供氨基。羧基可被掩蔽成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前体部分，这些前体部分可在体内被水解提供羧基。其它合适的前基团以及它们代表性前体部分的具体例子是精通本领域的技术人员显而易见的。所有这些前基团可单独地或组合出现在前药中。在2,4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的具体实施方式中，这里所述的前药是在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二环取代的2,4-取代的嘧啶二胺化合物，该含氮二环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团二环的氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2,4-嘧啶二胺部分的N4氮。-辛垸-2-烯-l-羧酸辛烷、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二垸醇基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等)。如本领域所熟知的，所述2，4-嘧啶二胺化合物及其前药以及其盐也可以是水合物、溶剂合物和N-氧化物形式。可用本发明方法治疗或预防的至少部分由JAK激酶介导的疾病的例子包括但不限于变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物排斥(例如，肾脏、心脏、肺、肝脏、胰、皮肤、宿主抗移植物反应(HVGR)等)、类风湿性关节炎、肌萎縮侧索硬化、多发性硬化、银屑病和斯耶格伦综合征，II型炎性疾病如血管炎症(包括血管炎、动脉压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病)，中枢神经系统的疾病如中风，肺病如闭塞性支气管炎和原发性肺动脉高压，延迟的或细胞介导的IV型超敏反应，以及实体恶性肿瘤或血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。JAK激酶介导的疾病包括，例如，细胞增殖性疾病如血液瘤，包括淋巴瘤和骨髓瘤。"细胞增殖性疾病"指以细胞异常增殖为特征的疾病。增殖性疾病不暗含对细胞生长速率的任何限制，仅指缺少影响细胞生长和分化的正常控制。因此，一些实施方式中，发生增殖性疾病的细胞可具有与正常细胞相同的细胞分化率，但不响应限制这种生长的信号。"细胞增殖性疾病"包括瘤或肿瘤，这是一种组织异常生长。癌症指以能够侵入周围组织和/或转移到新定居部位的细胞增殖为特征的任何恶性肿瘤。淋巴系的定向祖细胞发育成B细胞途径、T细胞途径或非T/B细胞途径。与骨髓系类似，另一种淋巴途径似乎产生涉及抗原呈递的树突细胞。B细胞祖细胞发育成前B细胞(pre-B)，其分化成负责产生免疫球蛋白的B细胞。T细胞系的祖细胞分化成前T细胞(pre-T)，该细胞根据某些细胞因子的影响发育成参与细胞免疫的细胞毒T细胞或辅助T细胞/抑制性T细胞。非T/B细胞途径产生自然杀伤(NK)细胞。造血细胞瘤可涉及血细胞生成任何阶段的细胞，包括造血干细胞、多能祖细胞、寡能定向祖细胞、前体细胞以及成熟的分化细胞。通常可按照精通本领域的技术人员采用的描述和诊断标准对血液瘤进行分类(参见，例如，疾病和相关健康问题的国际分类(ICDIO)，世界健康组织(2003))。也可根据分子特征来表征血液瘤，如细胞表面标记和基因表达特征、异常T细胞显示出的细胞表型、和/或某些血液瘤特有的染色体畸变(例如，缺失、易位、插入等)如在慢性髓细胞性白血病中发现的费城染色体。其它分类法包括国立癌症研究所工作分类法(NationalCancerInstituteWorkingFormulation)(Cancer，1982，49:2112-2135)和修订的欧美淋巴瘤分类法(REAL，RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification)。尽管血液瘤通常起源于干细胞，定向祖细胞或者更加终末分化的发育系细胞也可能是一些白血病的来源。例如，使融合蛋白Bcr/Abl(与慢性髓细胞性白血病相关)在髓共同祖细胞或粒细胞/巨噬细胞祖细胞中表达会造成白血病样症状。此外，一些与白血病亚型相关的染色体畸变在具有造血干细胞标记表型的细胞群中未被发现，但在显示造血途径更加分化状态标记的细胞群中却被发现(Turhan等，1995，5/oot/85:2154-2161)。因此，由于定向祖细胞和其它分化细胞可能只有有限的细胞分化潜能，白血病细胞可能己经获得了不受调节的生长能力，在一些例子中能模拟造血干细胞的自我更新特性(Passegue等，iVoc.編iadU&4，2003，100:11842-9)。0170一些实施方式中，被治疗的血液瘤是淋巴瘤，此时异常细胞衍生自和/或展示淋巴系细胞的特征表型。淋巴瘤可细分成B细胞瘤、T细胞和NK细胞瘤以及霍奇金淋巴瘤。B细胞瘤可进一步细分成前体B细胞瘤和成熟/外周B细胞瘤。示例性的B细胞瘤有前体B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤(前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病)，而示例性的成熟/外周B细胞瘤有B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞性骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤、节边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病。T细胞和Nk细胞瘤可进一步分为前体T细胞瘤和成熟(外周)T细胞瘤。示例性的前体T细胞瘤有前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性成淋巴细胞性白血病)，而示例性的成熟(外周)T细胞瘤有T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞粒细胞淋巴细胞性白血病、进展的NK细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-l)、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾？ST细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(T/裸细胞，原发性皮肤型)、外周T细胞淋巴瘤(无其他特征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤((T/裸细胞，原发性全身性类型)。第三类淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金病。可用所述化合物治疗的这种类型的示例性疾病包括结节性淋巴细胞优势性霍奇金淋巴瘤以及霍奇金病的各种经典形式，其例子有结节性硬化型霍奇金淋巴瘤(l级和2级)、以淋巴细胞为主的经典霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤。在各种实施方式中，与异常Syk活性相关的任何淋巴瘤都可用Syk抑制性化合物治疗。—些实施方式中，所述Syk抑制性化合物可用来治疗急性髓性白血病(AML)，其中包括了一大类可进一步细分的骨髓瘤。这些亚类包括AML伴复发性细胞遗传易位，AML伴多系发育异常，以及其它未分类的AML。示例性的AML伴复发性细胞遗传易位包括AML伴t(8;21)(q22;q22)，AMLl(CBF-a)/ETO，急性前髓细胞性白血病(AML伴t(15;17)(q22;qll-12)及变体，PML/RAR-a)，AML伴异常骨髓嗜酸细胞(inv(16)(pl3q22)或t(16;16)(pl3;qll)，CBFb/MYHlIX)以及AML伴1lq23(MLL)异常。示例性的AML伴多系发育异常是那些与之前的骨髓增生异常综合征相关或不相关的AML。其它未归类到任何可定义种类的急性髓性白血病包括最低分化型AML，未成熟型AML，成熟型AML，急性骨髓单核细胞性白血病，急性单核细胞性白血病，急性红细胞性白血病，急性巨核细胞性白血病，急性嗜碱细胞性白血病和急性全骨髓增生伴骨髓纤维化。与任何上述非过敏性超敏反应有关的自身免疫性疾病可用本发明所述的JAK激酶抑制剂治疗或预防。具体地说，该方法可用于治疗或预防那些通常以单器官或单细胞类型的自身免疫性疾病为特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于桥本甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性恶性贫血性萎縮性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，以及那些通常以涉及系统性自身免疫性疾病为特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、赖特综合征、多肌炎-皮肌炎、系统性硬化病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮。熟练的技术人员将了解，许多上述自身免疫性疾病与严重的症状相关，即便所述自身免疫性疾病未得到缓解，但这些症状的缓解能提供显著的治疗益处。JAK介导的疾病还包括炎症和炎性疾病(例如，骨关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，特发性炎症性肠病，肠易激综合征综合征，痉挛性结肠等)，低级瘢痕形成(例如，硬皮病，纤维化增加，瘢痕疙瘩，手术后瘢痕，肺纤维化，血管性痉挛，偏头痛，再灌注损伤和后心肌梗塞)，以及干燥复征或干燥综合征。所有这些疾病都可用这里所述的方法治疗或预防。—实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK激酶活性的方法，该方法包括使JAK激酶接触有效抑制JAK激酶活性的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。移植后的排斥通常可分成三类超急性，在移植后数小时到数天内发生；急性，在移植后数天到几个月内发生；和慢性，在移植后几个月到几年内发生。01831超急性排斥主要由于产生了攻击移植物组织的宿主抗体而造成。在超急性排斥反应中，移植后立即在移植物血管中观察到抗体。之后在非常短的时间内发生血管凝固，这导致缺血并最终导致和死亡。已知的免疫抑制疗法对移植物梗死形成无效。由于可在体外鉴定HLA抗原，移植前筛选可用来显著降低超急性排斥。这种筛选的结果是，超急性排斥如今是相对不普遍的。急性排斥被认为是抗原特应性细胞在移植物组织内积聚介导的。T细胞介导的针对这些抗原的免疫反应(即HVGR或GVHR)是急性排斥的主要机制。这些细胞的积聚导致对移植物组织的损伤。据信，CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T细胞都参与该过程，且抗原由供体和宿主的树突细胞呈递。CD4+辅助T细胞帮助为移植物募集其它效应细胞，如巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。还涉及可触及的T细胞激活的信号转导级联(例如，CD28、CD40L禾卩CD2级联)。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，其中所述排斥是急性排斥，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4禾QCAS登录号841290-41-3)。0197在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，其中所述排斥是慢性排斥，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4禾口CAS登录号841290-41-3)。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，其中所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，其中所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)，其中所述化合物与另一种免疫抑制剂组合给予或辅助另一种免疫抑制剂。这里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物是IL-4信号传导的细胞因子调节剂。其结果是，2,4-取代的嘧啶二胺化合物可减缓对1型超敏反应的应答。因此，在具体的实施方式中，2，4-取代的喷啶二胺化合物可用于预防性地处理这种反应，因此可预防性地处理与这种超敏反应(例如，变态反应)相关、由其介导或造成的疾病。例如，变态反应患者可在预计接触变应原之前摄入一种或多种这里所述的JAK选择性化合物以延迟变应性反应的发作或进展，或者完全消除这种反应。在另一实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK3激酶在其中发挥作用的信号转导级联的方法，该方法包括使表达参与这种信号级联放大的受体的细胞接触一种化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。0207]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予对象有效治疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其中所述JAK介导的疾病是急性同种异体移植物排斥，该方法包括给予对象有效治疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其中所述JAK介导的疾病是慢性同种异体移植物排斥，该方法包括给予对象有效治疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。本发明的活性化合物通常抑制JAK/Stat途径。可在体外或体内评价特定化合物作为JAK激酶抑制剂的活性。一些实施方式中，可通过细胞试验检测特定化合物的活性。合适的试验包括确定JAK激酶抑制磷酸化活性或ATP酶活性的试验。因此，如果某化合物以约20pM或更低的IC5Q抑制JAK激酶的磷酸化或ART酶活性，则可说该化合物能抑制JAK激酶活性。可通过检测这里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物对初级人T细胞增殖反应的影响来进一步表征本发明的活性化合物的活性。在该试验中，初级人T细胞来自外周血并用T细胞受体和CD28刺激以预先激活，它们在培养时响应细胞因子白介素-2(IL-2)而增殖。这种增殖反应依赖于能磷酸化并激活转录因子Stat-5的JAK1和JAK3酪氨酸激酶的活化。在存在IL-2时将初级人T细胞与2,4-取代的嘧啶二胺化合物一起培育72小时，在试验终点测定胞内ATP浓度以评价细胞生存力。与对照条件相比细胞增殖减少表明JAK激酶途径被抑制。这种类型的一个示例性的试验更加详细地描述于实施例42。对于局部使用，所述JAK选择性化合物或前药可被制成本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等等。或者，注射用剂型可以以粉末的形式提供，用于使用前与适当的载体重构，所述载体包括但不限于无菌的无热原水、缓冲液、葡萄糖溶液等等。最后，所述活性化合物可采用任何本领域已知的技术(如冻干)干燥，并在使用前重构。10234对于透粘膜给药，在该剂型中使用适合透过这个屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域内已知的。对于鼻给药或通过吸入或吹入给药，所述活性化合物或前药可以通过使用适当压縮气体(如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他气体)从加压袋或喷雾器中以气雾喷射的方式很方便地递送。在加压气雾的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量量的阀来确定。在吸入器或吹药器中使用的胶囊和药筒(如由凝胶组成的胶囊和药筒)可以配制成含有所述化合物和适当的粉末基础物(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的剂型。所述药物组合物也可以是水性或油性的无菌可注射悬浮液的形式。可采用上述那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂按照本领域已知的方法来制备这种悬浮液。无菌可注射制品还可以是用肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂调配的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。2,4-取代的嘧啶二胺化合物也可以栓剂形式施用以通过直肠或尿道给予药物。在具体的实施方式中，所述化合物可被制成尿道栓剂，例如用于处理尤其是男性的生育疾病，如治疗睾丸机能障碍。根据本发明，2,4-取代的嘧啶二胺化合物可用于制造组合物或药物，其中包括适合局部施用的药物。本发明还涉及制造适合局部给药形式的含有2，4-取代的嘧啶二胺化合物的组合物的方法。根据本发明，也可通过本领域已知的任何吸入装置和方法递送2,4-取代的嘧啶二胺化合物，其中包括例如美国专利号6,241,969;美国专利号6,060,069;美国专利号6,238,647;美国专利号6,335,316;美国专利号5,364,838;美国专利号5,672,581;W096/32149;W095/24183;美国专利号5,654,007;美国专利号5,404,871;美国专利号5,672,581;美国专利号5,743,250;美国专利号5,419,315;美国专利号5,558,085;WO98/33480;美国专利号5,364,833;美国专利号5,320,094;美国专利号5,780,014;美国专利号5,658,878;5,518,998;5,506,203;美国专利号5,661,130;美国专利号5,655,523;美国专利号5,645,051;美国专利号5,622,166;美国专利号5,577,497;美国专利号5,492,112;美国专利号5,327,883;美国专利号5,277,195;美国专利申请号20010041l卯；美国专利申请号20020006901;和美国专利申请号20020034477。那些精通本领域的技术人员将了解，2,4-取代的嘧啶二胺化合物的剂型、递送的制剂量以及给予单次剂量的持续时间取决于所采用的吸入装置的类型以及其它因素。对于一些气溶胶递送系统如喷雾器而言，给药频率以及激活该系统的时间长度将取决于气溶胶中2，4-取代的嘧啶二胺化合物的浓度。例如，给药时间较短则可在喷雾器溶液中采用较高浓度的2,4-取代的嘧啶二胺化合物。诸如定量吸入器的装置可产生较高的气溶胶浓度，因此在一些实施方式中可在较短时间内操作以递送所需量的2,4-取代的嘧啶二胺化合物。诸如干粉吸入器的装置能递送活性药剂直到给定量的药剂被排出该装置。在这种类型的吸入器中，给定量粉末中2,4-取代的嘧啶二胺化合物的量决定了一次给药递送的剂量。选择2，4-取代的嘧啶二胺的剂型以得到所选吸入装置所需的粒度。对于眼给药，2,4-取代的嘧啶二胺化合物或前药可以是适合眼用的溶液、乳液、悬浮液等的剂型。本领域内已知各种适合将化合物对眼给药的载体。具体的非限制性例子描述于美国专利号6,261,547;美国专利号6,197,934;美国专利号6,056,950;美国专利号5,800,807;美国专利号5，776，445;美国专利号5,698,219;美国专利号5,521,222;美国专利号5,403,841;美国专利号5,077,033;美国专利号4,882,150;和美国专利号4,738,851。精通本领域的技术人员已知2,4-取代的嘧啶二胺化合物的优选剂量将取决于被治疗个体的年龄、体重、一般健康和症状的严重性。剂量还必须适应个体的性别和/或当通过吸入给药时适应个体的肺容量。也可为患有一种以上症状的个体或那些具有会影响肺容量和正常呼吸能力的其它症状(如肺气肿、支气管炎、肺炎、呼吸道感染等)的个体定制剂量。化合物或其前药的剂量及给药频率还将取决于该化合物是否被制成用于治疗症状的急性事件或用于预防性处理疾病。例如，应变性症状(包括变态反应相关的哮喘)的急性事件、移植物排斥等。熟练的技术人员将能够确定用于特定个体的最佳剂量。在移植物排斥中，该化合物可被给予未发生急性排斥反应的患者以避免发生排斥，和/或在出现慢性排斥临床适应证之前给予。所给予的化合物的量取决于多种因素，包括如所要治疗具体症状、给药模式、所需收益是否是预防性或治疗性、所要治疗的症状的严重程度以及病人的年龄和体重、具体活性化合物的生物利用度等等。如何确定有效剂量是精通本领域的技术人员熟知的。剂量范围通常为约0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天到约100mg/kg/天，但可以更高或更低，这除了其他因素以外，取决于化合物的活性、其生物利用度、给药模式以及上述各种其它因素。可根据个人调节剂量和间隔以提供足以维持治疗或预防效果的化合物的血浆水平。例如，化合物可每周给予一次、每周给予若干次(例如每两天一次)、每天一次或每天多次，这除了其他因素以外，取决于给药模式、所治疗的具体病症以及处方医生的判断。当局部给药或选择性摄入时，如局部给药时，活性化合物的有效局部浓度可能与血桨浓度无关。熟练的技术人员不需要过度实验就能够最佳化有效的局部剂量。有效剂量开始可从体外活性和代谢试验估算。例如，用于动物的前药的初始剂量可以是使代谢物活性化合物的循环血液或血浆浓度达到或超过体外试验中测得的特定化合物的IC5o，所述体外试验如体外CHMC或BMMC以及以下文献中描述的其它体外试验2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(US2004/0029卯2A1)，2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO03/063794)，2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029，国际申请序列号PCT7US03/24087(WO2004/014382)，2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，以及国际申请序列号PCT/US2004/24716(WO005/016893)。考虑到特定化合物的生物利用度，计算达到这种循环血液或血桨浓度的循环剂量是熟练的技术人员熟知的。为得到指导，读者可参考Goodman禾卩Gilman的77^尸/7annoce1/r/ca/Sos^q/T/7erapez^""gV^f^Z^"^^基^^，最新版本,PagamononPress,第1章第1-46页Fingl禾卩Woodbury写的GeneralPrinciples(—般原则)及其中引用的参考文献。还提供了用于给予2,4-取代的嘧啶二胺、其前药或含有该化合物的药物制剂的药盒，该药盒中可装有一次剂量量的至少一种2,4-取代的嘧啶二胺或含有至少一种本文所述2,4-取代的嘧啶二胺的组合物。药盒中还可包括合适的包装和/或化合物的使用说明。药盒中还可包括至少一种2,4-取代的嘧啶二胺或含有至少一种2,4-取代的嘧啶二胺的组合物的递送装置，如吸入器，喷雾分配器(例如鼻腔喷雾)，注射用针筒或者胶囊、片剂、栓剂的压縮包装，或者本文所述的其它装置。所述药盒可包含与这里所述的化合物联合使用的其它治疗性化合物。一实施方式中，所述治疗剂是免疫抑制剂或抗变应原的化合物。这些化合物可单独提供或与本发明的化合物混合物。在本发明的另一方面，提供了用于治疗患有或易感本文所述症状的个体的药盒，所述药盒中装有一容器和使用说明，容器中包括一次剂量量的2,4-取代的嘧啶二胺或这里所述的组合物。容器可采用本领域已知的并适合储存和递送口服、静脉内、局部、直肠、尿道或吸入制剂的任何形式。药盒中也可装有充足剂量的2,4-取代的嘧啶二胺或组合物，以便为个体提供较长时间如1周、2周、3周、4周、6周或8周或更长时间的有效治疗。F.本发明化合物的一般合成方法
技术领域：
：本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和前药可采用市售原料和/或通过常规合成方法制备的原料经各种不同合成途径来合成。通常适用于合成本发明的2,4-嘧啶二胺化合物和前药的合适的示例性方法可在美国专利号5,958,935中找到，其内容通过引用纳入本文。因此，描述众多2,4-嘧啶二胺化合物和前药以及中间体合成的具体例子描述于2003年1月31日提交的待批美国申请序列号10/355,543(US2004/0029902A1)，其内容通过引用纳入本文。通常用于和/或适用于合成活性2,4-取代的嘧啶二胺化合物的合适的示例性方法也可在2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO03/063794)，2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029，国际申请序列号PCT/US03/24087(WO2004/014382),2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903，263，以及国际申请序列号PCT/US2004/24716(WO005/016893)中找到，其内容通过引用纳入本文。所有这里所述的化合物(包括前药)可通过对这些方法进行常规改变来制备。这里所述的2,4-取代的嘧啶二胺的具体示例性合成方法还描述于下面的实施例l-10。那些精通本领域的技术人员还将能够方便地改变这些实施例以合成这里所述的其它2,4-取代的嘧啶二胺。在方案(IIa)和(IIb)中，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文对方案(I)的定义，PG表示保护基。参考方案(IIa)，首先用合适的保护基PG保护胞嘧锭A-12的C4外环胺以生成N4-保护的胞嘧啶A-13。为得到关于在本文中有用的保护基的具体指导可参见Vorbriiggen和Ruh-PoWenz,2001，//朋必ooAo/A^c/eoy/A5;^/7^/<樣#合成手U，约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NY，第1-631页("Vorbriiggen")。在标准条件下用标准卣化剂将保护的胞嘧啶A-13的C2位卣化以生成2-氯-4N-保护的-4-嘧啶胺A-14。与胺A-5反应得到A-15，将其C4外环胺去保护得到A-16。使A-16与胺A-3反应得到2,4-嘧啶二胺衍生物A-6。可用作方案(IIa)和(lib)的原料的市售胞嘧啶包括但不限于胞嘧啶(Aldrich#14,201-8;CAS登录号71-30-7);N4-乙酰基胞嘧啶(Aldrich#37,791-0;CAS登录号14631-20-0);5-氟胞嘧啶(Aldrich弁27,159-4;CAS登录号2022-85-7);和5-(三氟甲基)-胞嘧啶。可用作方案(IIa)的原料的其它合适的胞嘧啶可获自加拿大通用中间体有限公司(GeneralIntermediatesofCanada,Inc.),Edmonton,CA禾口/或因牛寺凯姆公司(Interchim)，Cedex，France,或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成方法的教科书参考书目。再在另一个示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的尿苷制备，如下面的方案(VI)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>X、Y和Z如上文对方案①的定义，PG表示如方案(IIb)中讨论的保护基。根据方案(VI)，尿苷A-36具有C4反应中心，它可分别与胺A-3或保护的胺A-19反应生成N4-取代的胞苷A-37或A-38。对N4-取代的A-37或A-38进行酸催化的去保护(当"PG"表示酸不稳定性保护基时)得到N4-取代的胞嘧啶A-39，随后可将A-39的C2-位卤化并与胺A-5反应以产生2,4-嘧啶二胺衍生物A-6。在方案(Vn)，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文在方案(I)中的定义，PG表示上面讨论的保护基。参考方案(VII)，与尿苷A-36类似，胞苷A-40具有C4反应中心，因此可分别与胺A-3或保护的胺A-19反应得到N4-取代的胞苷A-37或A-38。然后用之前在方案(VI)中描述的方法处理这些胞苷A-37和A-38以生成2,4-嘧啶二胺衍生物A-6。许多可用作方案(VI)和(VII)的原料的尿苷和胞苷是本领域已知的，其中包括，例如但不限于5-三氟甲基-2'-脱氧胞苷(Chem.Sources#ABCRF07669;CAS登录号66,384-66-5);5-溴尿苷(Chem.SourcesInt'l2000;CAS登录号957-75-5);5-碘-2，-脱氧尿苷(Aldrich#1-775-6;CAS登录号54-42-2);5-氟尿苷(AWrich#32,937-1;CAS登录号316-46-1);5-碘尿苷(Aldrich#85,259-7;CAS登录号1024-99-3);5-(三氟甲基)尿苷(Chem.SourcesInt，12000;CAS登录号70-00-8);5-三氟甲基-2，-脱氧尿苷(Chem.SourcesInt'l2000;CAS登录号70-00-8)。可用作方案(VI)和(VII)的原料的其它尿苷和胞苷可获自加拿大通用中间体有限公司(GeneralIntermediatesofCanada,Inc.),Edmonton,CA和/或因特凯姆公司(Interchim)，Cedex，France,或者可用标t技术制备。下文中提供了许多教授合适合成方法的教科书参考书目。许多教授嘧啶以及方案(I)-(VII)所述原料的常规合成方法的参考资料是本领域己知的。为具体了解，读者可参考以下文献Brown，D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，选自7TzeC7ze卵'W/'y0///"erocyc/,cCcropow"tfef染萃众会欽众勞，蕃(Weissberger，A.编)，1962，国际科学出版社(IntersciencePublishers)(约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)的分公司)，NewYork("BrownI");Brown,D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，选自77uC7e冊^o;q/7/eZeroqyd/cCompowmi^染,化合激化学"第76蕃，谱辨/(Weissberger，A.和Taylor,E.C.编)，1970，威禾1」-国际科学公司(Wiley-Interscience)(约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)的分公司)，NewYork("Brownn");Brown，D.J.，"ThePyrimidines(卩密啶)"，选自777eCfe/w'幼7q/7/"eracyc"cCdm;wt^A("染^2f化会激众^)，第7(5蕃，J^fy//(Weissberger，A.和Taylor,E.C.编)'1985，国际科学出版公司(AnIntersciencePublication)(约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)),NewYork("BrownIII");Brown,D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，选自7TzeC/7e冊W/7//"erac少c/,'cCom戶wm/^染,众#激众学」，第52巻(Weissberger,A.和Taylor,E.C.编)，1994，约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.),NewYork,第1-1509页(BrownIV");Kenner，G.W.和Todd,A.，选自//"eracyc"cCompowmi^染,化合欽^)，第6巻，(Elderfield，R.C.编)，1957，JohnWiley，NewYork,第7章(卩密啶)；Paquette，L.A.，户"7dpfeo/Moder"i/"eraqyc"cC/ze冊曙WoY现/f杂if众学嚴湮人1968，本杰明有限公司(W.A.Benjamin,Inc.),NewYork,第1-401页(尿嘧啶的合成见第313、315页；嘧啶二胺的合成见第313-316页；氨基嘧啶二胺的合成见第315页)；Joule，J.A.，Mills,K.和Smith'G.F.，//Werac_yc//cC7^冊WrjY^^i^众学」，第三版，1995，查普曼-霍尔公司(ChapmanandHall)，London,UK，第1-516页；Vorbriiggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，//朋必oo"/Wwc/ecw/JeS;^/^W拔,^成手i^，约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NewYork,2001，第1-631页(通过酰基化保护啼啶见第90-91页；嘧啶的甲硅烷基化见第91-93页)；Joule,J.A.、Mills,K.禾口Smith,G.F.，服露)'c"cC/z柳^oY染if化勞，第四版，2000，布莱科韦尔科学有限公司(BlackwellScience,Ltd),Oxford,UK,第l-589页；以及Ow^7^^"Wve<>ga"/c6^"r/2^/^^"教会^^^^〕，第1-9巻(Trost，B.M.和Fleming,I.编)，1991，帕加蒙出版社(PergamonPress),Oxford,UK。那些精通本领域的技术人员将了解，这里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可含有被前基团掩蔽的官能团以产生前药。这种前药在转化成它们的活性药物形式之前通常不具有药理学活性，但不必如此。实际上，许多本发明所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物包含在使用条件下可水解或可切除的前体部分。例如，酯基当暴露于胃的酸性条件时通常能被酸催化水解产生母体羧酸，或者当暴露于肠道或血液的碱性条件时被碱催化水解。因此，当对对象口服给药时，包含酯部分的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可被认为是它们相应的羧酸的前药，而无论这种酯形式是否具有药理学活性。对前基团的代谢机制没有要求，例如，如上所述可在胃的酸性条件下被水解代谢，和/或被消化道和/或身体组织或器官内存在的酶代谢。实际上，体内特定部位可有选择地代谢前基团。例如，许多酯在胃的酸性条件下被切除。设计成在胃中被化学切割成活性2,4-取代的嘧啶二胺的前药可采用包括这种酯在内的前基团。或者，可将前基团设计成在酶如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在内的磷酸酶等的存在下被代谢。含有在体内能被代谢的键的前基团是熟知的，例如包括但不限于醚、硫醚、甲硅垸基醚、甲硅烷硫基醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。一些情况下，可选择被氧化酶类如肝脏的细胞色素P450氧化成可代谢基团的"前体"基团。在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的一些实施方式中，前基团可连接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2,4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2,4-瞎啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物取代基中所含的伯或仲氮原子。在2,4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的具体实施方式中，这里所述的前药是在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二环取代的2,4-取代的嘧啶二胺化合物，该含氮二环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团二环的氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。如上所述，对前基团的性质没有要求，只要它能在所需使用条件下如在胃中的酸性条件下和/或被体内发现的酶代谢产生生物活性基团，例如这里所述的2,4-取代的嘧啶二胺。因此，熟练的技术人员将了解，前基团实质上可包括任何已知或未知的羟基、胺或硫醇保护基。合适保护基的非限制性例子可在例如iVo&cftVeGrow;w&Ogam'c5^r/^/^存教会成疾沪基,Greene&Wuts，第二版，约翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NewYork,1991中找到(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(硫醇)和第309-405页(胺)，其内容通过引用纳入本文)。0319]此外，可对前基团的性质性进行选择以赋予前药所需特性。例如，亲脂基团可用来降低水溶性而亲水基团可用来提高水溶性。采用这种方法可获得对所选给药模式进行具体调整的前药。也可将前基团设计成赋予前药其它特性，如改进的被动肠吸收、改进的转运(tnmsport)介导的肠吸收、保护免遭快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、靶组织中被动富集、靶向特异性运载体等。能够赋予前药这些特性的基团是熟知的，并描述于，例如，Ettmayer等，2004,J.Med.Chem.47(10):2393-2404)，其内容通过引用纳入本文。这些参考资料中描述的所有基团可用于这里所述的前药。通过生化试验可证实任何特定前基团在所需给药模式中的适用性。例如，如果要通过注射将前药给予特定的组织或器官，且在该组织或器官内表达的各种酶的特性是已知的，则可在生化试验中用分离的酶检测特定前药的代谢情况。或者，可用组织和/或器官提取物检测特定前药代谢成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的情况。当在靶组织或器官内表达的酶的特性为未知，或无法方便地获得分离的酶时，采用组织和/或器官提取物尤其方便。熟练的技术人员通过这种体外试验将能够方便地选择具有适合特定应用的代谢特性(如动力学特性)的前基团。当然，也可在体外动物模型中检测适合特定前药的代谢途径。通过以下实施例将进一步理解本发明，这些实施例仅是为了例证本发明。本发明不限于示例性实施方式的范围，这些实施方式仅例举了本发明的一个方面。任何功能等价的方法包括在本发明范围之内。除了这里所述的那些，通过上面的描述和附图，本发明的各种变化形式对于精通本领域的技术人员而言是显而易见的。这种修饰也落入附加权利要求的范围之内。以下化合物按照与实施例1类似的方式制备。5-甲基-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3，X=CH3)^丽R(CDCl3):S6.70(d，1H，J^8.7Hz)，6.52(d，1H，J"=2.7Hz)，6.45(dd，1H，J二2.7禾口8.4Hz)，6.07(s，1H)，5.00(s，2H)，3.39(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H);LCMS—):219(MH+)。3-(4-氨基-2-氟苯氧基甲基)-5-甲基异噁唑(4，X=F),Pd/CNHMeMeOH,40PSI,4h[H2],Pd/CH7NNHMeMeOH,40PSI,4hHNNHMeNHMe4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)将4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)(7.0g，31mmol)、甲基胺盐酸盐(20.93g，310mmo1)、二异丙基乙胺(DIPEA)(28mL，155mmol)和甲醇(IOOmL)的混合物在压力试管内于90'C搅拌6小时。使反应物冷却至室温并用水(l升)稀释。将所得固体滤出，用水(3^150mL)洗涤并干燥以获得6克4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(7)。LCMS:纯度98%;MS(m/z):225(MH+)。4_甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基苯胺(8)033440PSI时在甲醇(50mL)中用10%Pd/C(100mg)将4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(7)(1.0g)氢化4小时，滤去催化剂并减压除去溶剂后得到0.8克4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基苯胺(8)。LCMS:纯度93%;MS(m/e):195(MH+)。4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基硝基苯(9)室温下，在乙腈(2.0g，2.54mL，48,72mmol)的MeOH(]0mL)溶液中边搅拌边加入羟基胺盐酸盐(3.38g，48.64mmol)和三乙胺(NEt3)(5.1g，7,0mL，5(X4mmo1)，然后回流3天。减压除去溶剂，然后在高真空下干燥以提供所需的白色结晶固体状的乙酰胺肟三乙胺盐酸盐(11)。3-甲基-5-(4-硝基苯氧基甲基)-1,2，4-噁二唑(13a)'H鹿R(CDCl3，300MHz):57.92(dd，1H，J=0.9禾卩1.9Hz)，7.89(dd，1H，J二0.9禾口2.1Hz)，7.83(t，1H，_7=2.1叫，7.33(m，1H)'5.34(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(m/z):236(MH+)。5-(3-氨基苯氧基甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(14b)苯胺LCMS:纯度91%;MS(m/e):204(M+)。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)纯化以产生0.30克1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)。^NMR(CDCl3):57.30-7.22(m，5H)，6.65(s,1H)，5.71(s，2H)，4.28(q，J=7,2Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.32(t，J-7.2Hz，3H);LCMS:纯度99%;MS(m/z):345(MH+)。将产物17(0.23g，1.0mmol)悬浮于无水二氯甲烷(8.0mL)，并在此溶液中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和对-甲苯磺酰氯(0.21g，1.1mmol)。然后将反应混合物室温搅拌3.5小时并用二氯甲垸(10mL)和饱和NH4Cl(15mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，并真空浓縮。使粗产物通过硅胶垫，用乙酸乙酯和己垸的混合物(从0%到5。/。EtOAc/己烷)洗脱以得到黄色油状的甲苯磺酸酯(0.135g)。在无水二甲基甲酰胺(DMF)(2.0mL)中将甲苯磺酸酯(0.135g，0.379mmol)与4-硝基苯酚(66mg，0.47mmol)和K2C03(0.10g，0.76mmol)混合。然后将混合物在65。C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入水(20mL)中，通过抽滤分离所得固体产物，得到白色固体状的4-[(l-苄基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧基]石肖基苯(18)(0.155g)。^NMR(CDCl3):58.16(d，J=9.0Hz，2H)，7.29-7.25(m，3H)，7.11-7.06(m，2H)，6.83(d，J二9.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，5,39(s，2H)，4.96(s,2H),禾口2.34(s，3H)。4-[(1-节基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧萄硝基苯(18)4-[(1-节基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧基]苯胺(19，丫=苄基)将4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(30mL)。将黄色溶液室温搅拌3天。反应混合物用蒸馏水稀释并减压除去丙酮。通过过滤收集淡黄色沉淀，用水(3xl00mL)洗涤并干燥以得到米色固体状的4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(20)(11.5g)。4-(氨基羰基亚甲基氧基)苯胺(21)0350将4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(20)(5g)溶于甲醇(50mL)并在其中加入10%Pd-C(500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。通过硅藻土垫滤出催化剂。将滤液减压浓縮以得到白色固体状的4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(21)。实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)0351]将4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2C03(15g)悬浮于丙酮(100mL)。将黄色溶液室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过滤收集，用蒸馏水(3x100mL)洗涤并干燥以得到4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)。4-(5-甲基-1,2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基硝基苯(23)室温下，在3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(27)(0.5g，2mmol)的乙醇:水(各50mL)不均匀溶液中加入铁粉(1.08g,20mmol)和氯化铵(L08g，20mmo1)。所得不均匀混合物然后在60'C搅拌2小时，通过硅藻土过滤(趁热)，用乙醇(2x50mL)洗涤，然后减压除去溶剂。残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯胺(28)。LCMS:纯度85%;MS(m/z):205(MH+)。3-氨基磺酰基-4-氟苯胺在3-氨基磺酰基-4-氟硝基苯(360mg，1.62mmol)的二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)溶液中加入10。/。Pd/C(36mg)并在50psi氢气下振荡15分钟。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤。将合并的有机溶剂减压浓縮以得到粗产物，该物质通过急骤柱层析(乙酸乙酯:己烷l:l)进一步纯化以得到240mg淡黄色固体状的5-氨基-2-氟苯磺酰胺。'HNMR(DMSO陽^):S7.38(s,2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，5.33(s，1H)。以下化合物按照与实施例7类似的方式制备。3-氨基磺酰基-4-甲基硝基苯HNMR(DMSO-^):S8.53-8,50(m，2H)，8.04(s，2H)，禾Q7.77-7.70(m，1H)。3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基硝基苯LCMS:纯度86%;MS(m/e):252(MH+)。3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基硝基苯LCMS:纯度98%;MS(m/e):222(MH+)。3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯胺在6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(30):4,6-二溴-3-羟基-2-硝基吡啶(31)的60:40混合物(2.18g，lOmmol)、K2C03(2.08g，15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)的不均匀混合物中加入硫酸二甲酯(DMS)(1.13mL，12mmol)，并将所得混合物于60'C搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水(IOOmL)，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂以提供6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(32)。LCMS:纯度92%;MS—):233(MH+)。2-氨基-6-溴-3-甲氧基吡啶(33)在0'C、氮气下，将三苯基膦的甲苯(1molL—1，40mL，40mmol)溶液加入甲苯(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL,38.7mmol)并剧烈搅拌。然后除去冰浴并将混合物再在室温下搅拌40小时。将混合物过滤，固体用甲苯洗涤并减压千燥以得到8克淡黄色固体状的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS(,"/z):243.03(M+)。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)在2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(40)(5g，24mmol)的甲醇(75mL)溶液中加入肼水合物(11.8mL，38rnrno1)，然后将混合物室温回流1小时。将反应物减压除去溶剂以提供残余物，该残余物用二氯甲垸(30mL)洗涤，然后用蒸馏水(30mL)和乙醚(30mL)洗涤。将所得固体减压干燥以得到5.7克淡黄色固体状的2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)。NMR(DMSO-A):S9.41(s，1H)，8.20-8.17(d，J-9.0Hz，2H)，7.15-7.12(d，A9.0Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.34(d，J=6.0Hz，2H)。N，-乙酰基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)室温下，在2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)(5.7g，29.5mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入乙酸酐(3.9mL，41.3mmol)和三乙胺(6.17mL，44,3mmol)。然后将反应混合物回流1小时并冷却至室温。所得沉淀通过过滤收集并用冷的乙醇(2x50mL)洗涤以产生7.5克乳白色固体状的N，-乙酰基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)。JHNMR(DMSO-^):59.84(s,1H)，8.21-8.18(d，J=9.0Hz，2H)，7.17-7.14(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，1.90(brs,3H)。2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-l,3,4-噁二唑(43)-1,3,4-噁二唑(43)。'HNMR(DMSO,:58.23-8.20(d，J^9.0Hz，2H)，7.28-7.25(d，_/=9.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，禾口2.52(s，3H)。4-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基]苯胺(44)按照实施例5所述的方法还原2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-l,3,4-噁二唑(43)(1.21g，5.13mmol)以得到1.02克淡棕色油状的4-[(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基]苯胺(44)。HNMR(CDC13):S6.85-6.82(d，J=9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，/=9.0Hz，2H)，5.132(s，2H)，禾卩2.56(s,3H)。实施例11h^^^BOAc:H2o||^|h铁/NH4CIh454647、N'Me站、N、Me3-(N-4-甲基哌啶-l-基)氨基磺酰基硝基苯(47)以下化合物按照与实施例3类似的方式或者通过这里所述的方法或熟练技术人员已知的方法制备。3-(N-4-甲基哌啶-l-基)氨基磺酰基苯胺(48)LCMS:纯度87%;MS(m/e):270(MH+)。3-(N-乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基硝基苯LCMS:纯度88%;MS(m/e):259(MH+)。4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基硝基苯HNMR(CDC13):S8.69(t，1H，J=1.5Hz)，8.41(m，1H)，8.18(m，1H)，7.72(t，1H，J二7.8Hz)，2.99(t，2H，J-6.3Hz)，2.50(t，2H，A5.4Hz)，2.39(q，4H，J^7.2Hz)，0.92(t，6H，J=6.9Hz)，LCMS(w/z):302(MH+)。4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯胺将4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt。/。，用甲苯配制；0.788mL，7.09mmol)和K2C03(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于6(TC搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(U2g)。'HNMR(CDC13)-.S8.22(d，J=9.0Hz，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，4.80(d，J=2.4Hz，2H)，2,59(t，J=2.4Hz'1H)。4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(X^H，Y=H)0393将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、铁(1.42g，25.3mmol)和NH4C1(0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(l:l，55mL)中于7(TC剧烈搅拌15分钟。将反应混合物通过硅藻土热过滤并真空浓縮。将残余物悬浮于10。/。2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超声，并通过硅藻土过滤。浓縮得到棕色油状的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，该物质无需进一步纯化便可使用。通常，分离的丙-2-炔基氧基苯胺是不稳定的，因此需要在第二次过滤后立即使用。'H丽R(CDCl3):56.82(d，J=8.7Hz，2H)，6.64(d，J=8.7Hz，2H)，4.61(d，J=2,4Hz，2H)，2.50(t，J=2.4Hz，1H)。(TC下，在装备有磁力搅拌棒、氮气入口并回流冷凝器的干燥反应烧瓶中加入2-氟-5-硝基甲苯(6.20g，40mmo1)，然后加入氯磺酸(10.60mL，160mmo1),然后将反应物在100。C搅拌24小时。将其冷却至室温后将反应物倒入冰水(小心!)并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。减压除去溶剂得到3-氯磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯中间体，将该中间体在EtOAc(50mL)和NH4OH(30。/。，50mL)中搅拌2-3小时。然后蒸发分离的有机相以提供粗物质，该物质通过柱层析(硅胶，己垸，然后用10-20%EtOAc的己垸溶液)纯化以提供3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯。LCMS:纯度96%;MS(m/e):235(MH+)。60。C时，在乙醇(100mL):水(25mL)中用铁粉(0.81g，15mmol)、NH4Cl(0.81g，15mmol)将3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基硝基苯(0.740g，3mmol)还原1小时，然后通过硅藻土垫过滤，得到醇的水溶液。将该溶液浓縮然后用水稀释以得到固体物质，通过过滤分离该固体物质以得到3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯胺。HNMR(DMSO-^):S6.90(bs，1H)，6.55(bs，1H)，5.1(bs,2H)，3.65(s，3H)，2.15(s,3H)，LCMS:纯度94%，MS(m/e):217(MH+)。吡啶0408'H雨R(CDCl3，300MHz):58.68(d，1H，A2.1Hz)，8.62(dd，1H，和4.8Hz)，8.21(d，2H，J=9.0Hz)，7.76(m，1H)，7.35(dd，1H，4.5禾卩7.8Hz)，7.03(d，2H，J=9.0Hz)，5.17(s，2H);LCMS—):231(MH+)。2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶'H丽R(CDCl3，300MHz):58.61(d，1H，J=4.8Hz)，8.19(d，2H，J=9.0Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J-7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，J=9.3Hz)，5.28(s，2H);LCMS(—:231(MH+)。2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶吡啶'HNMR(CDCl3'300MHz):S8.69(d，1H，J=2.1Hz)，8.61(d，1H，J=4.5Hz),7.81(m，3H)，7.45(t，1H，J-8,lHz)，7.36-7.24(m，2H)，5.15(s，2H);LCMS(m/力231(MH+)。4-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶噁嗪噁嗪(1.0g，5.55mmo1)、叔丁基氯化铵(56mg)、NaOH粉末(0.58g)和无水DMF(10mL)。将反应混合物室温搅拌30分钟。加入3-(溴甲基)-吡啶氢溴化物(1.40g，5.55mmo1)。将反应混合物在8(TC加热过夜，冷却至室温，倒入水(200mL)中，静置2小时，加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。固体通过硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱以得到0.67克(44%)所需7-硝基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1,4]噁嗪。'HNMR(CDCl3，300MHz):S8.56(d，1H，J=4.8Hz),8.53(s，1H)，7.72(m，2H),7.53(m，1H)，7.28(dd，1H，J=5.1禾卩7.8Hz)，6.57(d，1H，J^9.0Hz)，4.61(s，2H),4.29(t，2H，J二4.2Hz)，3.59(t，2H，J"=4.5Hz);LCMS('"/z):272(MH+)。实施例17OHNO.4-(4-吡啶基氧基)-l-硝基苯'HNMR(CDC13，300MHz):S8.32(d，2H，J=8.4Hz),7.60(d，2H，J"二9.0Hz)，4.08(brs，4H)，3.08(brs，4H);LCMS(m/z):285(MH+)。1-乙酰基-4-(4-硝基苯甲酰)哌嗪吡啶吡啶!HNMR(CDCl3，300MHz):S8.64(d，1H，J=2.1Hz)，7.75(m，1H)，7.29(dd，1H,/=4.8和7.8Hz)，7.05(t，1H，J=8.4Hz)，6.33(m，3H)，5.02(s，2H)，3,67(brs，2H);LCMS(m/z):201(MH+)。2-[(4-氨基苯氧萄甲基]吡啶吡啶!HNMR(CDCl3，300MHz):58.56(d，2H，J=6.0Hz)，7.31(d,2H，J=6.0Hz)，6.76(d，2H，J=8,7Hz)，6.62(d，2H，J=8.6Hz)，5.01(s，2H)，3.31(brs，2H);LCMS—/z):201(MH+)。2-[(4-氨基苯氧基-2-甲基)甲基]吡啶〖0425'HNMR(CDC13，300MHz):58.55(d，1H，^4.8Hz)，7.68(m，1H)，7.53(d，1H，J=7.5Hz)，7.18(m，1H)，6.67(d，1H，J=8.4Hz)，6.55(d，1H，J=3.0Hz)，6,44(dd，m，7=2.7禾口8.5Hz)，5.11(s，2H)，3.23(brs，2H)，2.26(s，3H);LCMS(附A):215(MH+)。7-氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1,4]噁嗪LCMS(m/z):242(MH+)。实施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage198</formula>4-(4-氨基苯甲酰)硫代吗啉'HNMR(CDCl3，300MHz):57.26(d，2H，J^7.8Hz)，6.65(d,2H，J=8.4Hz)，3.92(brs，2H),3.75(t，4H，J二4.8Hz)，3.23(t，4H，J=4.8Hz)，2.79(s，3H);LCMS(w/z):284(MH+)。4-(4-氨基苯甲酰)硫代吗啉-l,l-二氧化物HNMR(CDCl3，300MHz):S7.27(d，2H，J=8.7Hz)，6.65(d，2H，J=8.7Hz)，4.09(t，4H，^5.4Hz)，3.97(s，2H)，3.05(t，4H，J-5.1Hz),;LCMS(m/z):255(MH+)。l-乙酰基-4-(4-氨基苯甲酰)哌嗪'HNMR(DMSOd6,，300MHz):S7.76(brs，2H)，7.10(brs，2H)，6.61(brs，2H)，6.13(brs，2H)，5.37(s，2H);LCMS(ot/z):187(MH+)。1-氰基甲氧基-2，3-二甲氧基-5-硝基苯室温下，在(±)-2,3-二甲氧基-5-硝基苯酚(1.5克)的丙酮(25mL)溶液中加入7.8克碳酸铯然后缓慢地逐滴加入0.75mL溴乙腈。将反应混合物过滤，蒸发滤液并将所得残余物在1NHC1溶液和EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用MgS04干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，粗物质通过柱层析(己烷/EtOAc)纯化以产生1.4克(产率78%)所需产物l-氰基甲氧基-2,3-二甲氧基-5-硝基苯。^NMR(DMSO-c4):57.78(d，2H，J=4.5Hz)，7.64(d，2H，J=4.5Hz)，5.38(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H);LCMS:纯度93%;MS(m/e):239(MH+)。3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯胺以下化合物按照与上述实施例类似的方式制备。3-(2-氟-4-硝基苯基)丙腈'HNMR(DMSO-A):$8.12-8.06(t，2H)，7.72-7,66(t，1H)，3.07-3.02(t，2H)，2.91-2.86(t，2H)，LCMS:196.10(MH+)。3-(4-氨基-2-氟苯基)丙腈-4-嘧啶胺(54，X=H)将5-甲基-3-(4-氨基苯氧基甲基)异噁唑(4，X=H,1.94g)2,4-二氯-5-氟嘧啶(53)(4.0g)溶于MeOH:H20(9:l，v/v，400mL)。使反应物在室温下搅拌24小时，减压除去MeOH，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)碱化，水(300mL)，用EA(3x300mL)萃取，干燥(Na2S04)并减压除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化以提供1.93克白色固体状的2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X=H)。&NMR(DMSO,:59.85(s，1H)，8.24(d，1H，J=3.6Hz)，7.54(d，2H，J^8.7Hz)，7.02(d，2H，V二9.0Hz)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):335(MH+)。-4-嘧啶胺(54，X=CH3)-4-嘧啶胺(54，X=F)-4-嘧啶胺(11)-4-嘧啶胺将4-(氨基羰基亚甲基氧基)苯胺(21)(5g)和2,6-二氯-5-氟嘧啶(53)(6g)的混合物在甲醇(10mL)和水(lmL)中室温搅拌过夜。然后减压除去甲醇。剩余的水溶液用1NHC1(80mL)酸化。白色沉淀通过过滤收集，用水(3x50mL)洗涤并干燥以得到N4-(4-氨基羰基亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-卩密啶胺(55)。'HNMR(CDCl3):58.07(d，1H，J=2.7Hz)，7.52(t，1H，J-2.4Hz)，7.30(d，1H，A8.1Hz)，7.19(m，1H)，6.96(brs，1H)，6.79(m，1H)，5.29(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(w/z):336(MH+)。2-氯-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(56)室温下，在N4-(4-氨基羰基亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)(2g)的THF(20mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。将反应溶液室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用碳酸钾水溶液(2xl00mL)、1NHC1(100mL)和水(100mL)洗涤。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发以得到2-氯-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺C56;)。以下化合物按照与实施例21类似的方式制备。苯基-4-嘧啶胺苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺2-氯-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4-嘧啶胺2-氯-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺N4-[4-(l-节基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(65)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。LCMS:纯度89%;MS—):354(MH+)。实施例222-氯-5-氟-兩-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺"=H，Y=H)将粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)禾Q2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.27g，0.760mmol)在MeOH/水(4:l，35mL)中室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用1NHCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤并真空浓縮。残余物通过柱层析(硅胶，己垸至EtOAc:己烷(l:10))纯化以提供淡棕色固体状的2-氯-5-氟一N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-喷啶胺(0.514g)。&NMR(CDC13):58.03(d，J=2.7Hz，1H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.02(d，J=8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J=2.4Hz，2H)，2.55(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):279(MH+)。0463j以下化合物按照与实施例22类似的方式、这里所述的方法或熟练技术人员已知方法制备。2-氯-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X^Me，Y=H)-5-氟-4-嘧啶胺(X:Cl，Y=H)0465iHNMR(CDCl3):58.06(d，J=2.7Hz，IH)，7.66(d，J=2.7Hz，IH)，7.54(dd，=3.0禾口9.3Hz，IH)，7.12(d，J=9.3Hz，IH)，6.86(s，IH)，4.79(d，J=2.4Hz，2H)，2.57(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):313(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X二F，Y=H)-4-嘧啶胺10468]iHNMR(CDCI3):S8.08(d,J=2.7Hz,IH)'7.49(t,J=2.1Hz，IH)，7.31(t'J=8.1Hz，IH)，7.16(ddd，J=0.9，2.1，禾口8,lHz，IH)，6.94(s，IH)，6.80(ddd，J=0.9，2.4，禾口8.1Hz，IH)，4.74(d，J=2.4Hz，2H)，2.57(t,J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):279(MH+)。2-氯-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-4-嘧啶胺'HNMR(DMSO-^):S10.14(s，1H)，S.32(d，1H，J=3.6Hz)，8.14(s，1H),8.12(d，1H，J=1.8Hz)，7.77(m，2H);LCMS:纯度94%,MS(m/e):2卯(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-y]-4-嘧啶胺0470！HNMR(CDCl3，300MHz):S8.56(d，1H，>/=1.8Hz)，8.52(dd，1H，/=1.5和4.6Hz)，7.95(d，1H，J=3.0Hz)，7.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(d，1H，J=2.7Hz)，6.98(dd，1H，J=2.4禾口8.5Hz)，6.90(d，1H，J=2.1Hz)，6.60(d，1H，J=8.7Hz)，4.29(m，2H)，3.36(m，2H);LCMS—外372(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺)HNMR(CDCl3，300MHz):S8.66(s，1H)，8.58(d，1H，J=4.8Hz)，8.00(d，1H，7=2.1Hz)，7.77(d，1H，/=8.1Hz),7.52(d，2H，J=9.0Hz)，7.32(dd，1H，J=5.1和7.6Hz)，6.98(d，3H，J=8.4Hz)，5.08(s，2H);LCMSO/z):331(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺)HNMR(CDC13，300MHz):S8.60(d，2H，J=6.0Hz)，8.01(d，1H，J=2.7Hz)，7.52(d，2H，J=9.0Hz)，7.35(m，2H)，6.96(d，2H，J=9.0Hz)，6.92(brs，1H)，5.10(s，2H);LCMS(附/z):331(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺'H丽R(DMSO-4300MHz):S10.14(s，1H)，8.35(d，1H，J=3.3Hz)，7.79(d，2H，J=8.4Hz)，7.51(d，2H，J=7.5Hz)，3.86(brs，4H)，3.25(brs，4H);LCMS—):385(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺〖0483'HNMR(DMSO陽4300MHz):59.80(s，1H)，8.65(d，1H，J=5.1Hz)，8.23(d，1H,J二4.5Hz)，8,04(t，1H，J=7.8Hz)，7.69(d,1H，J=7.8Hz)，7.51(t，1H，J=6.3Hz)，7.42(d，2H，J=9.0Hz)，7.00(d，1H，J二8.4Hz)，5.27(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS—):345(MH+)。2-氯-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺LCMS:311.35(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-4-嘧啶胺LCMS:275.36(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-4-嘧啶胺LCMS:275.25(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-4-嘧啶胺LCMS:280.26(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-4-嘧啶胺LCMS:289,43(MH+)。2-氯-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-4-嘧啶胺LCMS:275.28(MH+)。N4-[(2S,4R)-l-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺LCMS:375.02(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[(2S,4R)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-4-嘧啶胺0495LCMS:275.36(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[(2S,4S)-2-甲氧基羰基吡咯垸-4-基]-4-嘧啶胺LCMS:275.39(MH+)。2-氯—N4—[(2S,4R)-l-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-萄-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺将250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[l,4]噁嗪和460毫克2,4-二氯-5-甲基嘧啶在15mL甲醇中的混合物室温搅拌过夜，通过旋转蒸发减小体积。过滤溶液，滤液用水稀释并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生75毫克(20%)所需产物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-J6):57.98(s，1H)'7.08(m，2H)，6.91(d，lHJ=6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s'3H)纯度97。/。;MS(m/e)291(MH+)。实施例252-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺将1.3克6-氨基-4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪和3.3克2,4-二氯-5-甲基嘧啶在lOOmL甲醇中的混合物室温搅拌RT过夜，通过旋转蒸发减小体积。过滤溶液，滤液用水稀释并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生660毫克(13%)所需产物2-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺。&NMR(DMSO陽A):58.93(s，1H)，8.06(m，2H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，3.51(s，2H)，2.16(s，3H)纯度97%;MS(m/e)321(MH+)。以下化合物按照与实施例20-25类似的方式、这里所述的方法或熟练技术人员已知方法制备。2-氯-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺'H画R(画SO-^;):S8.269-8.257(d，J=3.6Hz，1H)，7.540-7.512(d，风4Hz'2H)，7.266(s，1H)，7.197-7.169(d，J=8.4Hz，2H)，6.740(s，1H)，2.796-2.745(t，2H)，2.365-2.313(t，2H),LCMS:295.30(MH+)。2-氯-N4-[3,4-二氢-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-4-嘧啶胺!HNMR(DMSO-^):S9.963(s，1H)，7.919(s，1H)，7.260-7.215(m，2H)，6.766-6.739(d，J=8.1Hz，1H)，2.845-2.796(t，2H)，2.442-2.392(t，2H),LCMS:293.01(MH+)。2-氯-N4-(2-N,N'-二甲基氨基-喹啉-6-基)-5-氟-4-嘧啶胺0513]iHNMR(DMSO-A):510.015(s，1H)'8.273-8.261(d，J-3.6Hz，1H)，7.955-7.925(m，2H)，7.705(s，1H)，7.532-7.502(d，J=9Hz，1H)，7.077-7.047(d，J=9.0Hz，1H)，3.138(s，6H)。N4-[(4R)-l-叔丁氧基羰基-吡咯垸-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺05141!HNMR(DMSO-^):58.330-8.309(d，J-6.3Hz，1H)，8.093-8.081(d，J=3.6Hz，1H)，4.462-4.444(m，1H)，3.587-3.528(m，1H)，3.436-3.378(m,1H)，3.208-3.154(m，1H)，2.138-2.095(m，1H)，1.958-1.914(m,1H)，1.395(s，9H)。2-氯-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基]-5-氟-4-嘧啶胺,HNMR(DMSO-^):58.320(s，1H)，8.113-8.092(d，J=6.3Hz，1H)，4.543-4.001(m，1H)，3.908(s，2H)，3.718-3.543(m，1H)，3.520-3.299(m，3H)，2.208-1.979(m，2H)，LCMS:284.29(MH+)。N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2,4-嘧啶二胺(59，X=H)使2-氯-5-氟-N-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X=H)(IOOmg，0.298mmol)、3-氨基苯磺酰胺(51.2mg，0.298mmol)以及三氟乙酸(TFA)(2滴)的MeOH(2mL)溶液的混合物在密封的反应试管中于10(TC反应24小时。产物通过柱层析[硅胶柱，用CH2Cl2:2MNHs的MeOH溶液(l-3。/。)洗脱]纯化以提供N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(59，X=H)。该反应也可在不存在三氟乙酸时良好进行。iHNMR(DMSO-^):S9.46(s，1H)，9,28(s，1H)，8,06(d，2H，J^1.2Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J=9,3Hz)，7.33(m，2H)，7.26(s，2H)，6.98(d，2H，J=9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.13(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):471(MH+)。-2,4-嘧啶二胺-2,4-喳啶二胺'H雨R(DMSO-t4):59.59(s，1H)，9.31(s，1H)，8.27(d，J=1.8Hz，1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.04-7.98(m，1H)'7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.40(d，J=8.7Hz，1H)，6.99(d，J=9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H);LCMS:纯度89%;MS(附/z):506(MH+)。1-221:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)^4-[3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO母S9.42(s,1H)，9.27(s，1H)，8.05(d，2H，J"=3.3Hz)，7.95(m，1H)，7.66(d，2H，^9.0Hz)，7.54(s，2H)，7.21(t，1H，/=9.3叫，6.98(d，2H，J=8.7Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):489(MH+)。1-234:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6):59.42(s，1H)，9.31(s，1H)，8.11(d，1H，J=3.0Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，/=8.4Hz)，7.75(d,2H，J二8.4Hz)，7.38(q，1H，J=4.8Hz)，7.24(d，1H，/=8.4Hz)，7.04(d，2H，J=8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)'2.55(d,3H，J=1.8Hz)，2.52(s，3H)，2.46(s，3H);LCMS(m/z):499(MH+)。1-237:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):59.71(s，1H)，9.50(s，1H)，8.25(d，J=2.4Hz，1H)，8.14(d，J=3.9Hz，1H)，8.04(d，J=2.4Hz，1H)，7.79(dd，=2.7和13.5Hz，1H)，7.53-7.40(m，3H),7.20(t,J=9.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.18(s，2H)，3.51(s，3H)，2.41(s，3H);LCMS:纯度93%;MS(m/z):538(MH+)。1-224:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):59.57(s，1H)，8.12(d，J=4.2Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.20(t，J=9.0Hz，1H)，6.32(s，1H),5.18(s，2H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS:纯度94%;MS(m/z):521(MH+)。1-238:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO《):59.45(s，1H)，9.19(s，1H)，8.05(d，1H，J-3.6Hz)，8.02-7.96(m，2H)，7.51(m，2H)，7.31(d,2H，J二4.8Hz)，7.24(s，2H)，6.99(d，1H，A8.4Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H);LCMS(m/z):485(MH+)。1-216:N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟^4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度96%，MS(m/e):520(MH+)。1-217:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6,300MHz):59.56(s，1H)，9.27(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(d，2H，J二8.7Hz)，7.59(d，2H，J=8.4Hz)，7.51(s，1H)'7.43(d，1H，J^8.7Hz)，7.12(s，2H)，7.02(d，1H，/=8.4Hz)，6.35(s，1H)，5.14(s，2H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS(附/r):485(MH+)。1-214:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-S9.45(s，1H)，9.37(s，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.93(d，J=9.0Hz，1H)，7.53-7.49(m，1H)'7.46(d，J=9.0Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.16(d，J=8.1Hz，1H)，6.73(d，J=9.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/z):485(MH+)。1-206:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-t^):59,68(s，1H)，9.53(s，1H)，8.15(d，1H,J=3.9Hz)，8.10(s，1H),7.92(m，1H)，7.46(s，1H),7.40(m，2H)，7.23(m，2H)，7.10(d，1H，J=8.4Hz)，4,82(s，2H)，3.75(bs，4H)，3.50(bs，4H)，2.16(s，3H);LCMS:纯度卯％;MSO/z):503(MH+)。1-209:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度94%;MS(m/z):468(MH+)。V一14:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0547〗&NMR(DMSOOS8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，8,09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(m，2H)，5.10(s，2H)，2.07(s，3H)，1.50(s，6H);LCMS:纯度96%;MS(附/z):513(MH+)。V-15:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMSO-^):58.66(d，1H，J=2.4Hz)，8.27(d，1H，J=3.6Hz)，8.19(d，1H，J=3.6Hz)，8.10(m，1H)，7.48(d，2H，J=1.8Hz)，5.10(s,2H)，1.52(s，6H);LCMS:纯度96%;MS(m/z):533(MH+)。VI-112:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟^4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度87%;MS(ot/z):489(MH+)。VII-26:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺HNMR(DMS0-4):S8.17(d，1H，J=4.8Hz)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H，J二2.1Hz)，7.50(s，1H)，7.27(t，2H,J=8.4Hz)，6.79(d，1H，J=8.4Hz)，5.67(t，2H，J=8.1Hz)，2.88(s，6H)，2.49(s，3H);LCMS:纯度90%;MS(ot/z):487(MH+)。VII-27:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H雇R(DMSO-扯S7.95(dd，2H，J=2.7Hz和2.4Hz)，7.30(dd，3H,J=2.4Hz禾口2.4Hz)，6.80(d，2H，J=8.7Hz)，5.67(t，2H，J=7.5Hz)，2.88(s，6H);LCMS:纯度90%;MS(m/z):507(MH+)。IX-9:N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺0553iH丽R(DMSO母57.83(d，2H，J=7.8Hz)，7.41(s，2H)，7.26(s，2H)，7,10(d，2H，J=8.4Hz)，2,45(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(w/z):456(MH+)。IX-10:N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):58.08(t，1H，J=3.3Hz)，8.01(d，1H，J=3.0Hz),7.65(s，1H)，7.55(d，2H，J=8.4Hz)，7.43(d，1H，J=8.1Hz),7.26(m，3H)，4.04(s，2H);LCMS:纯度93%;MS(m/z):438(MH+)。IX-13:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):S8.07(s，1H)，8.02(d，1H，J=3.9Hz)，7.87(s,2H)，7.41(s,lH)，7.37(s，1H)，735(s，1H)，7.20(s，1H)，楊(s，2H)，2.42(s，3H);LCMS:纯度97%;MS('"/z):452(MH+)。1-244:N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOds):59.60(s，1H)'9.34(s，1H)，8.10(d，1H，J-3.9Hz)，7.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.63(d，2H，J=9,0Hz)，7.57(d，2H，J-8.7Hz),7.15(brs，1H)，7.01(d，2H,J=9.3Hz),6.32(s，1H),5.12(s,2H)，2.73(t，2H，J"=7.5Hz)，2.40(s，3H)，2,36(m，6H)，0.84(t，6H，J=6.9Hz);LCMS—/z):570(MH+)。1-252:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基〗-2，4-嘧啶二胺(60)-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6，300MHz):59.62(s，1H)，9,46(s，1H)，8.16(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(d，2H，J=7.5Hz),7.62(d，2H，^7.2Hz)，7.49(d,1H，J=8.1Hz),7.43(s，1H)，7.26(t，1H，/=8.1Hz)，7.11(brs，2H)，6.76(d，1H，^8.1Hz)，5.46(s，2H)，2,34(s，3H);LCMS—):472(MH+)。1-231:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯S9.62(s，1H)，9.46(s，1H)，8.16(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(d，2H，J=7.5Hz)，7.62(d，2H，J^7.2Hz)，7.49(d，1H，J=8.1Hz)，7.43(s，1H)，7.26(t，1H，J二8.1Hz)，7.11(brs，2H)，6.76(d,1H，J=8.1Hz)，5.46(s，2H)，2.34(s，3H);LCMS(附/z):472(MH+)。1-259:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺0567'HNMR(DMSOd6):S9.35(s，1H)，9.26(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(d，1H，J=7.5Hz)，7.71(d，2H，^8.7Hz)，7.22(s，2H)，7.13(d，1H，J=8.4Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，5,45(s，2H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H);LCMS(附/z):486(MH+)。1-258:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6):59.47(s，1H)，9.31(s，1H),8.07(d,2H，J=3.0Hz)，7.90(d，1H，J=6.6Hz),7.70(d，2H，J=8.7Hz),7.33(m，2H)，7.25(s，2H)，7.00(d，2H，J=9.0Hz)，5.46(s，2H)，2,49(s，3H)，2.36(s，3H);LCMS(m/z):472(MH+)。1-254:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6):59.41(s'1H),9.35(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd，2H，_/=2.1禾口8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.22(m，5H)，6.74(dd，2H，J=2.1禾口8.2Hz)，5,45(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS486(MH+)。111-14:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0570！HNMR(DMSO陽扯S9.52(s，1H)，9.37(s，1H)，8.11-8.10(d，J=3Hz，2H)，7.98-7.95(d,J=9.0Hz，1H)，7.77-7.74(d，_/=9.0Hz，2H)，7,39-7.32(m，2H)，7.26(s，2H)，7.23(s，2H)，2.86-2.79(m，4H);LCMS(m/z):412.97(MH+)。111-15:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧徒二胺!HNMR(DMSO-^):S9.50(s，1H)，9.33(s，1H)，8.10(brs，2H)，7.97-7.94(bd，J=9.0Hz，1H)，7.73-7.70(d，J=9.0Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.21-7,18(d，J=9.0Hz，2H)，3.23-3.19(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.30(s，3H);LCMS(w/z):469.88(MH+)。1-267:^-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟^4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-力):59.411(s，1H)，9.30(brs，1H)，8.07-8.06(d，J=3Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.71-7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.21-7.18(d，J=9.0Hz，2H)，3.23-3.18(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.29(s，3H);LCMS—/z):488.41(MH+)。1-266:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲—基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺^NMR(DMSOd6):S9.54(s，1H)，9.41(s,1H)，8.14(d，1H，J^3.3Hz)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，^8.4Hz)，7.50(m，2H)，7.41(t，1H,J-8.1Hz)，7.34(brs，1H)，7.25(d，2H,7=8.1Hz)'6.74(d，1H，^6.9Hz)，5.45(s，2H)，2.79(t，2H，J:7.5Hz)，2.35(m，9H)，0.84(t，6H，J=6.9Hz);LCMS(w/z):571(MH+)。I-256:N2-[4-(2-1^^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N2-(糖-6-基)-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6，300MHz):S10.07(s，1H)，9.44(s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz),7.84(d，1H，J二8.4Hz),7.70(d，1H，J=8.7Hz)，7.60(d，2H，J-9.3Hz)，7.05(d，2H，J=9.0Hz)，6.45(brs，1H)，6.33(s，1H)，5.15(s，2H)，2.41(s，3H);LCMSO外497(MH+)。1-198:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(l,3-二甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺1h雨r(固S0-4):59.39(s，1H)，9.29(s，1H)，8.07(d，J二2.1Hz，1H)，8.04(d，J=3.9Hz,1H)，7.84(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.33-7.22(m，5H)，7.18-7.11(m，3H)，6.90(d，J=9,0Hz，2H)，6.19(s，1H)，5.28(s，2H)，5.06(s，2H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(ot/z):575(MH+)。1-197:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(l-苄基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺(63，丫=节基，50mg，0.087mmol)、10%Pd/C(20mg)和4NHCl(30pL，0.12mmol)的甲醇(1.0mL)悬浮液在真空下脱气，用氢气回充，并在氢气下室温搅拌24小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤。在真空下除去甲醇得到43毫克乳白色固体状的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(1印-卩比唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(63，Y=H)。'HNMR(DMSO-^):512.45(s，1H)，9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，8.09(d，J=1.5Hz，1H)，8.02(d，J=3.9Hz，1H)，7.86(dd，J=2.1禾08.1Hz,1H)，7.66(d，J=9.0Hz，2H)，7,29-7.19(m，2H)，7.14(d，J=8.1Hz，1H)，6.96(d,J=9.0Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.95(s，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H);LCMS:纯度95%;MS(m/z):484(MH+)。实施例27I—16:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺将4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(30mL)。将黄色溶液室温搅拌3天。反应混合物用水稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到米色固体状的0-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(11.5g)。将0-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(5g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10%Pd-C(500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应l小时。通过硅藻土滤出催化剂。将滤液蒸发以得到白色固体状的4-(氨基羰基甲氧萄苯胺(analine)。将4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(5g)和2,6-二氯-5-氟嘧啶(6g)溶于甲醇(10mL)和水(lmL)。将反应溶液室温搅拌过夜。然后减压除去甲醇。剩余的水溶液用1NHC1水溶液(80mL)酸化。白色沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到固体状的N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。将N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(2g)溶于THF(20mL)。在此溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。将反应溶液室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(IOOmL)稀释。有机层用K2C03水溶液(2xl00mL)、INHC1水溶液(IOOmL)和水(lOOmL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，干燥并蒸发以得到白色固体状的2-氯-N4-(4-氰基甲氧萄苯基-5-氟-4-嘧啶胺。以下化合物按照与实施例27类似的方式制备。1-17:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S4.43(s，2H)，6.72(dd，J=2.1,7.5Hz，1H)，7.16(br，2H)，7.26(t，J=8.1Hz，1H)，7.36(d，J=9.0Hz，1H)，7,44(m，2H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J=9.0Hz，2H)，7.79(d，J=9.0Hz，2H)，8.22(d，J=4.2Hz，1H)，9.82(br，1H)，9.91(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-d6):5-200.39;LCMS:纯度91.64%;MS(m/e):433.00(MH+)。1_88:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO,:54,00(s，2H)，7.29(br，2H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.78(d，J=8.1Hz，2H)，7.89(m，1H)，8,02(s，1H)，8.18(d，J=3.9Hz，1H)，9.80(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.02;LCMS:纯度98.20%;MS(m/e):399.53(MH+)。I-18:N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S2.12(s，3H)，2,34(t，4H)，2,87(t，4H)，5.15(s，2H)，7.05(d，J=9.0Hz,2H)，7.18(d，J=8.1Hz，1H)，7,45(t，J=8.1Hz，1H)，7.74(d，J=8.7Hz，2H)，7,98(s，1H)，8.11(d，J=7.8Hz，1H)，8.11(d，J=3.6Hz，1H)，9.38(br，1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.15;LCMS:纯度93.41%;MS(m/e):498.39(MH+)。I-89:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺'H薩R(DMSOO52.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2.88(t，4H)，4,42(s，2H)，6.66(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.41-7.56(m，5H)，8.10(m，2H)，8.15(d，J=3.9Hz，1H)，9.44(br，1H)，9.51(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.35;LCMS:纯度86.95%;MS(m/e):516.11(MH+)。U:N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):54.43(s，2H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，7.17(br，2H)，7.36(br，1H)，7.55(br，1H)，7.58(d，J=9.3Hz，2H)，7.62(d，J=8.4Hz，2H)，7.74(d，J:8.7Hz，2H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.86(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.26;LCMS:纯度95.49%;MS(m/e):433.36(MH+)。N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOO:54.42(s，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.31(br,2H)，7.41(m，3H)，7.52(br，1H)，7.60(d，J=8.7Hz，2H),7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.84(br，1H)，9.94(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.04;LCMS:纯度96,23%;MS(m/e):433.39(MH+)。1-112:N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,:S2.12(s,3H)，2.34(t，4H)，2.86(t，4H)，4.41(s，2H)，6.92(d，J=9.0Hz，2H)，7.18(d，J=8,4Hz，1H)，7.38(br，1H)，7.43(t，J=8.1Hz，1H)，7,51(br，1H)，7.65(d，J=9.0Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，J=8.4Hz,1H)，9.30(br，1H)，9,50(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-202.33;LCMS:纯度77,73%;MS(m/e):516.44(MH+)。1-65:外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOO:S1.69(d,J=6.6Hz，3H)，5.41(q，J=6.6Hz，1H)，7.06(d，J=9.0Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.77(d，J=8.7Hz，2H)，7.94(d，J=8.1Hz，1H)，8.09(m，2H)，9.35(br，1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯S-202.36;LCMS:纯度91.76%;MS(m/e):429.05(MH+)。1-66:外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):51.46(d，J=6.6Hz，3H)，4.63(q，J=6.6Hz，1H)，6.92(d，J=9.0Hz，2H)，7.19(br，3H)，7.57(d，J=7.8Hz，2H)，7.58(br，1H)，7.63(d，J=9.0Hz，2H)，7.73(d，J=7.5Hz，2H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H),9.76(br，1H)，9.93(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):S-201.11;LCMS:纯度94.25%;MS(m/e):447.40(MH+)。1-117:外消旋W-W-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO-扯51.43(s，6H)，6.91(d，J=8.7Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.22(br，1H)，7.57(br，1H)，7.59(d，J=8.7Hz，2H)，7.62(d，J=9.9Hz，2H)，7,74(d，J=8.4Hz，2H)，8.17(d，J=4.9Hz，1H)，9.72(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.14;LCMS:纯度98.31%;MS(m/e):461.33(MH+)。1-21:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯萄-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-喷啶二胺!H画R(DMSO陽扯S5.16(s，2H),7.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(d，J=8.1Hz，1H)，7.47(br，2H)，7.74(d，J=9,0Hz，2H)，8.02(d，J=8.7Hz，1H)，8,10(d，J=2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.42(br，1H),9.63(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-力)5-201.94;LCMS:纯度96.69%;MS(m/e):449,34(MH+)。III-7:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,54.01(s，2H)，7.32(d,J=7.8Hz，2H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，7.49(br,2H)，7.79(d，J=7.8Hz，2H)，8.00(d，J二8.7Hz，1H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.68(brs，1H)，9.79(brs，1H);19FNMR(282MHz，DMS(X):S-201.00;LCMS:纯度90.19%;MS(m/e):433.00(MH+)。1-75:N2-(4-氨基磺酰萄苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺将4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2C03(15g)悬浮于丙酮(100mL)。将黄色溶液室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到0-氰基甲基-4-硝基苯酚。将0-氰基甲基-4-硝基苯酚(8g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入羟基胺HC1(3.4g)和三乙胺(9.4mL)。将反应混合物回流4天并减压除去溶齐U。将残佘物重溶于THF(50mL)。在溶液中加入AcCl(23mL)和三乙胺(50mL)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后加入水(30mL)和NaOH(18g)。将反应溶液回流过夜，然后用水(200mL)稀释。水溶液用EtOAc(2x150mL)萃取。分离后将合并的EtOAc层干燥，蒸发。残余物通过急骤柱层析(EtOAc/己烷^1/2，1/1，EtOAc)和从EtOAc和己烷重结晶纯化以得到0-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲基-4-硝基苯酚。苯基-4-瞎卩定胺。苯基-4-嘧啶胺(80mg)和[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺(80mg)溶于异丙醇(lmL)并加入TFA(5滴)。溶液在100'C加热过夜，然后蒸发。残余物通过急骤柱层析(2.0^[1^13/甲醇的004溶液=1-3%)并从乙酸乙酯和己烷重结晶纯化以得到5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基^2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺。)HNMR(DMS0-4):52.12(s，3H)，2.35(t，4H)，2.61(s，3H)，2,87(t，4H)，5.22(s，2H)，7.01(d，J=9.3Hz，2H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(t，J=8.1Hz,1H)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.10(m，2H)，9.32(br,1H)，9.51(br，1H);19F顧R(282MHz，DMSO-扯S-202.24;LCMS:纯度76.41%;MS(m/e):555.37(MH+)。苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺将2-氯-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(1g)和2-甲基-5-氨基苯磺胺(1g)溶于异丙醇(IOmL)和TFA(10滴)。溶液在IO(TC加热过夜，然后用DMF(30mL)稀释。将溶液加热至5(TC并加入水直到出现轻微絮状物。将溶液缓慢冷却至室温，将米色沉淀滤出，用水洗涤并干燥。将固体重悬于甲醇并超声。将固体滤出，用甲醇洗涤并干燥以得到N2-(3-氮基磺酰基-4-甲萄苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺(1,3g)。&NMR(DMSO-^):52.50(s，3H)，5.16(s，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，7.20(d，J=8,4Hz，1H)，7.26(br,2H)，7.72(d，J=9.0Hz，2H)，7.85(d，J二8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.96(d，J=3.0Hz，1H)，9.56(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO老S-202,34;LCMS:纯度95.79%;MS(m/e):429.51(MH+)。1—76945941:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺0626]将4-硝基苯酚(5g)、2-溴异丁酸甲酯(5.6mL)和K2C03(7.5g)悬浮于丙酮(60mL)。将黄色溶液回流过夜。反应混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。将有机层蒸发以得到2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯。将2-(4-硝基苯氧基)异丁酸(5g)、氯甲酸异丁酯(4.36mL)和三乙胺(8mL)在二氯甲烷(20mL)中室温搅拌1小时。然后在溶液中加入2.0M氨水的甲醇(20mL)溶液。将溶液室温搅拌2小时并蒸发。混合物从EtOAc和己烷重结晶纯化以得到2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺。将2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺和2,6-二氯-5-氟嘧啶(2g)溶于甲醇(20mL)和水(IOmL)。将反应溶液室温搅拌过夜。溶液用水(IOOmL)稀释并超声。白色沉淀通过过滤收集，用水洗漆并干燥以得到固体状的兩-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(900mg)溶于THF(20mL)。在此溶液中加入三氟乙酸酐(0.8mL)和吡啶(0.7mL)。将反应溶液室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用K2CO3水溶液(2xl00mL)、1NHC1水溶液(100mL)和水(2xl00mL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，干燥并蒸发以得到白色固体状的2-氯-N4-[4-(L氰基小甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4—嘧啶胺。苯基-5-氟-4-嘧啶胺(100mg)和3-氨基苯磺酰胺(lOOmg)溶于异丙醇(lmL)和TFA(5滴)。溶液在IOO'C加热过夜，然后用甲醇(3mL)稀释并超声。将沉淀滤出，用甲醇洗涤并干燥以得到米色固体状的N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4—[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺。iHNMR(DMSO-^):S1.69(s，6H)，7.13(d，J=7.5Hz,2H)，7.29(br，2H)，7.38(m，2H)，7,80(d，J=8.1Hz，2H)，7.91(d，J=6.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J=2.1Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.75(br'1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.30;LCMS:纯度81.69%;MS(m/e):443.02(MH+)。苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H丽R(DMSOO:S2.26(s，6H)，4.90(s，2H)，7.25(s，2H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7,37(t，J=7.8Hz，1H)，7.44(s，2H),7.99(s，1H)，8.04(d，J=7.8Hz，1H)，8.09(d，J=3.6Hz，1H)，9.25(br，1H)，9.50(br，1H);19FNMR(282MHz，画SO-^):5-202.11;LCMS:纯度93.34%;MS(m/e):443.04(MH+)。1-27:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO墨扯52.25(s，6H)，2.49(s，3H)，4.90(s，2H)，7.16(d，J=8.1Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.43(s，2H)，7.94(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，8.01(d，J=2.4Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，9,21(br，1H)，9.38(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-217.5;LCMS:纯度96,48%;MS(m/e):457.39(MH+)。1-28:N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S3.67(s，3H)，5.14(s，2H)，6.80(s，2H)，7.04(d，J=9.0Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，2H)，7.70(d,J=9.3Hz，2H)，8.12(d，1H)，9.40(br，1H)，9.52(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.82;LCMS:纯度89.30%;MSCm/e):445.37(MH+)。III-9:^-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:S3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J=8.7Hz，2H)，7.39(d，J=8.7Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，8.17(d，J=3.0Hz，1H)，9,51(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO,:5-201.21;LCMS:纯度89.37%;MS(m/e):429.14(MH+)。I-70:外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H薩R(DMSO-A):51.72(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，5.36(q，J=6.6Hz，1H)，7.10(d，J=8.4Hz，1H),7.29(br，2H)，7.40(d，J=5.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.56(dd，J=2.1，9.0Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.17(d，J=3.9Hz，1H)，9.75(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.06;LCMS:纯度95.36%;MS(m/e):443.64(MH+)。1-62:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺画R(DMSO母S2.49(s，3H)，4.40(s，2H)，6,91(d，J=9.0Hz，2H)，7.15(d，J=8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.38(br，1H)，7.51(br，1H)，7.67(d，J=9.0Hz,2H)，7.87(d，J=6.6Hz，1H)，8.03(d，J=3.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.23(br，1H)，9.35(br，1H);19F丽R(282MHz，DMSO-A):5-203.07;LCMS:纯度62.07%;MS(m/e):447.05(MH+)。1-90:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺&画R(DMSOO51.41(s，6H)，2.49(s，3H)，6.88(d，J=8.7Hz，2H)，7.14(d，J=8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.24(s，1H),7.52(s，1H)，7.69(d,J=9.0Hz，2H)，7.88(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，8.04(d，J=3.6Hz，1H)，8.09(d，J=1.8Hz，1H)，9.25(br，1H)，9.35(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.91;LCMS:纯度92.68%;MS(m/e):475.18(MH+)。工—95:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S1.47(d，J=6.6Hz，3H)，2.22(s，3H)，4.64(q，J=6.6Hz，1H)，6.80(d,J=8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.27(br，2H)，7.32(dd，J=2.4，8,4Hz，1H)，7.42(d，J=2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7,66(s，4H)，8.29(d，J=5.1Hz，1H)，10.32(br，1H)，10.63(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t/6):S-199.40;LCMS:纯度88.84%;MS(m/e):461.14(MH+)。1-20:外消旋兩-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-殿-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO-^):51.45(d，J=6.6Hz，3H)，2.19(s，3H)，4.58(q，J=6.6Hz，1H)，6.76(d，J=8.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.31(s，2H)，7.41(m，5H)，7.86(s，1H)，7.93(d，J=7.5Hz，1H)，8.17(d，J=4.5Hz，1H)，9.87(br，1H)，10.03(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):S-200.79;LCMS:纯度87.27%;MS(m/e):461.08(MH+)。:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺NMR(DMSO,:52.21(s，6H),2.48(s，3H)，4.12(s，2H)，7.14(d，J=8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.38(s，2H)，7.46(br，1H)，7.60(br，1H)，7.91(dd，J=8.4Hz，1H)，7.99(d，1H)，8.03(d,J=3,6Hz，1H)，9.15(br，1H)，9.33(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.71;LCMS:纯度83.51%;MS(m/e):475.19(MH+)。1-121:外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iH顧R(DMSOO:51.45(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.52(s，3H),4.58(q,J=6.6Hz，1H)，6.76(d，J=9.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.31(s，2H)，7.40(br，3H)，7.80(d，J二8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，J=4.8Hz，1H)，10.02(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-200.86;LCMS:纯度87.82%;MS(m/e):475.06(MH+)。1-122:外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲萄苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iH雨R(DMSO-A):S1.33(d，J=6.6Hz，3H)，2.24(s，6H)，4.29(q，J=6.6Hz，1H)，7.15(br，2H)，7.28(br，1H)，7.34(s，2H)，7.55(br，1H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.77(d，J=9.0Hz，2H)，8.13(d，J=3.9Hz，1H)，9.39(br，1H)，9.70(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.52;LCMS:纯度89.76%;MS(m/e):475.09(MH+)。1-123:外消旋N4-[4-(l-氨基羰萄乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H固R(DMSO-A):51.71(d，J=6.6Hz，3H)，2.27(s，6H)，5.01(q，J=6.6Hz，1H)，7.16(br，2H)，7.39(s，2H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.74(d，J=9.3Hz，2H)，8.20(d，J=3.9Hz,1H)，9.72(br，1H)，9.98(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-200.54;LCMS:纯度97.32%;MS(m/e):457.15(MH十)。1-71:外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S3,72(s，3H)，5.13(s，2H)，6.80(dd，J=9.3Hz，1H),6.82(br，2H)，7.31(t，J=8.1Hz,1H)，7.39(d，1H)，7.51(m，4H)，8.18(d，J=3.6Hz，1H),9.51(br，1H)，9.55(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.04;LCMS:纯度91.71%;MS(m/e):445.00(MH+)。1-77:N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧萄苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMSO-扯52,24(s，6H)，3.68(s，3H)，4.89(s，2H)，6.81(s，2H)，7.36(dd，J=1.8，8.4Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.44(d，J=1.5Hz，1H)，7.51(d，J=8.7Hz，1H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.30(br'1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201,49;LCMS:纯度70.55%;MS(m/e):472,94(MH+)。1-64:外消旋应-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-兩-[4-(1-氰萄乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺薩R(DMSO陽c4):S1.71(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.67(s，3H)，5.34(q，J=6.6Hz，1H)，6.80(br，2H)，7.08(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.53(m，4H)，8.12(d，J=2,7Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.78;LCMS:纯度77.96%;MS(m/e):473.14(MH+)。1-33:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度89,22%;MS(m/e):447.79(MH+)。1-74:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66)0680将甲醇(lmL)中的N4-[2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(65)(25mg，0.07mmol)和3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺(15mg)的混合物在封管中于100'C振荡48小时。然后将反应混合物色谱分离(硅胶，CH2C12，然后2-4。/。2NNH3/MeOH的CH2C12溶液)以获得殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66)。(注意N-叔丁基羰基在该反应中被切除以得到游离的胺官能团)。LCMS:纯度90%;MS(w/z):420(MH^)。以下化合物按照与实施例28类似的方式制备。VII-7:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度92%;MS(w/z):406(MH+)。VII-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度93%;MS(m/z):526(MH+)。VI-96:N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO誦扯S9.72(s，1H)，9.66(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.20-8.19(d，J=3.0Hz，1H)，8.08(brs，2H)，7.93-7.90(d，J-9.0Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.27(s，2H);LCMSO/2):403.18(M+)。VI-99:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO-扯510.77(s，1H)，9.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(m，1H)，7.88-7.87(d，J=3Hz，1H)，7.83-7.81(d，J=6.0Hz，1H)，7.35-6.88(m，4H)，6.70-6.66(d，J=12Hz，2H)，6.03(s，1H)，4.66-4.64(d，J^6Hz，2H),2.33(s,3H);LCMS—):427.20(M+)。实施例29丙酸酐dmAp,tea,thf,rtNaOHMeOH:H2QL30:N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2,4-嘧啶二'HNMR(DMSO-t/6):S1.94(s，3H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7,04(d，J=9.0Hz,2H)，7.21(d，J=8.4Hz，1H)，7.75(d，J=9.0Hz，2H)，8.02(dd，J=2.4，8.4Hz，胺(68)胺钠盐(69)1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.12(d，J=2.1Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.48(br，1H)，12.06(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):5-202.71;LCMS:纯度99.34%;MS((m/z):471.71(MH+)。W7:N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺!HNMR(画SO-A):50.94(d，J=6.9Hz，6H)，2,47(m，1H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.75(d，J=9,3Hz，2H)，7.97(dd，J=2.4，8.4Hz,1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.15(d，J=2.1Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.47(br，1H)，12.02(br，1H);19FNMR(DMSO-c/6):5-202.77;LCMS:纯度94.84%;MS—):499.74(MH+)。1-38:N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺钠盐'HNMR(DMSO-^):50.85(t，J=7.5Hz，3H)，1.93(q，2H)，2.43(s，3H)，5.19(s，2H),6.98(d，J=7.8Hz，1H)，7.27(t，J=9.3Hz，1H)，7.66(d，J=9.9Hz,1H)，7.75(d，1H),7.88(m，1H)，7.95(d，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，9.32(br，1H)，9,38(br，1H);LCMS:纯度84,54%;MS(m/e):503.45(MH+)。VI-12:N2-[3-(N-乙酰基)氨基磺酰基-4-氯苯萄-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度89%，MS(m/e):501(MH+)。1-264:5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺钠盐-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S11.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.37(s，1H)，8.44(d，2H，J^4.8Hz)，8.17(s，1H)，8.09(d，1H，J"=3.3Hz)，8.04(d，1H，J=7.5Hz)，7.70(d，2H，J=8.4Hz)，7.34(m，2H)，7.22(m，4H)，3.94(s，2H)，2.21(q，2H，J:7.5Hz)，0.88(t，3H，J=7.2Hz);LCMS—/z):507(MH+)。111-69:5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺钠±卜!HNMR(D20，300MHz):S8.06(s，2H)，7.46(d，1H，J:3.6Hz)，7.33(m，2H)，7.08(d，1H，J二7.8Hz)，6.79(brs，3H)，6.50(d，2H，J=8.1Hz)，6.41(t，2H，J=7.8Hz)，3.44(s，2H)，2.01(q，2H，J=7.5Hz)，0.84(t，3H，^7.2Hz);LCMS(m/z):507(MH+).=1-232:^-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S12.05(brs，1H)，9.60(s，1H)，9.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.12(s，1H)，7.73(d，2H，J二8.7Hz)，7.33(m，2H)，7.42(s，2H)，7.15(s，1H)，7.04(d，2H，J^8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，1.96(s，3H);LCMS—):513(MI^)。1-236:5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6,300MHz):511.96(s，1H)，9.55(s，1H)，9.31(s，1H)，8.17(s，1H)'8.06(m，2H)，7.68(d，2H，《/=9.0Hz)，7.37(d，2H，/=5.1Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)'2.41(s,3H)，2.21(q，2H，>/=7.8Hz)，0.88(t，3H)，2.46(s，3HJ=7.5Hz);LCMS—):527(MH+)。1-242:5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺钠盐'HNMR(D2。)57.54(d，1H，J=2.1Hz)，7.42(brs，2H)，7.21(d，1H，J=7.2Hz)，6.98(d，2H，J=6.9Hz)，6.83(t，1H，J=6.3Hz)，6.55(d，2H,J^6.9Hz),5.99(s，1H)，4.86(s，2H)，2.23(s，3H)，2.01(q，2H，J二7.8Hz)，0.83(t，3H,)，2.46(s，3HJ=7.5Hz);LCMS(m/力527(MH+)。1-243:殿-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺钠盐^NMR(D20):57.59(s，1H)，7.47(s，2H)，7.22(d，1H，J=7.2Hz)，7.08(d，2H，J=7.0Hz)，6.94(t，1H，J=6.3Hz)，6.67(d，2H，J=7.8Hz)，6.05(s，1H)，4.94(s，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H);LCMS(m/z):513(MH+)。1-228:5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):512.00(s，1H)，9.43(s，1H)，9.25(s，1H)，8.16-8.13(m,lH)，8.04(d，J=3.6Hz，1H)，8.00-7.95(m,lH)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.17(d，JH=9.0Hz，1H)，6.97(d，J=9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.23(q，J=7.2Hz，2H)，0.88(t，J=7.2Hz，2H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):542(MH+)。1-229:5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙酰基)氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺(71)将2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(70)(100mg，0.3mmol)加入叔丁醇(1mL)，然后加入3-氨基苯磺酰胺(61.5mg，0.35mmol)和催化量的乙酸(10%，以摩尔计)。将混合物在IO(TC加热过夜并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯:己垸3:1)纯化以得到20毫克白色固体状的N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(71)。&NMR(DMSO嚇S9.47(s，1H)，9.30(s，1H)，8.08(brs,2H)，7.94(brs，1H)，7.73-7.70(bd，^9.0Hz，2H)，7.39-7.36(d，《/=9,0Hz，2H)，7.25(brs，2H)，7.04-7.01(brs，■/=9.0Hz，2H)，5.33(brs，2H)，2.55(s，3H);LCMS—外472.13(MH+)。以下化合物按照与实施例30类似的方式制备。1-278:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO-扯59.431(s，1H)，9.30(s，1H)，8.05(brs，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.71-7.68(d,J=9.0Hz，2H)，7.54(s，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.05-7.02(d,J=9.0Hz，2H)，5.34(s，2H)，2.53(s，3H);LCMS(m/z):489.91(MH+)。1-279:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-4-嘧啶胺(54，0.33g，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(lmL)溶液中加入Cs2C03和硫酸二甲酯(DMS)(各1.5当量)并将反应物室温搅拌24小时。用水终止反应并通过过滤收集所得固体以得到N2-氯-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(72)，按照实施例18的方法使其再与3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺反应以得到N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(73)。'HNMR(DMSO-A):S9.46(s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(d，J=5.4Hz，1H)，7.65(d，J=6.6Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，6.33(s,1H)，5.14(s，2H)，3.42(s，3H)，3.31(s，3H)，2.41(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/z):499(MH+)。以下化合物按照与实施例31类似的方式制备。1-227:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲氧基羰基甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺—N4-甲基-2,4-嘧啶二胺将氨基脲.HC1(5g，89mmo1)、2-氯-l,l,l-三甲氧基乙垸(12.07mL，179mmo1)和甲醇(50mL)混合并室温搅拌3天，通过2HNMR监测反应。再加入2-氯-l,l,l-三甲氧基乙垸(8.77mL)以完成反应。然后在真空下除去甲醇。所得残余物用乙酸乙酯(500mL)萃取并用1NHCl(2xl00mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(5^100mL)反萃取。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂以得到3.1克白色粉末状的5-氯甲基-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-酮(74)。'HNMR(DMSO-^):511.65(s，1H)，11.50(s，1H)，4.48(s,2H);LCMS133.90(M+)。I-200:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(2,4-二氢-3-氧代-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基氧-2,4-嘧啶二胺(76)。!HNMR(D20):S7.90-7.89(d，J=3Hz，1H)，7.60-7.58(d，J:6Hz，1H)，7.34(bs，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.02(d，J=9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，J=9.0Hz，2H)，5.11(brs，2H);LCMS(ot/z):491.05(MH+)。'HNMR(DMSO-^):57.99-7.97(d，J=5.4Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7,74-7.69(m，1H)，7.34-7.31(d，J=6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J=6,9Hz，2H)，LCMS:394.34(MH+)。VI-101:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2,4-嘧啶二胺)HNMR(DMSO-^):S7.99-7.97(d，J=5.4Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7,74-7.69(m，1H)，7.34-7.31(d，J=6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J=6.9Hz，2H)，LCMS:376.38(MH+)。VI-102:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羟基苯基]-2,4-嘧啶二胺基苯基]-2,4-嘧啶二胺(76)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二.胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-力):55.25(s，2H)，7.12(br，2H)，7.27(d，J=9.0Hz,1H)，7.64(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，7.78(d，J二8.7Hz，2H)，7.95(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(d，J=3.6Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):5-201.71;LCMS:纯度75.54%;MS(m/e):449.36(MH+)。1-42:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO,:S2.49(s，3H)，5.25(s，2H)，7.24(m，4H)，7.79(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.88(d，J=2.7Hz，1H)，8.02(d，J=2.1Hz，1H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.54(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO誦^):S-202.43;LCMS:纯度91.27%;MS(m/e):463.40(MH+)。_97:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺〗HNMR(DMSO,:52.51(s，3H)，4.50(s，2H)，7.01(t，J=9.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.26(br，2H)，7.45(m，3H)，7.78(dd，J=14.1Hz，1H)，7,84(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.02(s，1H),8.12(d，J=4.2Hz，1H)，9.68(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):S-171.61，-201.86;LCMS:纯度83.32%;MS(m/e):465.67(MH+)。I一44:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-c4):S5.22(s，2H)，7.15(br，2H)，7.28(t，J=9.0Hz，1H)，7.51(d，J=8.1Hz，1H)，7.66(d，J=8.7Hz，2H)，7.79(d，J=9.0Hz，2H)，7.91(dd，J=2.4,13.5Hz，1H)，8.20(d，J=3.9Hz，1H)，9.74(br,1H)，9.84(br，1H);19FNMR(282MHz,DMSO-A):S-171.30,-201.07;LCMS:纯度96.50%;MS(m/e):433.69(MH+)。I-1()3:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H画R(DMSO-A):55.25(s，2H)，5.48(s，2H)，6.80(d，J=2.4Hz，1H)，7.06(br，2H)，7.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.52(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=9.0Hz，2H)，7.90(m,2H),8.06(d，J=2.7Hz，1H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，9.53(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.76;LCMS:纯度92.05%;MS(m/e):520.46(MH+)。1-53:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑^基)苯萄-S-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):55.26(s，2H)，5.50(s，2H)，6.79(d，J=1.5Hz，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.92(m，4H)，8.02(d，J=2.4Hz，1H)，8.17(d，J=3.9Hz,1H)，9.82(br，1H)，9,89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯S-201.13;LCMS:纯度94.31%;MS(m/e):520.16(MH+)。I-54:殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基]-似-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯蜀-5-氟-2，4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-A):S2.66(d，J=4.8Hz，3H)，4.44(s，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.27(br，2H),7.37(m,2H)，7.63(d，J=8.4Hz，2H)，7.89(q，J=3.6Hz，1H)，8.00(br，2H)，8.11(d，J=3,9Hz，1H)，9.58(br，1H)'9.68(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-c4):5-201.64;LCMS:纯度98.07%;MS(m/e):447,62(MH+)。I-145:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯52.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.78(s，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H),7.24(br，2H)，7.33(m，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H),7.92(d，J=7.8Hz，1H),8.06(d，J=2.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.26(br，1H)，9.45(br，1H);19FNMR(282MHz'DMSO-^):S-202.67;LCMS:纯度89.45%;MS(m/e):461.77(MH+)。I-130:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):53.87(s，3H)，5.14(s，2H)，7.03(br，2H)，7.06(d，JN9.3Hz，2H)，7.10(d，J=8.7Hz，1H)，7.67(d，J=9.0Hz，2H)，7.76(dd，J=2.4，9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t^):5-201.85;LCMS:纯度90.15%;MS(m/e):445.73(MH+)。1-57:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):52.15(s，3H)，2.54(s，3H)，4.45(s，2H)，6.96(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(br，2H),7.39(br，1H)，7.41(d，J=9.0Hz，2H)，7.54(br，1H)，7.64(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，7.70(d，J=2.1Hz，1H),7.84(s，1H)，9.65(br，1H)，10,35(br，1H);LCMS:纯度94.04%;MS(m/e):443.12(MH+)。1-157:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H雨R(DMSO-^):53.77(t，J=5.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.02-5.13(m，2H)，5.78(m，1H)，6.96(d，J=9.3Hz，2H)，7.11(br，2H)，7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.63(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(d，J=8.7Hz，2H)，8.09(d，J-3.6Hz，1H)，8,27(t，J=5.7Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-202.14;LCMS:纯度92.65%;MS(m/e):473.14(MH+)。W58:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0766'H觀R(DMSOO:53.76(t，J=5.4Hz，2H)，4.49(s,2H)，5.02-5.13(m，2H)，5.80(m，1H)，6.94(d，J=9.3Hz，2H)，7.27(br，2H)，7.37(m，2H),7.65(d，J=9.0Hz，2H),7.90(td，J=2.1，6.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.10(d，J=4.2Hz，1H)，8,26(t，J=4.5Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.64(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201,86;LCMS:纯度98.60%;MS(m/e):473.22(MH+)。W59:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺10771iHNMR(DMSO老S3.47(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)，4.83(s，2H),6.93(d，J=9.0Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.55(d，J=9.0Hz，2H)，7.63(d，J=9.0Hz，2H)，7.73(d，J=8,7Hz，2H)，8.16(d，J=4.2Hz,1H)，9.72(br，1H)，9.90(br，1H);iyFNMR(282MHz，DMSO-A):S-201.25;LCMS:纯度95.60%;MS(m/e):503.81(MH+)。I-211:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0-^5):S2.67(d，J=4.5Hz，3H)，4.56(s，2H)，7,00(d，J=8.7Hz，1H)，7.28(br，2H)，7,39(m，2H)，7.68(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，7.80(d，J=2.4Hz，1H)，7,89(d，J=4.2Hz，1H)，7.94(d，J=2.1，7.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，J=3.9Hz，1H)，9.62(br，1H)，9.73(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO,:S-201.68;LCMS:纯度97.93%;MS(m/e):481.40(MH+)。1-148:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-雨-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-喳啶二胺!H画R(DMSO-^):S2.14(s，3H)，2.86(s，3H)，3.01(s，3H)，4.96(s，2H)，7,00(d，J=9.0Hz,1H)，7.34(br，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.59(d，J=2.7Hz，1H)，7.70(s，1H),7.84(d，J=7.2Hz,1H)，7.89(s，1H)，9.44(br，1H)，10.24(br,1H);LCMS:纯度96.97%;MS(m/e):491.47(MH+)。1-136:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMS00S2.13(s，3H)，2.52(s，3H)，2.86(s,3H)，3.01(s，3H)，4.96(s，2H)，6.98(d，J=9.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.7Hz，1H)，7.34(br，2H)，7.42(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.59(d，J=2.4Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H),9.40(br，1H)，10.13(br，1H);LCMS:纯度93.42%;MS(m/e):505.10(MH+)。I-137:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S2.15(s，3H)，2.86(s，3H)'3.00(s，3H)，4.93(s，2H)，7.06(t，J=9.0Hz，1H)，7.23(d，J=16.2Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.50(d，J=12.9Hz，1H),7.59(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=8.7Hz，2H)，7.92(s，1H)，9.66(br，1H)，10.51(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-172.68;LCMS:纯度98.26%;MS(m/e):475.63(MH+)。I-138:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'H菌R(DMS0052.14(s，3H)，2.53(s，3H)，2.85(s,3H)，3.00(s，3H)，4.92(s，2H)，7.02(t，J=9.0Hz，1H)，7,24(d，J=8.1Hz，2H)，7.34(br，2H)，7.48(d,J=12.9Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，7,76(s，1H)，7.84(s，1H)，9.44(br，1H)，10.17(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-172.82;LCMS:纯度96.33%;MS(m/e):489.12(MH+)。I-149:N2-(4-氨基磺酰基苯萄-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺!H薩R(DMSOO:S2.15(s，3H)，2.68(d，J=4.8Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.04(d，J=9.0Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.46(m，4H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.92(s，2H)，9.66(br，1H)，10.50(br，1H);LCMS:纯度85.98%;MS(m/e):476.96(MH+)。I-151:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-雨-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):S2.14(s，3H)，2.67(d，J=4.5Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.03(d，J=9,3Hz，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.45(d，J=9.3Hz，1H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，7'69(d，J=9,3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J=4.8Hz，1H)，9.60(br，1H)，10.32(br，1H);LCMS:纯度98.01%;MS(m/e):491.00(MH+)。实施例33VI-82:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺将1-氟-3-(4-硝基苯基)丙烷溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10%Pd-C。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应l小时。用硅藻土滤出催化剂。将滤液蒸发以得到4-(3-氟丙基)苯胺。将4-(3-氟丙基)苯胺和2,6-二氯-5-氟嘧啶(1.5g)溶于甲醇(5mL)和水(lmL)。将反应溶液室温搅拌3天。反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。将有机层蒸发并通过急骤柱层析(EtOAc/己垸^1/4，1/2)纯化以得到2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-4-嘧啶胺。将2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-4-嘧啶胺(100mg)和磺胺(100mg)悬浮于异丙醇(lmL)和TFA(5滴)。溶液在100。C加热过夜。将溶液蒸发，通过急骤柱层析(2.0MNH3/MeOHin二氯甲烷-1-3%)和从乙酸乙酯重结晶纯化以得到N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。！HNMR(DMSO-^):51.89-2.02(m，2H)，2.67(t，J=8.1Hz，2H)，4.38(t，J=5.7Hz，1H)，4.53(t，J=5.7Hz，1H)，7.11(br，2H)，7.19(d，J=8.1Hz，2H)，7.60(d，J=8.7Hz，2H),7.65(d，J=8.1Hz，2H)'7.80(d，J=8.7Hz，2H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.38(br，1H)，9.57(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.79;LCMS:纯度91.96%;MS(m/e):420,74(MH+)。-2,4-嘧啶二胺NMR(DMSOO51.88-2.01(m，2H)，2.65(t，J=7.8Hz,2H)，4.37(t，J=6.0Hz，1H)，4.52(t，J=6.0Hz，1H)，7,17(d，J=8.4Hz,2H)，7.24(br,2H)，7.37(m，2H)，7.70(d，J=8.7Hz，2H)，7.95(d，J=7,8Hz，1H)，8.09(d，J=3.3Hz，2H)，9.32(br，1H)，9.48(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.10;LCMS:纯度93.78%;MS(m/e):420.78(MH+)。VI-84:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO母51.72(p，J=7.2Hz，2H)，2.61(t，J=7.5Hz，2H)，3.42(t，J二6.3Hz，2H)，4.47(br，1H)，7.11(br，2H)，7.16(d,J=8,4Hz，2H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.62(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=9.0Hz，2H)，8.11(d，J=3.9Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.57(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-ci6):S-201.84;LCMS:纯度97.76%;MS(m/e):418.20(MH+)。VI-86:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度94,51%;MS(m/e):432.66(MH+)。1-152:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):52.09(s，3H)，2.68(d，J=4,5Hz，3H)，4.56(s，2H)，7.00(d，J=9.0Hz，1H)，7.35(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(br，2H)，7.67(d,J=8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.89(s，2H)，8.07(d，J=8.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)，9.44(br，1H);LCMS:纯度98.98%;MS(m/e):511.34(MH+)。VI-88:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺0807iH丽R(DMSO-A):S1.43(m，2H)，1.59(m，2H)，2,55(t，J=7.5Hz，2H)，3.40(q，J=5.8Hz，2H)，4.36(t，J=4.8Hz,1H)，7.13(d，J=8.4Hz，2H)，7.21(br，2H)，7.33(m，2H)，7.67(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(d，J=6,9Hz，1H)，8.08(d，J=3.9Hz，2H)，9.29(br，1H)，9.47(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.14;LCMS:纯度92.80%;MS(m/e):432.24(MH+)。VI-90:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S1.63-1.68(m，4H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，4.37(t，J=5.7Hz，1H)，4.53(t，JN5.1Hz，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，2H)，7.18(d，J=8.1Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.61(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J=4.5Hz，1H)，9.75(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-c^):5-201.39;LCMS:纯度84.96%;MS(m/e):448.68(MH+)。I-154:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺0812^画R(DMSO-扯S2.15(s，3H)，2.66(d,J=4.2Hz，3H)，4.58(s，2H)，7,10(t，J=9.0Hz，1H)，7.26(br，3H)，7.57(dd，J=2.4，12.9Hz，1H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=9.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.02(d，J=3.9Hz，1H)，9,59(br，1H)，10.44(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-171.80;LCMS:纯度99.32%;MS(m/e):461.58(MH+)。I-155:N2-(3-氨基磺酰基苯萄-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:52.36(s，3H)'"0(s，2H)，7.20(d，J=8,1Hz，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(br，2H)，7.64(d，J=8.7Hz,2H)，7.79(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.86(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.03;LCMS:纯度85.44%;MS(m/e):462.21(M-28)。111-44:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):54.33(d，J=6.0Hz，2H)，5.61(dd，J=2.4，9.9Hz，1H)，6.11(dd，J=2.4，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J=9.6，17.1Hz，1H)，7.12(br，2H)，7.23(d，J=8.7Hz，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(d，J=8.1Hz，2H)，7,81(d，J=8.7Hz,2H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，8.59(t,J=5.7Hz，1H)，9.43(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.60;LCMS:纯度93.70%;MS(m/e):443.22(MH+)。III-45:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):34.32(d，J=6,0Hz，2H)，5.61(dd，J=2.1，9.9Hz，1H)，6.11(dd，J=2.4，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J=10.2，17.4Hz，1H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(d，J=7.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.10(d，J=3.6Hz，1H),8.57(t，1H)，9.38(br，1H)，9.49(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):5-202.04;LCMS:纯度91.76%;MS(m/e):443,57(MH+)。111-46:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺32(d，J=6.3Hz，2H)，5.61(dd，J=2.4，9.9Hz，1H)，6.12(dd，J-2.4,17.1Hz，1H)，6.28(dd，J=9.9，17.1Hz，1H)，7.15(d，J=8.1Hz，1H)，7.21(d,J=8.4Hz，2H)，7.22(br，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.89(dd，J=2.1，8.1Hz，1H),8.07(d，J-3.9Hz，1H)，8.10(d，J=2.1Hz，1H)，8.56(t，J=5.4Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.38(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-d6):5國202.59;LCMS:纯度88.19%;MS(m/e):457.48(MH+)。IX-15:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S8.05(d,1H，J=3.3Hz),7.88(s，1H)，7.50(d，1H,J=7.5Hz)，7.39(d，1H,J=7.8Hz)，7.28(s，1H)，7.23(d,2H，J=7.8Hz)，7.07(t，1H，J=7.8Hz)，6.75(d，1H，J=8.4Hz)，4.08(s，2H)，2.39(s,3H);LCMS:纯度92%;MS(m/e):452(MH+)。1-9:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺-5-氟^4-[2-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):S8.10(t，2H,J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.58(d，1H，J=3,3Hz)，7.45(d，1H，J=8.7Hz)，7.26(t，1H，J=8.7Hz)，5.19(s，2H)，3.15(s，4H)，2.90(s，4H)，2.22(s，3H);LCMS:纯度94%;MS(m/e):531(MH+)。1-11:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯58.10(t，2H，J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.59(d，1H，J=9.0Hz)，7.24(m，2H)，5.20(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:纯度94%;MS(m/e):447(MH十)。1-12:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺丄HNMR(DMSO-A):58.05(d，1H，J=3.6Hz)，7.98(m，1H)，7.89(m，1H)，7.59(d，1H，J=8.4Hz)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.06(m，1H)，6.97(s，2H)，3.85(s,3H)，3.56(bs，4H)，3.42(s，2H)，2.34(bs，4H);LCMS:纯度95%;MS(m/e):489(MH+)。ni-110:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[(l,l-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO,:S8.12(d，2H，J=3.6Hz)，7,95(m，1H)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.37(m，2H)，7,28(d，2H)，3.64(s，2H)，3.10((bs，4H)，2.87(bs，4H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):507(MH+)。Ill-Ill:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l,l-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺苯基}-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO母S8.10(m,2H)，7,95(m，1H)，7.75(d，2H，J=8.4Hz)，7.36(d,2小时，J=7.2Hz)，7.24(t，2H，J=8.7Hz)，3.46(s，2H)，2.6(s，4H)，2.48(s，4H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):475(MH+)。III-108:^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺iH丽R(DMSOd-6):58.06(m，2H)，7.93(d，1H，J=6.9Hz)，7.66(d，2H，J=9.3Hz),7.33(m，2H)，6.85(d，2H，J=9.0Hz)，4.83(s，1H)，2.75(m，2H)，2.62(m，2H)，2.49(s，3H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H);LCMS:纯度90%;MS(m/e):473(MH+)。IX-27:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺苯基}-2,4-嘧啶二胺'HNMR(CD3。D):56.92(d，J=2.4Hz，1H)，6.73(d，J=3.9Hz，1H)，6.61(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，6.29(dd，J=2.7禾口8.4Hz，1H)，6.23-6.20(m，1H)，6.01(d，J=8.4Hz，1H)，5.79(d,J=8,7Hz，1H)，3.35-3.25(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.46(s，3H)'1.38-1.27(m，2H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96-0.86(m，2H)，0.81-0.70(m，2H);LCMS:纯度92%，MS(m/e):501(MH+)。II-6:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯基}-2,4-嘧啶二胺苯基口，4-嘧啶二胺苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基卜2，4-嘧啶二胺苯基)-2，4-嘧啶二胺^雨r(dmS0老39.41(s，1H)，9.31(bs，1H)，8,07(d，J=3.6Hz，1H)，8.04(d，J=2.1Hz,1H)，7,86(dd，J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.80(d，J=2.4Hz，1H),7.66(dd，J二2.7禾卩9.0Hz，1H)，7.23(bs，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.43-4.35(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.50(s，3H)，2.24-2.14(m，5H)，1,96-1.86(m，2H)，1.74-1.63(m，2H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):522(MH+)。n-l:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基卜2,4-嘧啶二胺苯基口,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺1h画r(而SO-^):S9.81-9.69(m，2h)，8.14(d，j=4.5Hz，1h)，7.95(d，J=1.5Hz，1H)，7.84(dd，J=2.4禾卩8.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.27(s，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.10(d，J=8.7Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.52(t，J=5.7Hz，2H)，2.73(t，J=5.7Hz，2H)，2,59(s，3H)，2.46(s，3H);LCMS:纯度92%;MS(m/e):487(MH+)。VII-18:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-l,2，3,4-四氢异喹啉-7-基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(CDCl3):58.56(d，J=2.1Hz，1H)，7.62(d，J二3.6Hz，1H)，7.25(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.21-7.10(m，5H)，7.07(d，J=8.1Hz，1H)，5.81-5.70(m)，5.35-5.22(m)，4.46-4.37(m)，3.47(d，J=13.2Hz)，3.35(d，J=13.2Hz)，2,79-2.68(m)，2.67-2.56(m)，2.51(s)，2.27(d，J=ll.lHz)，2.14-2,00(m)，1.85-1.69(m)，1.49-1.38(m)，1.24-1.15(m)，0.89-0,86(m);LCMS:纯度98%;MS(m/e):485(MH+)。VII-4:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(CD3OD):58.67(d，J=2.4Hz，1H)，7.75(d，J=3.9Hz，1H)，7.43(dd，J=2.4Hz，1H)，7,21(d，J=8.7Hz，1H)，4.63-4.57(m)，3.06-2.95(m)，2.94-2.88(m)，2.74-2.63(m)，2.49(s)，2,14-2.00(m)，1.66-1.55(m)，1.52-1.40(m),1.32-1.26(m)，0.99-0.88(m);LCMS:纯度98%;MS(m/e):395(MH+)。VII-5:外消旋^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-兩-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):S9,98-9.84(m，2H)，8.16(d，J=4.8Hz，1H)，7.92-7.88(m，1H),7.81(dd，J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.31(s，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，3,55(t，J=6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.59(t，J=6.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.812(t，J=6.0Hz，2H);LCMS:纯度94%;MS(m/e):487(MH+)。VI-50:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):S9.70(s，1H)，9.49(s，1H)，8.17(d，J=3.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，J二8.7Hz，2H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(d，J二8.5Hz，2H)，7.28-7.18(m，3H)，2.50(s，3H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):442(MH+)。VI-51:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol)与iPrOH(6.0mL)混合，并在IO(TC下加热3h。将反应混合物冷却至室温，并用1NHC1(80mL)稀释。通过抽滤分离N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺VI-53)，为白色固体(0.703g)。^NMR(DMSO-^):S10.08(bs，2H)，8.19(d，J=4.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7.32(bs，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，6.97(d，J=8.4Hz，2H)，4.79(d，J=2.1Hz，2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.53(s，3H);LCMS:纯度97°/。；MS(m/e):428(MH+)。VI-54:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-d6):S9.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.12(d，J=2.4Hz，1H),8.09(d，J=3.3Hz，1H)，7.89(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(d，J=8.4Hz，2H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，6.69(dd，J=10.8禾口17.4Hz，1H)，5.73(d，J=17.4Hz，1H)，5,16(d，J=ll,4Hz，1H)，2.50(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):400(MH+)。VI誦55:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMS0-4):59.58(s，1H)，9.31(s，1H),8.26(d，J=2.4Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，8.02(dd，J=2.4禾口9.0Hz，1H)，7.68(d，J=8.7Hz，2H)，7.45(s，2H)，7.39(d，J=8.7Hz，1H),6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=2.4Hz，2H)，3.55(t，J=2.4Hz，1H)，；LCMS:纯度97%;MS(m/e):449(MH+)。VII-20:m-(3-氨基磺酰基苯基)-S-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺苯基H,4-嘧啶二胺苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMS0-4):59.71(bs，2H)，8.13(d，J=4.2Hz'1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，J=1.8禾卩7.8Hz，1H)，7.66(d，J=8.1Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.24-7.16(m，3H)，4.15(t，J=6.6Hz，2H)，2,86(t，J=6.6Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.51(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):490(MH+)。111-57:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基〉-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基》-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:S9.87(s，1H)，9.68(s，1H)，8.20(d，J=2.7Hz，1H)，8.16(d，J=4.2Hz，1H)，7.97(dd，J=2.7禾卩8.7Hz，1H)，7,66(d，J=8.4Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.42(d，J=9.0Hz，1H)，7.22(d，J=8.7Hz，2H)，4.15(t，J-6.6Hz，2H)，2.86(t，J=6.6Hz，2H)，2.78(s，6H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):510(MH+)。111-53:NH4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基lN2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-4):510,00(s，2H)，8.19(d,J=4.5Hz，1H)，7.93(d，J=2.1Hz，1H)，7.77(dd，J=2.1禾卩8.4Hz，1H)，7,62(d，J=8.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.22(d，J=8.4Hz，3H)，6.44(bs，2H)，4.10(t，J=6.6Hz，2H)，2.84(t，J=6.6Hz，2H)，2.53(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):461(MH+)。111-54:NH4-[2-(氨基羰基氧基)乙萄苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO母S9.77(s，1H)，9.67(s，1H)，8,16(d，J=4.2Hz，1H),8.01(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.67(d,J=8.4Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，J=8.1Hz，2H)，4.09(t，J=6.6Hz，2H)，2.83(t，J=6.6Hz，2H);LCMS:纯度93%;MS(m/e):447(MH+)。111-55:N4-H-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基〉-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO-^):511.50(bs，1H)，9.57(s，1H)，8.17(d，1H，J=2.7Hz)，8.04(s,1H)，7.88(d，1H),7.79(m,2H)，7.57(dd，1H，J=1.2和9.0Hz)，7.27(t，1H，J=9.6Hz)，5.20(s，2H)，2.31(s，3H);LCMS:纯度100%;MS(m/e):472(MH+)。VI-26:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺庚-5-烯-2-基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺&NMR(DMSO,:510.05(s，1H)，9.23(s，1H)，8.28(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，1H，J=2.1禾口8.4Hz)，7.51(d，2H，J=8.7Hz)，7.29(bs，2H)，7.11(m，3H)，5.11(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:纯度98%，MS(m/e):491(M+2)。VI-29:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):59.31(bs，2H)，8.06(bd,1H，J=3.6Hz)，7.39(m，4H)，7.11(d，1H，J=8.7Hz)，7.02(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.18(s，3H);LCMS:纯度100%，MS(m/e):468(M+)。VII-83:(1R，2R，3S，4S)N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1]庚-5_烯_2-基)_5_氟_2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度97%，MS(m/e):511(M+)。11-21:N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧锭二胺LCMS:纯度91%，MS(m/e):483(MH十)。VI-24:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-!^-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度94%;MS(m/e):564(M+)。VI-25:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺LCMS:纯度97%，MS(m/e):579(MH+)。VIII-3:N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟^2-(5-甲基-2H-1,1-二氧代-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-c4):59.57(s，1H)，9.55(s，1H)，8.15(d,1H，J=3.6Hz)，8.12(bs，1H)，7.92(m，3H)，7.36(m，6H);LCMS:纯度98%，MS(m/e):444(MH+)。VII-53:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H丽R(DMSOOS9.53(s，1H)，9.42(s，1H)，8.29(d，1H，J=1.8Hz),8.10(m，2H)，7.90(m，2H)，7.69(d，1H，J=9.0Hz)，7.23(bs，1H),7.13(d，1H，J=8.1Hz)，7.10(m，2H)，5.23(s，2H)，2.37(s，3H);LCMS:纯度97%,MS(m/e):439(MH+)。VI-32:^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.61(s，1H)，9.36(s，1H)，8.11(d，1H，/=3,6Hz)，7.82(d，2H，^8.7Hz)，7.66(d，2H，J-8.7Hz)，7.58(d，2H，J^8.7Hz)，7.15(brs，1H)，7.03(d，2H，J-8.7Hz)，5.46(s，2H)，2.74(brs，2H)，2.36(m，9H)，0.85(t，6H，J=6.6Hz);LCMS(ot/z):571(MH+)。1-280:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟^4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.34(s，1H)，9.22(s，1H)，S.04(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(d，1H，hl.8Hz)，7.93(dd，1H，《/=2.4禾口8.1Hz)，7.67(d，2H，J=9.0Hz)，7.52(s，1H)，7.31(q，1H,J^5,lHz)，7.18(d，1H，J=8.4Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，5.08(s，2H)，2,65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J^4.5Hz);LCMS(m/z):515(MH+)。1-283:N2-[3-(2-W,W-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.09(d，1H,/=3.9Hz)，7.79(d,2H，J=8.7Hz)，7.63(d，2H，J=6.3Hz)，7.60(d，2H，^6.6Hz)，7.54(s，1H)，7.13(s，2H)，7.02(d，2H，J=9.0Hz)，5.09(s，2H)，2.66(s，3H);LCMS(,"/z):487(MH+)。III-70:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSOd6，300MHz):59.35(s，1H)，9,31(s，1H),8.44(d，2H，J"=5.7Hz),8.07(d，1H，J=2,4Hz)，8.06(d，1H，J-3.6Hz)，7.87(dd，1H，/=2.4禾口8.1Hz)，7,71(d，2H，J=8.4Hz)，7.20(m，5H)，7.09(m，2H)，3.93(s，2H)，2.36(s，3H);LCMS—/z):465(MH+)。111-75:5-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.30(s，1H)，9.27(s，1H)，8.66(s，1H)，8.53(d，1H，>/=3.6Hz)，8.08(d，1H，J=1.5Hz)，8,03(d，1H，J=3.6Hz)，7,86(d，2H，J二8.4Hz)，7.69(d，2H，J二9.0Hz)，7.42(dd，1H，J=5,1禾口7.8Hz)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H),6.99(d，2H，J=8.7Hz),5.15(s，2H),2.36(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。I-190:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMS0d6，300MHz):59.42(s，1H)，9.31(s,1H)，8.65(d，1H，/=2.1Hz)，8,52(dd，1H，/=1.5禾B4.7Hz)，8.09(m，2H)，7.93(dd，1H，J=2.7禾n8.4Hz)，7.84(d，m,^7.5Hz)，7.47(m，2H)，7.41(dd，1H，J=4.8禾口7.6Hz)，7.21(m，3H)，7.14(d，1H，J=8.4Hz)，6.73(m，1H)，5.11(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。1-184:5-氟-N2-[3-(l甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雨R(DMS0d6，300MHz):S9.64(s，1H)，9.42(s，1H)，8.64(s，1H)，8,51(d，1H，J-4.5Hz)，8.16(d，1H，A3.6Hz)，7.84(m，3H)，7.63(d，2H，^8.7Hz)，7.42(m，3H)，7.26(t，1H，J-7.8Hz)，7.13(s，2H)，6,77(d，1H，J-8.1Hz)，5.13(s，2H)，LCMS—):467(MH+)。1-186:N2-[4-(2-AyV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H雇R(DMSOd6，300MHz):S9.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(d，1H，J=4.5Hz)，8.16(d，H，J=3,6Hz)，7.84(m，3H)，7.59(d，2H，J=8.7Hz)，7.40(m，3H)，7.26(t，1H，J=8.1Hz)，7.18(brs，1H)，6.78(d，1H，J=8.1Hz)，5.13(s，2H)，2.72(s，2H)，2.37(q，6H，J二6.9Hz)，0.85(t，6H，J-6.9Hz)，LCMS(m/z):566(MH+)。1-160942988:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.61(s，1H)，9.34(s，1H),8.66(s，1H)，8.53(d，1H，J=3.9Hz)，8.10(d，1H，J=3.6Hz)，7.86(d，1H，h9.3Hz)，7.81(d，2H，J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J二9.0Hz)，7.56(d,1H，/^9.0Hz)，7.41(dd，1H，J=5.1和7.8Hz)，7.21(brs，1H)，7.02(d，2H，J-9.0Hz)，5.18(s，2H)，2.72(bss,2H)，2.34(m,6H)，0.83(t，6H，^7.5Hz),;LCMS—):566(MH+)。111-66:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺09311iHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.27(s，1H)，9.17(s，1H)，8.44(d，2H，J=4.2Hz)，8,04(d，1H，^3.9Hz)，7.97(s，1H),7.86(d，1H，/=8.7Hz)，7.72(d，2H，/=8.1Hz)，7.24(d，2H，7=4.5Hz)，7,19(d，2H，J=8.1Hz)，7.01(d，1H，J=9.0Hz)，6.95(s,2H)，3.93(s，2H)，3.83(s，3H);LCMS481(MH+)。111-67:N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.44(d，2H，J=5.1Hz)，8.09(d，1H，J=3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.98(d,1H，J-7.5Hz)，7.71(d，2H，/=7.8Hz),7.25(m，7H)，3.94(s，2H)，2.79(t，2H，J-7.2Hz),2.37(q，6H，J二6,9Hz)，0.85(t，6H，J"=6.6Hz);LCMS(m/z):550(MH+)。1-161:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯萄-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺0933'H雨R(DMS0d6，300MHz):59.33(s，1H),9.23(s，1H)，8.57(d，1H,J=4.8Hz),8.04(d，1H,>/=3.9Hz)，8.01(d，1H，J=2.1Hz)，7.93(dd，1H，J-2.4禾口8.1Hz)，7.82(m，1H)，7.68(d，2H，J=8.7Hz)，7.51(d，1H，A7.8Hz)，7.32(m，2H)，7.16(d，1H，J=8.4Hz)，6.98(d，2H，J=8.7Hz),5.17(s，2H)，2.46(s，3H),2.42(d，3H，J-4.8Hz);LCMS—):495(MH+)。1-162:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.45(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，2H,J二5.7Hz)，8.06(d，2H，J=3.6Hz)，7.93(d，1H，J二7.2Hz),7.68(d，2H，J=8.7Hz)，7.42(d，1H，J=6.0Hz)，7.28(m，4H)，6.98(d，2H，J=8.7Hz)，5.18(s，2H);LCMS(m/z):467(MH+)。1-194:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H觀R(DMSOd6，300MHz):59.33(s，1H)，9.23(s，1H)，8,56(d，2H，J二4.8Hz)，8.07(d，1H，^1.8Hz)，8.02(d，1H,J=3.9Hz)，7.86(dd，1H，/=2.4禾口8.2Hz)，7.68(d，2H，^9.3Hz)，7.42(d，2H，J=5.4Hz)，7.22(s，2H)，7.11(d，1H，J=8.4Hz)，6.97(d，2H，/=9.3Hz),5.18(s,2H)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。111-72:N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!H薩R(DMSOd6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.37(s，1H)，8.65(d，1H，/:1.8Hz)，8.52(dd，1H，■/=1.5禾卩4.8Hz)'8.13(d，1H,/=3.6Hz)，8.05(d，1H，>/=1.2Hz)，8.02(m，1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.31(brs，1H)，7.24(m，2H)，6.74(dd，1H,/=2.4禾口7.9Hz)，5.12(s，2H)，2.78(brs，2H)，2.35(q，6H，/=7.2Hz),0.84(t，6H，《/=6.9Hz);LCMS(m/:z):566(MH+)。1-163:N2-(4-氮基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOds，300MHz):59.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(d，1H，/=4.5Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，7.84(d，1H,J=7.5Hz)，7.79(d，2H，JUHz)，7.61(t，4H,J^6.6Hz)，7.52(d，1H，J二7.8Hz)，7.33(t，1H，J=8.7Hz)，7.13(s，2H),7.02(d，2H，J-9.0Hz)，5.18(s，2H);LCMS(m/z):467(MH+)。1-164:N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺〖0940巾NMR(DMSOd6，300MHz):S9.29(s，1H)'9.28(s，1H)，8.69(d，1H，■/=7.5Hz)，8.56(m，1H)，8.45(d，1H，J=3.3Hz)，8.36(s，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H，/=9.0Hz),7.52(d，1H，J=8.1Hz),7.34(m,1H)，7.06(d，2H,J^9.0Hz)，6,91(d，1H，_/=7.8Hz)，5.18(s，2H);LCMS—):468(MH+)。1-165:N2-[4-(2H二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺〖0941LCMS(7"/z):566(MH+)。1-166:N2-[3-(2-A^V-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雨R(DMS0d6，300MHz):S9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(m，3H)，7.93(m，1H)，7.77(d，3H，J二8.4Hz)，7.25(m，6H)，6.89(s，1H),5.14(s，2H);LCMS440(MH+)。111-82:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6,300MHz):S9,38(s,2H),8.14(s，1H)，8.08(s，2H)，7.86(dd，1H，_/=1.8禾卩8.2Hz)，7.78(s，1H)，7.74(d，2H，J-4.5Hz)，7.20(m，4H)，7.11(d，1H，J^8.1Hz)，6,89(d，1H，A0.9Hz)，5.14(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS(w/z):454(MH+)。IX-33:5-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉代)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9,52(s，1H)，9.47(s，1H)，8.14(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=2.1Hz)，7.92(m，3H)，7.34(m，3H)，7.23(d，1H，_/=8.1Hz)，3.72(brs，4H)，2.64(brs，4H)，2.47(s,3H)，2.41(d，3H，J=4.8Hz);LCMS(m/z):517(MH+)。K-34:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧锭二胺H，J^5.4Hz)，7.23(d，1H，^8.1Hz)，3.49(brs，8H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，/=4.8Hz)，2.02(s，3H);LCMS(w/z):542(MH+)。IX-29:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H画R(DMS0d6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(m，2H)，7.94(d，2H，J-8.1Hz)，7.85(d，1H，/=8.5Hz)，7.44(d，2H，J-7.8Hz)，7.24(s，2H)，7,20(d，1H，J=8.1Hz)，3.88(brs，4H)，3.25(brs，4H)，2.50(s，3H);LCMS(—:535(MH+)。IX-39:N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6，300MHz):59.55(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=2.1Hz)，7.93(m，3H)，7.75(d，3H，J=8.1Hz)，7.44(d，2H，J=8.4Hz)，7.34(q，1H，J=5.2Hz)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，3.88(brs，4H)，3.26(brs，4H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，J=4.5Hz);LCMS(m/z):549(MH+)。11-16:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雇R(DMS0d6，300MHz):59.59(s，2H)，8.17(d，1H，J=3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.99(d，2H，J-8.7Hz)，7.94(d，2H，J=7.8Hz),7.88(d，1H，_/=8.1Hz)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(s，2H),6.22(d，2H，J=7.5Hz》;LCMS(m/z):453(MH+)。11-18:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，/=3.9Hz)，8.05陽7.88(m，6H)'7.46(d，2H，J=8.7Hz)，7.34(q,1H，J=5.1Hz)，7.26(d,1H,J-8.7Hz)，6.22(d，2H，^7.8Hz)，2.47(s，3H)，2.41(d,3H，J"=4.8Hz);LCMSC:481(MH+)。IX-36:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.67(s，1H)'9.66(s，1H)，8.18(d,1H，J=3.5Hz)，7.92(d，2H,/二9.0Hz),7.80(d，2H，J-8.2Hz)，7.66(d，2H，J=8.7Hz)，7,43(d，2H，J=9.0Hz)，7,13(s，2H)，3.63(brs，4H)，3,15(brs，4H);LCMS(m/z):521(MH+)。IX-26:N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.44(s，1H)，9.19(s，1H)，8.56(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=3.6Hz),8.02(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(t，1H，J二7.5Hz),7.51(m，3H)，7.30(m，5H)，6.92(d，2H，J^7.8Hz)，5.19(s，2H)'2.25(s，3H);LCMS481(MH+)。I-168:N2-(3-氨基-4-甲基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺盐酸盐0968将N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(111-70，50mg)溶于甲醇(10mL)，加入4NHC1(溶于二噁烷，63.5^L)，将反应混合物室温搅拌l小时并减压浓縮。最后用己烷洗涤固体并在高真空下充分干燥，所得HC1盐的产率是定量的。'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.92(s，1H)，9.82(s,1H)，8.81(d，2H，J^5.4Hz)，8,20(d，1H，/=4.5Hz)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H，A5.4Hz)，7.87(d，2H，^7.8Hz)，7.72(d，2H，J-8.7Hz)，7.42-7.28(m，5H)，4.26(s，2H);LCMS—):451(MH+)。-2,4-嘧啶二胺甲磺酸盐'H丽R(DMSOd6,300MHz):S9.61(s'1H)，9,55(s，1H)，8.79(d，2H，J=6.0Hz)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7"0(brs，3H)，7.76(d，2H，J=7.5Hz)，7.36-7.26(m，6H)，4.23(s,2H)，2,31(s，3H);LCMS(m/z):451(MH+)。ni-128:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺对甲苯磺酸±卜-2,4-嘧啶二胺盐酸±卜iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.98(s，1H)，9.88(s，1H)'8.69(d，1H，J=4.8Hz)，8,18(d，1H,J-3.9Hz)，8.10(t，1H，/=8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H，J二7.8Hz)，7.73(d，1H，J=7.8Hz)，7.61(m，3H)，7.38(m，4H)，7.03(d，2H，J=9.0Hz)，5.29(s，2H);LCMS—外467(MH+)。实施例34_____./NH230%,HHo"、0m-80:制备N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-环氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺用30%的H2Ch水溶液(23pL)处理THF(15mL)中的N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(50mg)和甲基三氧化铼(VI1)(5mg)的混合物。搅拌24小时后加入30%H202水溶液(231^L)并搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤床并浓縮。残余物通过HPLC纯化得到IO毫克所需产物。^NMR(DMSOd6，300MHz):S9.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.10(m，4H)，7.92(m，1H),7.73(d，2H，J=8.4Hz)，7.32-7.18(m，8H)，3,91(s，2H);LCMS—):467(MH+)。实施例35化合物1-248将N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(1-230，0.627mg，1.33mmol)、4-溴甲基-5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.283mg,1.33mmol)和无水K2C03(0.202g，1.33mmol)在DMF(5mL)中的混合物室温搅拌3天。将反应混合物倒入水(50mL)中，将固体过滤并充分干燥。通过HPLC纯化以提供所需产物1-247(14mg)和1-248(14mg)。1-247:N2-卩-[(W-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟一N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.49(s，1H)，9.29(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(d，2H，J=3.9Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J=9.3Hz)，7.33(t,1小时，J=7.8Hz)'7.24(d,1H，J二8.4Hz)，6.98(d，2H，J-9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s,2H)，3.87(d，2H，JUHz)，2.40(s，3H)，1.94(s，3H);LCMS583(MH+)。1-248:N2-(3-[A^V-二-[(5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯基}-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺tHNMR(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H),9.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s,1H)，8.08(d，1H，J=3.3Hz)，8.03(d，1H，J-9.6Hz)，7.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.39(t，l小时，J=8.1Hz)，7.29(d，1H，J-7.8Hz)，6.99(d，2H，J二9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.73(s，1H)，5.12(s，2H)，4.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04(s,5H);LCMS(m/z):695(MH+)。]氨基磺酰基苯基卜5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺氨基磺酰基苯基卜5-氟—N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.47(s，1H)，9.28(s，1H)，8.29(t，1H，/=6.0Hz)，8.12(s，1H)，8.07(d，1H，J=3.9Hz)，7.92(m，1H)，7.68(d，2H，J=9.0Hz)，7.34(t，l小时，J-7.8Hz)，7.25(d，1H，J:8.1Hz)，6.98(d,2H，J:9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，3.93(d，2H，J=6.0Hz)，2.40(s，3H)，1.11(s，9H);LCMS(m/z):625(MH+)。1-257:N2-《3-[(W-5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基)-5-氟_N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺&NMR(DMSO-扯59.37(s，1H)，8.69(s，1H),7.93-7.92(d，〗=3.3Hz，1H),7.59-7.56(d，J=7.5Hz，1H)，7.46-7.43(dd，J=8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.17(s，2H)，4.84-4.82(m，1H)，4.39-4.33(t，1H)，3.94-3.89(t，1H),3.64(s，3H)，3.44-3.38(t，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，LCMS:492.79(MH+)。VII-77:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺'H丽R(DMSO-《):59,71(s，1H)，9.66(s，1H)，9.00-8.98(d，J=7.2Hz，1H)，8.94-8.93(d，J=3.6Hz，1H)，8.45-8.42(d，J=8.1Hz，1H)，8.25-8.24(d，J=3.0Hz，1H)，8.21-8.21(d，J=2.1Hz，1H)，7.91-7.87dd，J=7.8Hz，1H)，7.68-7.67(d，J=3,9Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.28(s，2H)，2.53(s，3H)，LCMS:425.68(MH+)。VII-78:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺!H丽R(DMSO,:59.73(s，2H)，8.96(s，1H)，8.94-8.94(d，J=2.4Hz，1H)，8.45-8.43(d，J=6,9Hz，1H)，8.26-8.25(d，J=3.0Hz，1H)，8.19-8.16(dd，J=6Hz，1H)，7,99-7.94(m，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.59(s，2H),7.37-7.31(t，1H)，LCMS:429.40(MH+)。VII-69:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):59.44(s，1H)，9.40(s，1H)，8.41-8.40(s，1H)，8.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H),7.90(s，1H)，7.76-7.74(d，J=5.4Hz，1H)，7.72-7.68(d，J=6.6Hz，1H)，7.37-7.35(d，J=5.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.13-7.10(d，J=8.4Hz，m)，LCMS:430.37(MH+)。VII-58:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-c4):S9.62(s，IH)，9.47(s，1H)，8.55(s，IH)，8,15-8.13(d，J=3.6Hz，1H),8.10(s，2H)，8.05-8.01(dd，J=9.3Hz，IH)，7,95-7.91(dd，J=8.1Hz，IH)，7.85-7.82(d，J=9,3Hz，IH)，7.38-7.36(d，J=8.4Hz，IH)，7.25(s，2H)，7.17-7.14(d，J=8,4Hz，IH)，2,62(s，3H)，2.51(s，3H)，LCMS:439,41(MH+)。VII-72:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):59.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.21(d，J=3.3Hz,1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.97(dd，J=8.1Hz，1H)，7.96-7.89(d，J=8.1Hz，1H)，7.81-7.78(d，J=8.1Hz，1H)，7,71-7.65(t，1H)，7.48-7.43(t，1H)，7.25(s，2H)，7.19-7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，2.54(s，3H),LCMS:425.87(MH+)。111-13:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1005iHNMR(DMSO-^):S10.52(s，1H)，8.25-8.24(d，J=2.7Hz，1H)，8.10-8.09(d，J=3.9Hz，IH)，8.03-7.99(dd，J=8.7Hz，1H)，7,75-7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.40-7.37(d，J=8.7Hz，1H)，7.26-7.23(d，J=8.4Hz，2H)，2.85-2.78(m，4H)，LCMS:447.45(MH)。III-ll:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺[1006)HNMR(DMSOO:S9.17(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07-8.07(d，J=2.1Hz，1H)，7.96-7.92(dd，J=8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69-7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.23-7.20(d，J=8.7Hz，2H)，7.16-7.11(m，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.10(s，3H)，LCMS:424.01(MH+)。111-12:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2,4-嘧啶二胺[1007]'HNMR(DMSO-^):S9.45(s，1H)，9.41(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.09-8.05(d，J=8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.64(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.37-7.34(d，J=8.7Hz，2H)，7.25-7.22(d，J=8.4Hz，2H)，2.88-2.79(m，4H)，2.11(s，3H)，LCMS:443.51(MH+)。VI_103:N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺[1011'HNMR(DMSO-扯59.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H，J=3.8Hz)，8.05(s，1H)'7.99(s，1H),7.99-7.96(m，1H)，7.64(d，1H，J=9.1Hz)，7.58(d，1H，J=9.1Hz)，7.31-7.25(appm，4H)，4.42(t，2H，J=6.7Hz)，3.32(s，3H)，3.23(t，2H，J=6.7Hz)，2.04(qt，2H，J=6.7Hz)。LCMS:保留时间4.59分钟。;纯度99%;MS(m/e):472(MH+)。VII-23:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(2-甲氧基乙基"引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺!H画R(DMSO陽扯S9.47(s，1H),9.40(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，1H，J=3.5Hz)，8.05(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.65(d，1H，J=9.8Hz)，7.60(d，1H，J=8.8Hz)，7.33-7,25(m，4H)，4.54(t，2H，J=5.3Hz)，3.75(t，2H，J=5.3Hz)，s，3H)，3,30(s，3H)。LCMS:保留时间4.31分钟。；纯度99%;MS(m/e):458(MH+)。W:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1015纯度90%;MS(m/e):565(MH+)。V-5:外消旋N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[10161纯度90%;MS(m/e):565(MH+)。V-6:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l，4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1019'H画R(DMSO-扯58.28(d，1H，3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.98(m，4H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.77(m,lH)，7.40(m，2H)，3.34(s，3H)，1.43(s，6H);纯度91%;MS(m/e):521(MH+)。VII-12:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-1,1,3-三氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1020]纯度卯％;MS(m/e):521(MH+)。V—ll:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,:58.21(d，1H，J=3.2Hz)，7.80(m，3H)，7.64(m，2H)，7.42(m,1H)，7.13(s,1H),5.00(s，2H)，3.66(s,2H);纯度93%;MS(m/e):486(MH+)。V-12:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):58.18(d，1H，J=3.4Hz)，8.14(s，1H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.38(m，3H)7.27(s，1H)，4.99(s，2H),3.65(s，2H);纯度93%;MS(m/e):486(MH+)。V-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧锭二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1025纯度90%;MS(m/e):514(MH+)。VII-47:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-氰基甲基-5-氟-N4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1027^NMR(DMSO-^):58.10(d，1H，J=2.2Hz)，7.82(m，1H)，7.63(m，2H)，7.16(m，3H)，7.04(d，2H，J=8.1Hz)，6.78(d，2H，J=8.1Hz)，5.00(m，2H)，3.76(q，1H，J=6.6Hz)，3.63(s，3H)，3.34(s，3H)，1.36(d，3H，J=6.6Hz);纯度90%;MS(m/e):595(MH+)。V-10:(R/S)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[l,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1028J!H画R(DMSO-扯58.15(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.65(m,2H)，7.52(bs，1H)，7.34(d，1H，J=8.4Hz)，7.13(s，1H)，7.07(d，2H，J=8.4Hz)，6.79(d，2H，J=8.4Hz)，5.06(s，2H)，3,79(q，1H，J=6.9Hz)，3.64(s，3H)，L38(d，3H，J=6.9Hz);纯度99%;MS(m/e):581(MH+)。V-2:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1029纯度90%;MS(m/e):536(MH^)。V-3:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1030j纯度90。/。；MS(m/e):522(MH+)。VII-36:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1031(LCMS—/z):445(MH+)。VII-44:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶'二胺[1032LCMS(m/z):461(MH+)。VII-45:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l，4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1033LCMS(m/z):475(MH+)。1-268:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[10341'HNMR(DMSO-扯d9.58(s，1H)，9.37(s，1H)，7.79(d，2H，J=8.7Hz)，7.86(d，2H，J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz),7.12(s，2H)，7.03(d，2H，J=8.7Hz)，5.47(s，2H)，2.36(s，3H);LCMS:纯度100%;MS(m/e):472.4(MH+)。1-271:N2-(5-N,N-二乙基氨基磺酰基-2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1035]LCMS:纯度91.7%;MS(m/e):558.5(MH+)。1-272:5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1036LCMS:纯度100%;MS(m/e):558.5(MH+)。VII-48:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1037LCMS:纯度96.5%;MS(m/e):461.4(MH+)。VII-49:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1038]LCMS:纯度97.4%;MS(m/e):461.4(MH+)。VII-40:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1039]LCMS:纯度97.1%;MS(m/e):445.1(MH+)。VII-41:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1040]LCMS:纯度97.1%;MS(m/e):445.1(MH+)。VII-50:5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1041JLCMS:纯度100%;MS(m/e):529.4(MH+)。VII-54:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1042]LCMS:纯度84.5%;MS(m/e):443.4(MH+)。IX-5:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1043LCMS:纯度92.6%;MS(m/e):438.3(MH+)。VII-59:^-(4-氨基磺酰基苯基)^4-(4^-叔丁氧基羰基氨基-3,4-二氢-211-1-苯并吡喃-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1044LCMS:纯度97.7%;MS(m/e):473.4(MH+)。IX-6:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1045]LCMS:纯度100%;MS(m/e):438.4(MH+)。IX-7:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1046LCMS:纯度100%;MS(m/e):452.4(MH+)。IX-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖1047]LCMS:纯度100%;MS(m/e):472.4(MH十)。实施例36。'、N八NTY、、N,、1H2N'v、S02NH2100。CUHH￥-18^-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)^4-[2,2-二甲基-3-氧代-41!-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-氟-2，4-嘧啶二胺[1048将MeOH(2mL)中的N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l，4]噁嗪-7-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(40mg，0.123mmol)、4-甲基-氨基苯-3-磺酰胺(25.5mg，0.148mmol)和三氟乙酸(50^L)的不均匀混合物在密封的反应试管内于100'C加热24小时。所得反应混合物通过硅胶柱层析纯化，用l-3。/。2NNH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，以提供20.0毫克(34%)所需的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺。!丽MR(DMS0-4):511.08(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(d，1H,J=3.6Hz)，8.07(d，1H，J=2.1Hz)，7.88(m，1H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.38(d，1H，J=10.2Hz),7.24(s，2H)，7.16(d，1H，J=8.1Hz),2.49(s，3H)，1.43(s，6H):LCMS:纯度97%;MS(m/e):475(MH+)。VII-30:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二[1049将250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[l,4]噁嗪和460毫克2,4-二氯-5-甲基嘧啶的混合物在15mL甲醇中室温搅拌过夜，通过旋转蒸发减小溶剂体积。将溶液过滤，滤液用水稀释并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生75毫克(20%)所需产物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-A):S7.98(s，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，lHJ=6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s,3H)纯度97%;MS(m/e)291(MH+)。[1050]将2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺(25mg)、3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺(40mg)和iPrOH:TFA(4:1;v/v)的不均匀混合物在封管中加热24小时。所得反应混合物用水稀释，用2NHC1酸化并将所得固体滤出。将固体加入甲醇:水，用碳酸氢钠水溶液中和并通过过滤分离所得固体以得到N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧卩定二胺。'HNMR(DMSO-^):57.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(m，1H)，7.31(bs，2H)，7.12(m，2H)，6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.11(s，3H);纯度99%;MS(m/e):441(MH+)。实施例37iPrOH/7FA100°C,24实施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage296</formula>iPrOH,RT24hiPrOHHTANH210QOC,24h丙酸酐aa=、a"a,、"/\1關aOHDMAP,TEA,THFIllfl|I.llHlACN:H2Q111-27:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺及其前药[1051(TC氮气下，在三苯基膦的甲苯溶液(lmolL-l,40mL，40mmol)中加入甲苯(20mL)和四氢呋喃(20ml)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL，38.7mmol)并剧烈搅拌。除去冰浴并将混合物再室温搅拌40小时。将混合物过滤，固体用甲苯洗涤并从乙腈重结晶以得到8克白色固体状的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS:243.03(M+)。[1052将丙腈(32mL)、二异丙基乙基胺(2.5g，19.58mmol)加入4-硝基苯甲醇(1g，6.53mmol)和(氰基甲基)三甲基碘化磷(4g，16.32mmol)的混合物。将混合物在97。C加热24小时。在混合物中加入水(lmL)和浓HCl(5mL)。产物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓縮以得到深棕色固体。粗产物通过急骤柱层析(乙酸乙酯己烷l:l)纯化以得到740毫克浅橙色固体状的3-(4-硝基苯基)丙腈。NMR(DMSOOS8.20-8.17(dd，J=8.7Hz，2H),7.59-7.56(d，J=9.0Hz,2H)，3.06-3.01(m，2H)。[1053将3-(4-硝基苯基)丙腈(740mg，4.2mmol)溶于甲醇(100mL)，加入10。/。Pd/C并将混合物在氢气(50psi)下室温振荡30分钟。混合物通过硅藻土过滤，用20mL甲醇洗涤。将合并的有机溶剂减压浓縮以得到粗物质，该物质通过急骤柱层析(乙酸乙酯:己烷l:l)进一步纯化以产生520毫克淡黄色油状的3-(4-氨基苯基)丙腈。&NMR(DMSO-c4):56.91-6.88(d，J=9.0Hz，2H)，6.49-6.46(d，J=9.0Hz，2H)，4.92(s，2H)，2.66(s，4H)。[1054将3-(4-氨基苯基)丙腈(152mg，1.0mmol)溶于异丙醇(2mL),在溶液中加入2,4—二氯-5-甲基嘧啶(300mg，1.8mmo1)。将混合物搅拌48小时。减压除去所有溶剂，加入饱和碳酸氢钠，水层用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮以得到粗产物。将该粗物质通过柱层析(乙酸乙酯:己垸，1:1-3:1)进一步纯化以得到70毫克无色油状的2-氯-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-^):S8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55-7.52(d，J8.Hz，2H)，7.271-7.244(d，J=8,lHz，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.15(s，3H);LCMS:275.28(MH+)。[1055]将2-氯-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺(70mg，0.25mmol)溶于异丙醇(2mL)。在溶液中加入三氟乙酸(2滴)和4-氨基磺酰基苯胺(70mg，0.4mmo1)，混合物在IOO'C加热48小时。减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠千燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗产物分别用二氯甲烷和丙酮超声以得到120毫克乳白色固体状的N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺。iH丽R(DMSO老S8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s,1H)，7.81-7.78(d，J=8.7Hz，2H)，7.63-7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.57-7.55(d，J=8,7Hz，2H)，7.26-7.23(d，J=8.4Hz，2H)，7.07(s，2H)，2.88-2.81(m，4H)，2.11(s，3H);LCMS:409.01(MH+)。[1056在N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺(70mg，0.17mmol)中加入THF(2mL)、DMAP(10mg，0.5当量)、三乙胺(0.028mL，1.2当量)和丙酸酐(0.024mL，1.1当量)。将混合物振荡过夜，减压除去所有溶剂。残余物用二氯甲垸萃取，有机层用水洗涤，干燥，并减压浓縮以得到20mg乳白色固体状的前药N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺。NMR(DMS0-c4):S11.79(s，1H)，9.55(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.81(d，J=7.8Hz，2H)，7.65-7.62(d，J=8,7Hz，2H)，7.61-7.59(d，J=7.5Hz，2H)，7.27-7,24(d，J=7.5Hz，2H)，2,86-2.82(m，4H),2.21-2.13(q，2H)，2.12(s，3H)，0.90-0.85(t，2H);LCMS:465.02(MH+)。[1057]将N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺(20mg，0.04mmol)溶于乙腈和水，逐滴加入1NNaOH。将溶液冻干48小时以得到淡黄色固体状的前药111-27的钠盐。)HNMR(DMS。059,07(s，1H)，8.24(s，1H),7.87(s，1H)'7.65-7.63(d，J=6.6Hz，2H)，7.60-7.57(d，J=7,2Hz，2H)，7.50-7.48(d，J=7.2Hz，2H)，7.24-7.22(d，J=6.9Hz，2H)，2.87-2.81(m，4H)，2.10(s，3H)，1.89-1.86(q，2H)，0.87-0.82(t，3H);LCMS:465.02(MH+)。实施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage298</formula>1-179:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[10581在干燥的反应烧瓶中加入4-硝基苯酚(3.858g，27.75mmol)、无水K2C03(8.29g，60mmol)和丙酮(250mL)。在该不均匀的混合物中加入2-吡啶基甲基溴氢溴化物(7.0g，27.75mmol)并回流24小时。从所得反应混合物中减压除去200mL丙酮。所得残余物然后用冰水(l升)稀释，将析出的固体滤出，用水洗涤并充分干燥以得到2-[(4-硝基苯氧基)甲基]口比啶(6.05g，95%产率)。'H丽R(CDCl3):58.61(d，1H，J-4.8Hz),8.19(d，2H，J=9.0Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J=7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，/=9.3Hz)，5.28(s，2H);LCMS(ot/z):231(MH+)。[1059]将2-[(4-硝基苯氧基)甲基]卩比啶(2.30g，10mmol)溶于乙醇(160mL)和水(40mL)。在上述混合物中加入NH4C1(5.30g)并加热至70-80°C。在此反应混合物中边剧烈搅拌边分批加入铁粉(5.50g)，'继续搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫趁热过滤并用MeOH洗涤滤床。将滤液浓縮，用水稀释，用CH2Cl2(3x75mL)萃取，干燥并浓縮以提供棕色固体状的2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(1.735g)，其产率为86%。！HNMR(CDCb):58.56(m，1H)，7.67(m，1H)，7.49(d，1H，J二7.8Hz)，7.18(m，1H)，6.80(d，2H，/=8.7Hz)，6.62(d，2H，J=8.7Hz)，5.12(s，2H)，3.43(brs，2H);LCMS(w/z):201(MH+)。[1060]将2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(0.794g，3.97mmol)和2.4-二氯-5-甲基吡啶(0.65g，3.97mmol)的混合物在甲醇(49mL)和水(16mL)的混合物中室温搅拌48小时。将反应混合物减压浓縮以除去MeOH(30mL)，然后用冰水(200mL)稀释。将所得混合物静置1小时，将分离出的固体滤出，用水洗涤并干燥以提供2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶萄亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g，93%产率)。!HNMR(DMSO-^):58.60(s，1H)，8.56(d，1H，J=4.8Hz)，7.94(d，1H，J=0.9Hz)，7.81(m，1H)，7.52(s，1H)，7.48(d，2H，J=9.3Hz)，7.31(dd，1H，/=4.8禾卩7.5Hz)，7.02(d，2H，J"=9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.14(s，3H);LCMS(w/z):327(MH+)。[1061将2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g)溶于MeOH(65mL),逐滴加入4NHC1(溶于二噁垸，2.12mL)，室温搅拌1小时，减压除去溶剂并最终在高真空下干燥以便以定量产率提供盐酸盐，该物质可直接用于下面的步骤。10621使2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺盐酸盐(54mg，0.149mmol)、3-氨基苯磺酰胺(25.6mg，0.149mmol)和i-PrOH(2mL)的混合物在密封的反应试管中于IOO'C反应24小时。产物通过柱层析[硅胶柱，用CH2C12:2MNH3的MeOH溶液(4-5。/。)]纯化以提供N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(I-179;55.4mg)，其产率为80%。'HNMR(DMSO陽扯59.23(s，1H)，8.57(d,1H，J=4.5Hz)，8.21(s，1H)，8.00(m，2H)，7.84(s，1H)，7.81(dd，1H，J-1.8禾卩7.8Hz)，7.58(d，2H，J=8.7Hz)，7.52(d，1H，/LlHz)，7.33(dd，1H，J=5.1禾卩6.9Hz)，7.22(m，4H)，6.98(d,2H，J=8.7Hz),5.17(s，2H),2.08(s，3H);LCMS—/z):463(MH+)。[1063J以下化合物按照与1-179类似的方式制备。I-180:5-甲基-N2-[3-(1甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺[1064]'HNMR(DMSO-^):59.12(s，1H)，8.56(d，1H，J二3.6Hz)，8.17(s，1H)，7.97(m，2H)，7.82(m，2H)，7.59(d，2H，J=8.7Hz)，7.51(d，1H，J=7.8Hz)，7.31(m，2H)，7.09(d，1H，J-9.0Hz)，6,98(d，2H，J=9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.43(s,3H)，2.41(d，3H，J=4.8Hz),2.08(s，3H);LCMS(m/z):491(MH+)。1-181:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[10651'HNMR(DMSO-^):S9.35(s，1H)，8.57(d，1H，J=4.5Hz)，8.30(s，1H)，7.86-7.76(m，4H)，7,53(m，5H)，7.33(dd，1H，J=4.8禾口6.7Hz)，7.09(s，2H)，7.02(d，2H，^8.7Hz)，5.18(s，2H)，2.09(s，3H);LCMS—):463(MH+)。实施例40丙酸酐^^N入N入N^^^S,V^MAP,藩HH。々、、。gVI-53:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺及其前药[1066将4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt。/。，溶于甲苯；0.788mL，7.09mmol)禾口K2C03(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于6(TC搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(U2g)。^NMR(CDCl3):58,22(d，J=9.0Hz，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，4.80(d，J=2.4Hz，2H)，2.59(t，J=2.4Hz，1H)。[1067]将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、铁(1.42g，25.3mmol)和NH4C1(0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(l:l，55mL)中于70。C剧烈搅拌15分钟。将反应混合物通过硅藻土热过滤并真空浓縮。将残余物悬浮于10。/。2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超声，并通过硅藻土过滤。浓縮得到棕色油状的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，该物质无需进一步纯化便可使用。通常，分离的丙-2-炔基氧基苯胺是不稳定的，因此需要在第二次过滤后立即使用。！HNMR(CDCl3):S6.82(d，J=8.7Hz，2H)，6.64(d，J=8.7Hz，2H)，4.61(d，J=2.4Hz,2H)，2.50(t，J=2,4Hz，1H)。[1068将粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.27g，0.760mmol)在MeOH/水(4:l，35mL)中室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用1NHCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤并真空浓縮。残余物通过柱层析(硅胶，己烷到EtOAc:己烷(l:10))纯化以提供淡棕色固体状的2-氯-5-氟—N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g)。NMR(CDC13):58.03(d，J=2.7Hz，1H)，7.53(d，JN8.7Hz，2H)，7,02(d，J=8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J=2.4Hz，2H)，2.55(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):279(MH+)。[1069]将2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol)与iPrOH(6.0mL)—起在封管中混合并于IO(TC加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用INHC1(80N02EtOH:H20(1:1)70°CNH2MeOH:H20(4:1)TFA,iPrOH100°C,24h、S02NH2mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(VI-53)(0,703g)。NMR(DMSO-^):510.08(bs，2H)，8.19(d，J=4.5Hz，1H)，7.89(s，1H),7.74(dd，h2.4禾口8.4Hz，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7,32(bs，2H)，7.23(d,J=8.4Hz，1H)，6.97(d，风4Hz，2H)，4.79(d，J=2.1Hz，2H)，3.59-3,55(m，1H)，2,53(s，3H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):428(MH+)。[1070]将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(0.200g，0,467mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol》和三乙胺(0.118mL，0.847mmol)在THF(6.0mL)中搅拌。在溶液中逐滴加入丙酸酐(0.180mL，1.4Ommo1)。将反应混合物室温搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(5x25mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯(25mL)，超声并过滤以得到VI-53的前药5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(VI-56;0.20g)。!H画R(DMSO母512.01(s，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)，8.16(d，J=2.4Hz，1H),8.06(dd，J=0.3禾口3.3Hz，1H)，8.00(dd，J=2.1禾口7.8Hz，1H)，7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，4.77(d,J=2,1Hz，2H)，3.56(t，J=2.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.24(q,J=7.2Hz，2H)，0.89(t，J二7.2Hz，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):484(MH+)。[1071]在冰浴冷却下将5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(0.125g，0.258mmol)悬浮于乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)。逐滴加入1NNaOH水溶液(0.260mL)。搅拌反应混合物直到其变得澄清，通过玻璃棉过滤并冻干以得到前药VI-56的钠盐(单独表示为VI-62)。'HNMR(DMSO-^):59.17(bs，2H)，8.01(d，J=3.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.69(m，3H)，6.99-6.92(m，3H)，4.76(d，J=2.1Hz，1H)，2,43(s，3H)，1.95(q，J=7.2Hz，2H)，0.86(t，J=7.2Hz，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):484(MH+)。[10721以下化合物按照与实施例40类似的方式或者通过这里所述方法或熟练技术人员已知方法制备。VII-31:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1073！H羅R(DMSO,:57.93(s，1H)，7.60(m，4H)，7.24(bs，2H)，7.08(m，1H)，7.02(m，lH)7,27(s，1H)，4.61(s，2H)，2.14(s，3H);纯度99%;MS(m/e):427(MH+)。VII-33:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4.甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1074]'HNMR(DMSOO:S7.91(s，1H)，7,80(s，1H)，7.66(m，1H)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，3,52(s，2H)，3.11(s，3H)，2.16(s，3H);纯度95%;MS(m/e):471(MH+)。VII-34:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1075]'H丽R(DMSO母):S7.96(s，1H)，7,64(m，4H)，7.46(s，1H)，7.40(s，2H)，7.18(s，2H)，3.53(s，2H)，3.26(s，3H)，2.16(s，3H);纯度90%;MS(m/e):457(MH+)。VII-32:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1076工HNMR(DMSO-^):57,91(s，1H)，7.82(m，1H)，7.65(s，1H)，7.51(m，1H)，7.36(m，3H)，7.04(s，1H)，6.98(m，1H)，4.60(s，2H)，2.14(s，3H);纯度96%;MS(m/e):427(MH+)。VII-35:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[10771'HNMR(DMSO-^;):S7,95(s，1H)，7.73(m，2H)，7.38(m，7H)，3.52(s，2H)，3.16(s，3H)，2.17(s，3H);纯度90%;MS(m/e):456(MH+)。VI-63:N2-[3-氨基磺酰基-4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1078！HNMR(DMSO-^):S10.40-9.84(m，2H)，8.15(d，J=4,8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(dd，J二1.8禾卩8.1Hz，1H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，7.39(s，2H)，6.95(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(d，J=1.8Hz，2H)，3.77(q，J二6.9Hz，1H)，3.56(t，J=1.8Hz，1H)，1.20(d，J=6.9Hz，6H)，；LCMS:纯度98%;MS(m/e):456(MH+)。V"4:柳-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基}-5-氟-N^P-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1079]'HNMR(DMSOO511.95(s，1H)'9.58(s，1H)，9.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.04(m，2H)，7.71(d，J=8.4Hz，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.20(d，J=8.4Hz，2H)，4.15(t，J=6.3Hz，2H)，2.85(t，J=7.2Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.22(q，J=7.5Hz，2H)，0.89(t，J=7.5Hz，3H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):531(MH+)。VI-65:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1080iHNMR(DMSO-c4):59.27(s，1H)，9.02(s，1H)，8,08(s，1H)，7.96(d，J=3.0Hz，1H)，7.92(d，J=8.1Hz，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7,19(s，2H)，7.13(d，J=9.0Hz，1H),6.63(d，J=8.7Hz，2H)，5.85(t，J=6.0Hz，1H)，3.85(s,2H)，3.06-3.04(m,1H)，2.48(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):427(MH+)。VI-66:N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基卜5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐1081iHNMR(DMSO-t/6):S9.27(s，1H)，9.25(s，1H)，8.06(d，J=3.9Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.27-7.11(m，4H)，4.14(t，J=6.6Hz，2H)，2.84(t，J=6.6Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.91(q，J=7.5Hz，2H)，0.85(t，J=7.5Hz，3H)，;LCMS:纯度97%。VI-67:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-H-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1082iHNMR(DMSO-t/6):S9.34(s，1H)，9.17(s，1H)，8,09(d，J=2.1Hz，1H)，8.01(d，J=3.6Hz，1H)，7.91(dd，J=2.1Hz，1H)，7.63(d，J=8.7Hz，2H)，7.22(s，2H)，7.16(d，J=8.7Hz,1H)，6.91(d，J=9.3Hz，2H)，4.11(d，J=2.12Hz，4H)，3.17(t，J=2.1Hz，2H)，2.50(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):465(MH+)。VI-68:5-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺酰基苯萄-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1083iH画r(dmS0,:59.75(s，2H)，8.13(d，J=3.9Hz，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.84(dd，=2.4禾口8.4Hz，1H)，7,63(d，J=9.0Hz，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.24(d，J=8.1Hz，1H)，6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=2.4Hz，2H)，3.57(t，J=2.4Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.40(d，J=4.8Hz，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):443(MH+)。VI-69:5-氟-N2-U4-甲基-3-((l-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基)]苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[108勺'HNMR(DMSO-t4):59.34(s，1H)，9.25(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.03(d，J=3.9Hz，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.69(d，J=9.0Hz，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，6.94(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(d，J=2.1Hz，2H)，3.58-3.55(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2,80-2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13-2.99(m，2H)，1.66-1.40(m，4H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):526(MH+)。丫1-70'^2-[3-氨基磺酰基-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟^4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1085'HNMR(DMSO-^):S9.38(s,1H)，9.25(s，1H)，8.09(d，J=2.1Hz，1H)'8.04(d，J=3.6Hz，1H)，7.93(dd，h2.4和8.7Hz，1H)，7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.41(d，J=8.7Hz，1H)，6,96(d，J=9.0Hz，2H)，6.84(s，2H)，4.77(d，J=2.1Hz，2H)，3.55(t,J=2.1Hz，1H)，2.94-2.86(m,4H)，2.53-2,44(m，4H)，2.25(s，3H);LCMS:纯度93%;MS(m/e):512(MH+)。VI-71:N4-(4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基〉-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1086]iHNMR(DMSO-c/6):59.37(s，1H)，9.27(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.72(d，J=7.8Hz，2H)，7.21(s，2H)，7.19-7.11(m，3H)，5.91-5.85(m，1H)，5.40(s，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.65(t，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，；LCMS:纯度87%;MS(m/e):461(MH+)。VI-72:N4-H-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1087！HNMR(DMSO-A):S9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.71(d,J=8.1Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(s，2H)，7.15(d，=8.4Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.65(t，J=6.6Hz，2H)，;LCMS:纯度92%;MS(m/e):447(MH+)。VI-73:>0-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-兩-{4-[(丙-2-炔基氧萄羰基氨基甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺1088]^NMR(DMSO-^5):S9.72(bs，2H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.82(dd,J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.68(d，J=8,4Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.23-7.16(m，3H)'4.63(d，J=2.1Hz，2H)，4.16(d，J=5.7Hz，2H)，3.48(t，J=2.4Hz，1H)，2.42(s，3H);LCMS:纯度95%;MS(m/e):486(MH+)。VI-74:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-H-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[10891hnMR(DMSO-A):S9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，8.15(d，J=4.2Hz，1H)，8.02(s,1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.69(d,J=8.4Hz,2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，2H)，4.63(d，J=2.1Hz，2H)，4.16(d，J=5.7Hz，2H)，3.48(t，J=2.1Hz，2H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):471(MH+)。IX-1:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)U引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[IO卯iHNMR(DMSO-A):S10.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.14(d，J=4.5Hz，1H)'7.88-7.78(m，3H)，7.50(d，J=8.7Hz，1H)，7.41(d，J=2.7Hz，1H)，7.38(dd，J=1.8和9.0Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.09(d，J=8.7Hz，1H)，6.43(d，J=3.0Hz，1H)，5.09(d，J-2.7Hz，2H)，3.42(t，J=2.7Hz，1H)，2.51(s，3H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):451(MH+)。IX-2:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺[1091]iHNMR(DMSO-A):510.03(bs，2H)，8.18(d，J=4.5Hz，1H)，7.97-7.92(m,IH)，7.87-7.82(m，2H)，7.51(d，J=8.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H),7.32-7.26(m，3H),6.44(d，J=3.3Hz，1H)，5.10(d,J=2.4Hz，2H)，3.43(t，J=2.4Hz，2H);LCMS:纯度97%;MS(m/e):437(MH+)。VI-75:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1092]'HNMR(DMSO-^):S9,84(s，1H)，9.70(s，1H)，8.23(d，J=3,6Hz，1H)，8.14-8.06(m，3H)，8.02(t，J=6.0Hz，1H)，7.97-7.92(m，1H),7.72(d，J=8.7Hz,2H)，7.47-7.37(m，2H)，74LCMS:纯度96%;MS(m/e):478(MH+)。VI-76:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1093]iHNMR(DMSO-A):S9.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.21(d，J=3.9Hz，1H)，8,13-謹(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.87(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.70(d，J=8.7Hz，2H)，7.28(s，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，3.67(dd，J=2.4禾口6.0Hz，2H)，3.07(t，J=2.7Hz，1H)，2.52(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):492(MH+)。VI-77:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1094'hnmR(DMSOOS9.89(s，1H)，9.81(s，1H)，8.26(d，J=3.3Hz，1H)，8.10-8,03(m，3H)，7.84(d，J=9.0，2H)，7.73(d，J=9.0Hz，2H)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.17(s，2H)，3,68(dd，J=2.7禾口5.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.7Hz，1H);LCMS:纯度96MS(m/e):477(MH+)。VI-78:5-氟-N2-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺1095'HNMR(DMSO-^):S9.76(s，1H)，9.66(s，1H)，8.14(d，J=4.2Hz，1H),8.07(t，J=6.3Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.64(d，J=9.0Hz,2H)，7.45-7.32(m，2H)，6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=1.8Hz，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.62-3.56(m，1H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):452(MH+)。IX-3:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1096iH顧R(dmS0,:S9.90(s，1H)，9.74(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，7.96(s,1H)，7.86-7.79(m，2H),7.52(d，J=8.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27(s，2H)，7.07(d，J=8.1Hz，1H)，6.45(d，J=3.0Hz，1H)，5.01(d,J=2.4Hz，1H)，3.38(t，J=2.4Hz，1H)，2.49(s，3H);LCMS:纯度91%;MS(m/e):451(MH+)。IX-4:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1097]iHNMR(DMSO-A):S9.70-9.58(m，2H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J=7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，J=9.0Hz,1H)，7.42-7.25(m，6H)，6.44(d，J=2.7Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.38(m，1H);LCMS:纯度92%;MS(m/e):437(MH+)。VI-79:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1098]1h菌R(DMSO-c4):S9,92(s，1H)，9.64(s，1H)，8.32(d，J=7.5Hz，1H)，8.19(d，J=3.9Hz，1H)，8.14(d，J=6.0Hz，1H)，8.06-8.03(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.81(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.27(s，2H)，7.22(d，J=8.7Hz,1H)，3.69(dd，J=2.4禾口5.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.7Hz，1H)，2.44(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):492(MH+)。VI-80:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1099]iHNMR(DMS0OS9.77(s，1H)，9.63(s，1H)，8.33-8.27(m，1H)，8.21(d，J=3.6Hz，1H)，8.15(t，J=6.3Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.79(d，J=8.7Hz，2H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.12(s，2H)，3.71(dd，J=2.4禾135.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度95%;MS(m/e):477(MH+)。VI-81:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[11001h画r(dmS0-A):S9,80(s，1H)，9.60(s，1H)，8.39-8.34(m，1H)，8.20(d，J二3.6Hz，1H)，8.15(t，J=6.0Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.54(t,J=8.1Hz，1H)，7.49-7,34(m，3H)，7.28(s，2H)，3.70(dd，=2.4禾口5.4Hz，2H)，3.07(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):477(MH+)。111-84:N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1101]'H丽R(DMSOd6，300MHz):S9.64(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，2H，J=3.6Hz)，7.81(d，2H,JL4Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，2H，/=8.1Hz)，7,55(d，2H，J=8.4Hz)，7.25(d，2H，J=8.4Hz)，7.20(s，1H)，5.17(s，2H)，2.76(t，2H，/=7.2Hz)，2.42(m，6H)，0.87(t，6H，J=7.2Hz);LCMS—外539(MH+)。111-76:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡徒基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1102]lHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.48(s，1H)，9,29(s，1H)，8.41(d，2H，J=5.1Hz)，8,09(d，2H，J=2.4Hz)，7.95(m，1H)，7.69(d，2H，J=8.4Hz)，7,34(d，2H，J=5.1Hz)，7.24(d，4H，J=6.0Hz)，7.16(d，2H，J^8.4Hz)，3.30(d，4H，J=l,2Hz);LCMS—):465(MH+)。111-77:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1103iHNMR(DMSOds，300MHz):59.38(s，1H)，9,26(s，1H)，8.41(d，2H，J=4.5Hz)，8,10(s，1H)，8.05(d，1H，</=3.3Hz)，7.89(d，1H,J=8.1Hz)，7.80(d，2H，J".8Hz),7,23(m，4H)，7.15(m，3H)，3.31(d，4H，J=1.2Hz)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):479(MH+)。111-78:5-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1104]iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.41(d,2H，J=5.1Hz)，8.07(d，2H，J=3,9Hz)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，《/=8.4Hz)，7.32(q，1H，J=4.8Hz)，7.23(d，2H，J=5.4Hz)，7.17(t，3H，《/=8.1Hz)，3.30(s，4H)，2.46(s，3H)，2,42(d，3H，J=4.5Hz);LCMS(w/z):493(MH+)。1-169:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺[1105]'H恵R(DMS0d6，300MHz):S9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.56(m，1H)，8,11(d，1H，^3.9Hz)，8.08(s，1H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.84(m，2H),7.52(d，1H，J-7.5Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，2H),7.16(t，1H，^9.3Hz)，5.23(s，2H);LCMS—):485(MH+)。1-170:5-氟-N2-[3-iV-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]^4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基〗-2,4-嘧啶二胺[1106'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.57(m，1H)，8.03(d，1H，J^3.9Hz)，7.94(m，2H)，7.83(m，1H)，7.52(m，3H)，7.33(m,2H)，7.14(d，1H，^8,7Hz)，6.93(d，1H，J^9.6Hz)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H,X2Hz)，2.25(s，3H);LCMS(w/z):509(MH+)。1-171:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1107])HNMR(DMSOd6，300MHz):59.53(s，1H)，9.37(s，1H)，8.57(m，1H),8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(s,1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，2H)，7.72(dd，1H，J=2.4禾口9.0Hz)，7.55(d，1H，J=8.1Hz)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.17(d，1H，J=9.3Hz)，5.27(s，2H);LCMS—):501(MH+)。1-172:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1,'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.44(s，1H)，9.37(s，1H)，8.56(d，1H，J=3.9Hz)，8.09(s，1H)，8.07(d，1H，J^3.6Hz)，7.卯-7.81(m，3H)，7.51(t，2H，>/=7.5Hz)，7.34(m，1H)，7.24(s，1H)，7,15(m，2H)，5.23(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS(m/z):449(MH+)。1-173:5-氟-N2-[3-W-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1109iH菌R(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.57(m，1H)，8.08(d，1H，A3.0Hz)，8.01(s，1H)，7.95(dd，1H，《/=2.1禾口8.4Hz)，7.83(m，2H)，7.51(t，2H，_/=9.3叫，7.35(m，2H)，7.19(d，1H，A8.1Hz)，7.14(d，1H，A9.3Hz)，5,23(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，1H，J=4,2Hz)，；LCMS—/z):513(MH+)。1-174:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1110]!H雨R(DMS0d6，300MHz):59,42(s，1H)，9.34(s,1H)，8.57(d,1H，J=3.6Hz)，8.07(m，1H)，7.86(m，3H)，7.73(d，1H，^9.0Hz)，7.55(d，1H，_/=7.5Hz)，7.34(t，1H，J"二5.1Hz)，7.24(s，2H)'7.16(d,2H,J"=8.7Hz)，5.26(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS—):515(MH十)。IX-54:5-氟-N2-[3-AK甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1111！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.43(s，1H)，9.35(s，1H)，8.56(m，1H)，8,09(d，1H，J-3.0Hz)，7.96(m，2H)，7.85(m，2H)，7.71(dd，1H，/=3.0禾口8.8Hz)，7.55(d，1H，J^7.8Hz)，7.34(t，2H，J"=5.1Hz)，7.17(t，2H，J-9.0Hz)，5.26(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，1H，J=4.8Hz)，；LCMS(m/z):529(MH+)。11-11:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1112]HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.57(s，1H)，9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(t，1H，J^2.1Hz)，8.18(t，2H，J=3.3Hz)，7.99(d，1H，>/=7.5Hz)，7.93(d，2H，J二8.7Hz)，7.44(m，4H)，7.32(s，2H)，7.13(d，2H，J:9.0Hz);LCMS(m/z):453(MH+)。111-85:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺盐酸盐[1113]iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.79(s,1H)，9.75(s，1H)，9.30(s，1H)，8.18(d，1H，J=3,0Hz)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H，J=8.1Hz)，7.80(d，3H，J=8.1Hz)，7.69(s，1H)，7.38(d,3H,J^8.4Hz)，7.20(d，1H，J=8.4Hz)，5.40(s，2H)，2.48(s，3H)，2.39(d，3H，J=4.2Hz);LCMS—/z):468(MH+)。111-86:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2,4-喷啶二胺二盐酸盐[1114]iH固R(DMSOd6，300MHz):59.85(s，1H)，9.81(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19(d，1H，J=4.2Hz)，7,93(s，1H)，7.84(d，1H，J=8.1Hz)，7.80(d，3H，J^8.1Hz)，7,69(s，1H)，7.38(d，3H，^8.4Hz)，7.20(d，1H，J-8.4Hz)，5.41(s，2H)，2.48(s，3H)，2.39(d，3H，^4.2Hz);LCMS(m/z):468(MH+)。11-12:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1115]'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.32(m，2H)，8.08(d，2H，J=3.0Hz)，7.86m，2H)，7,39(m，2H)，7.23(s，2H)，7.09(m，4H)，2.36(s，3H)，7.13;LCMS(m/z):467(MH+)。11-13:5-氟-N2-[3-AK甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1116]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.43(s,1H)，9.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(t，1H，/=2.4Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(s，1H)，7.93(dd，1H，J=1.8禾口8.2Hz)，7.84(d，2H，J=8.7Hz)，7,39(m，2H)，7.33(q，1H，J=4.2Hz)，7.18(d，(d，2H，《/=8.7Hz)，2.44(s，3H)，2.40(d，3H，J^4.5Hz),;LCMS—):481(MH+)。111-79:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺[1117tHNMR(DMS0d6，300MHz):S9.56(s，1H)，9.37(s，1H)，8.42(d，2H，■/=4.2Hz)，8.11(d，1H，J^3.6Hz)，7.79(d，2H，J^8.4Hz)，7.61(t，4H，J二9.3Hz)，7.24(d，2H，A5.1Hz)，7.19(d，4H，J"=8.1Hz)，7.15(s，2H)，3.92(s，4H);LCMS(m/z):465(MH+)。1-175:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1118！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.71(s，1H)，9.51(s，1H),8.64(d，1H，J=4.1Hz)，8.20(d，1H，J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.85(d，2H，J=8.7Hz)，7.71(d,2H，J"=9.3Hz)，7.63(d，2H，J=8.7Hz)，7,41(m，1H)，7,26(d，1H，J=9.3Hz)，7.19(s，2H)，5.33(s，2H);LCMS(m/z):501(MH+)。1-176:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1119]'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.63(s，1H),9.33(s，1H)，8.63(m，1H)，8.15(d，1H，J=3.9Hz)，7.91(t'1H，J=7.8Hz)，7,85(d，2H，J=8.7Hz)，7.66(d，2H,J=8.4Hz),7.60(m，2H)，7.42(m，2H)，7.19(s，2H)，7.03(d，1H，■/=8.4Hz)，5.26(s，2H)，2.34(s，3H);LCMS(附/z):481(MH+)。11-14:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1120HNMR(DMSOd6，300MHz):59.67(s，1H)，9.58(s，1H)，8.41(d，2H，J=12.3Hz)，8.21(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(d，4H，J=6.9Hz)，7.68(d，2H，J=9.0Hz)，7.48(s，2H)，7.17(m，4H);LCMS(m/z):453(MH+)。111-87:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1121'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.51(s，1H)，9.32(s，1H)，8.09(d，2H，J=3.6Hz)，7.94(s，1H)，7,71(d，2H，A8,4Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H),7,26(s，2H)，7.14(s,1H)，7.10(d，2H，J=8.4Hz)，6.83(s，1H)，4.26(t，2H，^6.9Hz)，3.06(t，2H，J^7.2Hz);LCMS(m/z):454(MH+)。111-88:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺[1122'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(d，1H，J=3.0Hz)，7.95(dd，1H,7=2.1禾口8.1Hz),7.78(d，2H，J二8.1Hz)，7,54(s，1H)，7.29(s，2H)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.20(s，2H)，7.16(d，2H，J=8.4Hz)，6.90(s，1H)，4.26(t，2H，J=6.9Hz)，3.06(t，2H,J^7.2Hz)，2.53(s，3H);LCMS(m/z):468(MH+)。111-91:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1123^画R(DMS0d6，300MHz):S9.39(s，2H)，8.08(d，1H，h3.0Hz)，7.89(s，IH),，7.87(dd，1H，/=2.1禾口8.2Hz)，7.78(d，2H，J:8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，2H，A8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.10(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s，3H);LCMS—):468(MH+)。111-89:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1124'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.40(s，1H)，9.29(s，1H)，8.08(d，1H，J=3.9Hz)，8.02(d，1H，J:2.1Hz)，7.95(dd，1H，J=1.8禾口8.4Hz)，7.71(d，2H，J=8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.33(q，1H,J=4.5Hz)，7.20(d，1H，^8.4Hz)，7.14(s，1H)，7.10(d，2H，^8.4Hz)，6.84(s，1H)，4.19(t，2H，J=7.2Hz)，3.00(t，2H，J=7.2Hz)，2.46(s，3H)，2.42(d，3H，J=4.8Hz)，；LCMS(w外482(MH+)。1-177:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1125！H固R(DMSOd6，300MHz):59.72(s，1H)，9.54(s，1H)，8.64(d，1H，/=4.8Hz)，8.21(d，1H，_/=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.88(d，2H，h8.4Hz)，7,70(d，2H，J=8.7Hz)，7.60(d，1H，J=8.1Hz)，7.50(d，1H，^8.7Hz)，7.41(dd，1H，J=5.1和6.7Hz)，7.26(t，1H，J=9.3Hz)，7,21(s，2H)，5.31(s，2H);LCMS—):485(MH+)。111-92:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1126！HNMR(DMSOd6，300MHz):59.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.13(t，2H，J=3.6Hz)，7,77(d，1H，J=9.0Hz)，7.70(d，2H，《/=8.4Hz)，7.55(d，2H，J=8.7Hz)，7.27(s,2H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H),7.12(d，2H，h8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.13(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS—):454(MH+)。111-99:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺1127！H丽R(DMSOd6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.64(s，1H)，8.15(d，1H，J-3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.80(d，2H，J-8.7Hz)，7.74(d，2H，J=8.4Hz)，7.62(d,2H，J=8.7Hz)，7.27(d，2H，J=8.7Hz)，7.14(s，2H)，5.39(s，2H);LCMS(m/z):441(MH+)。III-95:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[1-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺[1128]^丽R(DMS0d6，300MHz):59.41(s，1H)，9.40(s，1H)，8,17(s，1H)，8.09(d，2H，J=3.6Hz)，7.86(dd，1H，=2.1禾卩8.2Hz)，7.79(d，2H，J二8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.26(d，2H，/=8.7Hz)，7.24(s，1H)，7.12(d，1H，^8.1Hz)，5.74(s，2H)，2.48(s，3H);LCMS455(MH十)。111-96:N2-4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[1129]'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.51(s，1H)，8.17(d，1H，/=0.9Hz)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(t，3H，A5.4Hz)，7.74(s，2H)，7.61(d，2H，J=8.7Hz)，7.29(d,2H，^8.4Hz)，7.15(s，2H)，5.59(s，2H);LCMS—):441(MH+)。III-100:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[1130！H菌R(DMSOd6，300MHz):S9.50(s，1H)，9.44(s，1H)，8.64(s，1H)，8.63(s，1H)，8.11(d，1H，J:3.9Hz)，8.09(s,lH)，7,97(s，1H)，7.93(bss，1H),7.78(d，2H，J"=8.4Hz)，7.33(d，2H，J=4.8Hz)，7.26(d，4H，/=7.5Hz)，5.37(s，2H);LCMS—/z):441(MH+)。III-101:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2，4-嘧啶二胺[1131！H画R(DMSOd6，300MHz):59.46(s，2H)，8.70(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.3Hz)，8.04(s,1H)，7.94(dd，1H，^2.4禾口8.4Hz)，7,84(d，2H，J=8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，5,44(s，2H)，2.55(s，3H);LCMS—):455(MH+)。III-102:5-氟-N2-[3-(TV-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1132'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.64(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8,01(d，1H，J二1.8Hz)，7.97(s，1H)，7.93(dd，1H，J=2.4禾口8.1Hz)，7.77(d，2H，J=8,7Hz)，7.34(q，1H，J=4.8Hz)，7.24(d，2H，J-8.4Hz)，7.15(d，1H，J=8.4Hz)，5,38(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，h4.8Hz),;LCMS(ot/z):469(MH+)。VII-60:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1133]H薩R(DMSOd6，300MHz):S9.47(s，1H)，9,36(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.3Hz)，8.06(s，1H)，7.95(d，1H，J"=7.8Hz)，7.73(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.4Hz)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.20(d，1H，J=8.4Hz)，3.94(t，2H，J=8.7Hz)，3,11(t，2H，J=8.1Hz)，2.97(s,3H);LCMS(w/z):479(MH+)。VII-61:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1134！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.35(s，1H)，9.31(s，1H)，8.06(m，2H)，7.87(dd，m，>/=2.1禾口8.1Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，1H，hl0.5Hz)，7.18(m，4H)，3.94(t，2H，J=8.7Hz)，3.10(t，2H，^8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):493(MH+)。VII-62:5-氟^2-[3-(^-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-兩-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1135！HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，8.07(d，1H，J=3.6Hz)，7.99(d，1H，^2.1Hz)，7.93(dd，1H，/=2.4禾口8.2Hz)，7.71(s，1H)，7.57(dd，1H，/=2.1禾卩8.7Hz)，7.33(q，1H，J-4.8Hz)，7.19(d，2H，《/=8.4Hz)，3.94(t，2H，h8.7Hz)，3.10(t，2H，《/=8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，/=4.8Hz);LCMS—):507(MH+)。111-93:5-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1136]HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.39(s，2H)，8.09(d，1H，^3.3Hz)，8.00(d，1H，J=2.1Hz)，7,92(dd，1H，■/=2.4禾口8.1Hz)，7.33(q，1H，J^5.1Hz)，7.12(m，4H)，6.75(s，1H)，5.09(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J-4.5Hz)，2.24(s，3H);LCMS—):482(MH+)。111-97:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-{4-[1-(1,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1137'H丽R(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.24(s，1H)，8,18(d，1H,J=3.6Hz)，8.17(s，1H)，7.98(m，1H)，7,86(d，2H，J=8.7Hz),7,80(s，1H)，7.40(d，2H，J=4.8Hz)，7.33(m，4H)，5.64(s，2H);LCMS—/z):441(MH+)。111-98:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1138]'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.43(s，1H),9.41(s，1H),8.17(d，1H，/=0.9Hz)，8.09(d，1H，J=3.9Hz)，8.00(d，1H，J=2,lHz)，7.92(dd，1H，J-2,4和8.1Hz)，7.76(t，3H，J=8.7Hz)，7.33(q，1H，J=5.1Hz)，7.26(d，2H，J=9.0Hz)，7.14(d，1H，J=8.4Hz)，5.58(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J"=4.8Hz);LCMS—):469(MH+)。III-90:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1139]丄HNMR(DMSOd6，300MHz):59.61(s，1H)，9J8(s，1H)，8.13(d，1H，/=3.9Hz)，7.79(d，2H，^8.7Hz)，7.62(t，4H，^9.0Hz)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，2H，J=8.4Hz)，6.85(s，1H)，4.21(t，2H，J=6.9Hz)，3.03(t，2H，J=6.9Hz);LCMS(m/z):454(MH+)。VII-63:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1140iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.57(s，1H)，9.41(s，1H)，8.11(d，1H，=3.6Hz)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J^8.4Hz)，7.50(d，1H，J=8.4Hz)，7.22(d，1H，J=9.0Hz)，7.13(s，2H)，3.95(t，2H,/=5.4Hz)，3.12(t，2H，J-8.1Hz)，2.97(s，3H);LCMS(m/z):479(MH十)。IV-5:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1141]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.58(s，1H)，9.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(d，1H，^3.6Hz)，8.13(s，1H)，7.97(d，2H，A8.7Hz)，7.93(s，1H)，7.67(d，2H，^8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.27(s，2H);LCMS—):427(MH+)。IV-6:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1142J'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(t，2H，A3.9Hz)，8.04(d，2H，^8.4Hz)，7.95(dd,1H,J=2.1禾口8.4Hz)，7.72(d，2H,J=8.7Hz)，7.65(s，1H)，7.30(s，2H)，7.27(d,1H，^8.4Hz)，2.57(s，3H);LCMS—/z):441(MH+)。IV-1:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-萄苯基]-2,4-嘧啶二胺[1143'HNMR(DMSOds，300MHz):S9.61(s，1H)，9.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(d，1H，J=3.0Hz)，8.10(d，2H，h9.9Hz)，8.04(d，1H，J=7.8Hz)，7.97(m，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，2H，X8Hz)，7.31(m，4H);LCMS427(MH+)。IV-2:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1144'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.55(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz)，8.12(d,1H，h2.1Hz)，8.09(s，1H)，7.95(m，2H)，7.69(s，1H)，7.49(d，2H，5.1Hz)，7.29(s,2H)，7.06(d，1H，J=8.1Hz)，2.52(s，3H);LCMS—/z):441(MH+)。IV-7:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1145'H雨R(DMSOd6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，1H，J^3.6Hz)，8.06(d，1H，J=2.4Hz)，7.97(d，2H，J=8.7Hz)，7.92(d，1H，J^2,4Hz)，7.66(d，2H，^8,7Hz),7.59(s,1H)，7,33(q，1H，X8Hz)，7.24(d，1H，J=8.4Hz)，2.47(s，3H)，2.42(d，3H，J=4.8Hz)，；LCMS(m/z):455(MH+)。IV-8:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1146iHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.65(s，1H)，9.59(s，1H),8.41(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.81(m，4H)，7.64(s，1H)，7.55(d，2H，J二9.0Hz)，7.47(m，1H);LCMS—):427(MH+)。IV-3:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1147]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.68(s，1H)，9.62(s，1H)，8,40(s，1H)，8.19(d，1H，J二3.6Hz)，7.93(d，2H，J=8,7Hz)，7.83(d，2H，J=8.7Hz)，7.66(m，5H)，7.13(s，2H);LCMS(m/z):427(MH+)。IV-4:5-氟-N2-[3-(iV-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1148'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.51(s，1H)，9.45(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(d，1H，J=3.6Hz)，8.02(s，1H)，7.97-7.85(m，3H)，7.61(s，1H)，7.43(d，2H，■7=5.1Hz)，7.33(q，1H，X8Hz)，7.03(d,1H，J^8.1Hz)，2.41(d,6H,X8Hz);LCMS—):455(MH+)。II-15:N2-[3,5-二(氨基磺酰基)苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1149]丄H丽R(DMSOd6，300MHz):59.84(s，1H)，9.52(s，1H)，8.40(d,1H,/=l,5Hz)，8.34(m，2H),8.16(t，2H，J=3.6Hz)，7.93(d，2H,J=8.7Hz)，7.79(t,1H，J=1.5Hz)，7.50(s，4H)，7.39(m，2H)，7.06(d，2H，J=9.0Hz);LCMS(m/z):532(MH+)。111-94:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1150！H雨R(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.10(t，2H，3.9Hz),7.92(m，1H)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.33(d，2H,J^4.8Hz)，7.25(s，2H)，7.11(d，3H，J=8.4Hz)，6.76(s，1H)，5.09(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS(ot/z):454(MH+)。1-192:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亚甲基硫代苯基]-2，4-嘧啶二胺[1151'H雨R(DMSOd6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8,48(s，1H)，8.45(d，1H，^4.8Hz)'8.19(d，1H，J=3.9Hz)，8.16(s,1H)，7.98(m，1H)，7.86(d，2H，J=9.0Hz)，7.74(d，1H，J=7.8Hz),7.42(m，2H),7.34(m，4H)，7,18(s，2H)，4.26(s，2H);LCMS(附/2):483(MH+)。VI-94:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺[1152'HNMR(DMSO-t4):S2.81(t，J=7.5Hz，1H)，3Z74(d，J=7.5Hz，2H)，7.11(br，2H)，7.30(d，J=8.1Hz，2H)，7.62(d,J=8.4Hz，2H)，7.68(d，J=8.1Hz，2H)，7.80(d，J=9.3Hz，2H)，8.13(d，J=3.6Hz,1H)，9.42(br，1H)，9.59(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.61;LCMS:纯度79.54%;MS(m/e):406,05(M-28)。VI-95:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺[1153j^NMR(DMSOO:52.50(s，3H)，2.82(t，J=7.5Hz，1H)'3.72(d，J=7.2Hz，2H)，7.18(d，J-8.7Hz，1H)，7,23(br，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.73(d,J=8,7Hz，2H)，7.90(dd，J=8.4Hz，1H)，8.07(d，J=3.9Hz，1H)，8.11(d，J=2.1Hz，1H)，9.33(br，1H)，9.40(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.55;LCMS:纯度98.63%;MS(m/e):420.06(M-28)。III-41:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1154iH應R(DMSO-^j):50.65-0.72(m，4H)，1.61(m，1H)，4.26(d，J=6.3Hz，2H)，7.12(br,2H)，7.22(d，J=8,4Hz，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(d，J=8.1Hz，2H)，7.81(d，J=8.7Hz，2H)，8.13(d，J=3,9Hz，1H)，8.54(t，J=5.7Hz，1H)，9.42(br，1H)，9.58(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.16;LCMS:纯度98.07%;MS(m/e):457.29(MH+)。111-42:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1155iHNMR(DMSO-^):50.65-0.72(m，4H)，1.60(m，1H)，4,24(d,J=6.0Hz，2H)，7.20(d,J=8.7Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.35(m，2H)，7.71(d,J=8.4Hz,2H)，7.94(dt，J=2.1，6.6Hz,H),8.06(s,1H),8.11(d，J=3.6Hz，1H)，8.52(t，J=6.0Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.56(br，1H);19F丽R(282MHz，DMSO-扯5-201.79;LCMS:纯度96.52%;MS(m/e):457.46(MH+)。111-43:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1156'H画R(DMSO-A):50.66-0.72(m，4H)，1.63(m，1H)，2.52(s，3H)，4.25(d，J=5.7Hz，2H),7.20(d，J=8.4Hz，2H)，7.22(d，J=2.1Hz，1H)，7.28(br,2H)，7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.81(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8,15(d，J=4.2Hz，1H)，8.54(t，J=5.7Hz，1H)，9.80(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSOOS-201.18;LCMS:纯度99.45%;MS(m/e):471.57(MH+)。III-l25:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1157]'HNMR(DMSO-^):S0.91(t，J=7.5Hz，3H)，1.65(q，J=7.5Hz，2H)，2.84(m，2H)，4.11(s，2H)，7.14(br，2H)，7.47(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=8.7Hz,2H)，7.81(d，J=8.7Hz，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，2H)，8.19(d，J=3.6Hz，1H)，8.87(br，2H)，9.55(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.11;LCMS:纯度100%;MS(m/e):431.45(M-42)。III-126:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺〖1158'H雨R(DMSOO50.91(t，J=7.2Hz，3H)，1.65(q，J=7.5Hz，2H)，2.84(m，2H)，4.09(s，2H)，7.28(br，2H)，7.36(t，J=7.8Hz，1H)，7.41(d，J=8.7Hz，1H)'7.46(d，J=7.8Hz，2H)，7.90(d，J=8.1Hz，2H)，7.95(d，J=8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.16(dd，J=1.2，3.6Hz，1H)，8.94(br，2H)，9.50(br,1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.56;LCMS:纯度98.40%;MS(m/e):431.15(M-42)。III-127:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1159'HNMR(DMSO-^):50.90(t，J=7.2Hz，3H)，1.66(q，J=7.5Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.82(m，2H)，4.09(s，2H)，7.24(d，J=8.7Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.47(d，J=8.7Hz，2H)，7.87(d，J=8.7Hz，3H)，8.04(s，1H)，8.16(d，J=3.6Hz，1H)，9.02(br，2H)，9.65(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO陽扯5-201.58;LCMS:纯度96,79%;MS(m/e):445.20(M-42)。111-35:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1160]丄HNMR(DMSO-A):S1.03(t，J=7.5Hz，3H)，2.15(q，J=7.5Hz，2H)，4.24(d，J=6,3Hz，2H)，7.13(br，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.67(d，J=8.7Hz，2H)，7.80(d，J=8.1Hz，2H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，8.26(t，J=6.3Hz，1H)，9.41(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO母5-201.68;LCMS:纯度84.18%;MS(m/e):445.55(MH+)。111-36:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1161〗'HNMR(DMSO-^):51.03(t，J=7.5Hz，3H)，2.14(q，J=7.5Hz，2H)，4.22(d，J=6.0Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(dt，J=2.1，7.8Hz，1H),8.09(s，1H)，8.10(d，J=3.6Hz，1H)，8.23(t，J=6.0Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.05;LCMS:纯度90.32%;MS(m/e):445,17(MH+)。111-37:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1162]'HNMR(DMSO-c^):S1.03(t，J=7.5Hz，3H)，2,14(q，J=7.5Hz,2H)，2.49(s，3H)，4.22(d，J=6.3Hz，2H)，7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.18(d，J=8.7Hz，2H)，7,22(br，2H)'7.72(d，J=8,4Hz，2H)，7.89(dd，J=2.1，7.8Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，8.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.23(t，J=6.0Hz，1H)，9.32(br，1H)，9.38(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO母S-202.60;LCMS:纯度88.90%;MS(m/e):459.62(MH+)。III-113:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1163]H雨R(DMSOO:S4.18(s，2H)，6.49(br，1H)，7.02(d，J=7.5Hz，1H)，7.14(br，2H)，7.30(t，J=7.8Hz，1H)，7.59(br，2H)，7.63(d，J=9.3Hz，2H)，7.77(d，J=9.0Hz，2H)，8,18(d，J=3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.77(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-c4):5-200.91;LCMS:纯度89.57%;MS(m/e):432.18(MH+)。III-114:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[l阔'HNMR(DMSO-A):54.16(s，2H)，6.47(br，1H)，6.98(d，J=7.5Hz,1H)，7.28(m，3H)，7.40(m，2H),7.63(m，2H)，7.92(m，1H)，7.99(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.78(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-200.79;LCMS:纯度97.93%;MS(m/e):432.14(MH+)。III-115:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1165iH画R(DMSO老.52.49(s，3H)，4.17(d，J=6.6Hz，2H)，5.53(br，2H)，6.43(t，1H)，6.94(d，J=7.8Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.68(m，2H)，7.90(dd，J=6.0Hz，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，1H),9.34(br，1H)，9.36(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^;):5-202.31;LCMS:纯度86.53%;MS(m/e):446.55(MH+)。111-38:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1166'HNMR(DMSO-^):S0.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，4.28(d，J=6,0Hz,2H)，7.02(d，J=6.9Hz，1H)，7.13(br，2H)，7.31(t，J=7.8Hz，1H),7.60(d,J=8.1Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.77(d，J=8.7Hz，2H)，8.18(d,J=3.9Hz，1H),8.57(t，J=6.0Hz，1H)，9.69(br，1H)，9.73(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO嚇S-200.90;LCMS:纯度98.26%;MS(m/e):457.49(MH+)。111-39:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺1167]!HNMR(DMSO-扯50.64-0.71(m，4H)，1.61(m，1H)，4.27(d，J=5.7Hz,2H)，6.97(d,J=7.2Hz，1H)，7,29(m，3H)，7.38(m，2H)，7.64(s，1H)，7.70(d，J=9.0Hz，1H)，7.93(d，J=6,9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，8.55(t，J=6.0Hz，1H)，9.67(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO墨^):5-200.98;LCMS:纯度93.15%;MS(m/e):457.13(MH+)。m-40:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1168]iHNMR(DMSOO:50.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，2.48(s，3H)，4.26(d，J=5.7Hz,2H)，6.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.26(m，4H)，7.62(s，1H)，7.68(d，J二8.4Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，8.54(t，1H)，9.60(br，1H)，9.70(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.36;LCMS:纯度98.87%;MSCm/e):471.61(MH+)。m-122:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1169)H丽R(DMSO-A):S0.97(t，J=7.2Hz，3H)，2.67(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(q，J=7.2Hz，2H)，3.22(t，J=7.8Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.17(d，J=8.4Hz，2H)，7.62(d，J=9.0Hz，2H)，7.64(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=9.3Hz，2H)，8,14(d，J=3.9Hz，1H)，9.50(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，画SO母5-201.40;LCMS:纯度98.96%;MS(m/e):474.56(MH+)。m-123:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1170'HNMR(DMSO-^):50,97(t，J=7.2Hz，3H)，2.64(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(t，J=6.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，7.14(d，J=8.1Hz，2H)，7,25(br，2H)，7.36(m，2H)，7.71(d，J=8.1Hz，2H)，7,95(d，J=6.6Hz,1H)，8.09(d，J=3.3Hz，2H)，9.32(br,1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):S-202.04;LCMS:纯度96.25%;MS(m/e):474.55(MH+)。m-124:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧锭二胺[1171]iH薩R(DMSO-^):50.96(t，J=7.2Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.64(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(q，J=7.2Hz，2H)，3.20(t,J=7.5Hz，2H)，7.15(d，J=8.1Hz，2H),7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.66(d，J=8.1Hz，2H)，7.82(d，J=8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.12(d，J=4.2Hz，1H)，9.67(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO,:5-201.42;LCMS:纯度90.25%;MS(m/e):488.16(MH+)。III-116:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1172]'HNMR(DMSO-A):50.97(t，J=7.2Hz，3H)，3.01(p,J=6.6Hz，2H)，4.20(d，J=6.0Hz，2H)，5.90(t，J=5.4Hz，1H)，6.31(t，J=6,0Hz，1H)，6.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.12(br，2H)，7.28(t，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=8.7Hz，4H)，7.80(d，J=8.7Hz，2H)，8.14(d，J=3.6Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.50;LCMS:纯度84.70%;MS(m/e):460.19(MH+)。III-117:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-喷啶二胺[1173'HNMR(DMSO-扯S0.97(t，J=7,2Hz，3H),3.02(q，J=7.2Hz，2H)，4.18(s，2H)，6,32(br，1H)，6.96(d，J=7.5Hz，1H)，7.29(m，3H)，7,39(m，2H)，7.65(m，2H)，7,93(d，J=6.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J=4.2Hz，1H)，9.70(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-200.97;LCMS:纯度94.77%;MS(m/e):460.13(MH+)。III-118:^-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1174]!HNMR(DMSO-^):S0.98(t，J=7.2Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.02(p，J=6.6Hz，2H)，4.19(d，J=6.0Hz，2H)，5.86(t，J=5.7Hz，1H)，6.26(t，J=5.7Hz，1H)，6.93(d，J=7,8Hz，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.22(br,2H)，7.26(d，J=7.8Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.90(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，J=2,lHz，1H)，9.33(br，1H)，9.34(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.30;LCMS:纯度98.09%;MS(m/e):474.15(MH+)。VII-13:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基H,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1175]'H固R(DMSO老.51.22(t，J=7.5Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J=7.5Hz，2H)，3.50(t，J=6.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.13(br，2H)，7.15(m，1H)，7.57(m，2H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=8.7Hz，2H)，8.14(d，J=3.3Hz，507.37(MH+)。VII-14:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1176]iHNMR(DMSO-扯S1.22(t，J=7.2Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J=7.5Hz，2H)，3.49(t，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J=9.0Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.96(d，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，J=3.9Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.50(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t4):S-201.96;LCMS:纯度82.腦;MS(m/e):507.37(MH+)。VII-15:讨2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基^4-[(>4-乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1177'H画R(DMSO《)S1.22(t,J=7.2Hz，3H)，2.85(t，2H)，3.13(q，J=7.2Hz，2H)，3,50(t，J=5.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J=8.1Hz，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.59(m，2H)，7.89(d，J=8.1Hz，1H),8.07(m，2H)，9.30(br，1H)，9.39(br，1H);19FNMR(282MHz,DMSO陽^):S-202.55;LCMS:纯度97.17%;MS(m/e):521.14(MH+)。111-23:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1178〗'HNMR(DMSO-A):59.198(s，1H)，8.984(s，1H)，8.015(bs，2H)，7.722-7.695(d，J=8.1Hz，1H)，7.259(s，1H)，7.179(s,2H)，7.126(s，1H),7.098(s，1H)，6.965-6,938(d，J=8.1Hz，1H)，2.865-2.792(m，4H)，2.438(s，3H)，2.171(s，3H)，LCMS:441.11(MH+)。III-24:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1179丄HNMR(DMSOO:S9.315(s，1H)，9.047(s，1H)，8.061-8.049(d，J=3.6Hz，2H),7.985(s，m)，7.805-7.778(d，J=8.1Hz，1H)'7.259-7.106(m，6H)，2.866-2.816(m，4H)，2.173(s，3H)，LCMS:427.38(MH+)。111-25:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1180]'HNMR(DMSO-^):S9.395(s，1H)，8.089(s，2H)，7.920-7.891(d，J=8.7Hz，1H)，7.503-7.476(d，J=8.1Hz，1H)，7.315(s，1H)，7.175-7.124(t，3H)，3.742(s，3H)，2.811-2.727(m，4H),LCMS:457.07(MH+)。111-26:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1181NMR(DMSO-flf(5):59.512(s，1H)，9.400(bs，1H)，8.123-8.090(t，2H)，7.988-7.963(d，J=7.5Hz，1H)，7.500-7.472(d，J=8.4Hz，1H)，7.370-7.249(m，4H)，7.160-7,132(d，J=8.4Hz，1H)，3,753(s'3H)，2.812-2,708(m，4H)，LCMS:443.08(MH+)。IX-46:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1182'HNMR(DMSO-扯SlU20(s，1H)，9.541(s，1H)，8.194-8.183(d，J=3.3Hz，1H)，8.139(s，1H)，7.618-7.604(d，J=4.2Hz,1H)，7.261-7.234(m，3H)，6.996-6.983(d,J:3.9Hz，1H)，3.773(s，3H)，2.527(s,3H)，LCMS:438.36(MH+)。IX-47:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1183！HNMR(DMSO-^):511.158(s，1H)，9.642(s，1H)，8,228-8.218(d，J=3Hz，1H)，8.128(s，1H)，8.020-7.996(d，J=7.2Hz,1H)，7.452-7.413(m，2H)，7.279(s,2H)，7.004-6.992(d，J=3.6Hz，1H)，3.773(s，3H)，LCMS:424.32(MH+)。IX-48:N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1184]'HNMR(DMSO-^):S11.20(bs，1H),9.332(s,1H),8.075-8.057(d，J=5.4Hz，3H)，7.573-7.559(d，J:4.2Hz，3H)，7.304-7.244(t,1H),6.789(s，1H)，3.740(s，3H)，LCMS:442.26(MH+)。IX-49:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺[11851'H丽R(DMSOO:S11.166(s，1H)，9.437(s，1H),8.053(s，1H)，7.930-7,901(d，J=8.7Hz，2H)'7.692-7.664(d，J=8.4Hz，2H)，7.591(s,1H)，7.113(s，2H)，6.808(s，1H)，3.757(s，3H),LCMS:423.97(MH+)。111-28:N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1186]H丽R(DMSO-c6):312.029(s，1H)，9.586(s，1H)，9.509(s，1H)，8.149-7.137(m，2H),8.041-8.012(d，J=8.7Hz，1H)，7.873(s，1H)，7.849-7.821(d，J=8.4Hz，1H)，7.371-7.343(d，J=8.4Hz，1H)，7.252-7.225(d，J=8.1Hz，1H)，2.996-2.952(t，2H)，2.843-2.797(t，2H)，2.273-2.199(q,2H),0.906-0.857(t，3H),LCMS:517.38(MH+)。III-29:N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐'[1187]!HNMR(DMSO-^):S9.395(s，1H)，9,306(s，1H)，8.097-8.085(d，〗=3.6Hz,1H)，7.922-7.875(m，2H)，7.840(s，1H)，7.780-7.754(d，J=7.8Hz，1H)，7.375-7.347(d，J=8.4Hz，1H)，6.997-6.970(d，J=8.1Hz，1H)，2.991-2.945(t，2H)，2.837-2,788(t，2H)，2.421(s，3H)，1.938-1.863(q，2H)，0.873-0.824(t，3H)，LCMS:514.83(MH+)。VII-73:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1188]!H雨R(DMSO母511.527(s，1H)，9.460(s，1H)，9.356(s，1H)，8.077(s，2H),8.030-8.010(d，J=6,0Hz，1H)，7.889(s，1H)，7.850(s，1H)，7.297-7.268(d，J=8.7Hz，1H)，7.219(s，2H)，7.076-7.048(d，J=8.4Hz，1H)'6.382(s，1H)'3.146(s，3H)，2.339(s，2H)，2.076(s,lH)，LCMS:454.92(MH+)。VII-74:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1189]'H画R(DMSO-扯S11.531(s，1H)，9.502(s，1H)，9.468(s，1H)，8.117-7.900(m，3H)，7.303-7.243(m，3H)，3.150(s，3H)，2.352(s，2H)，2.074(s，1H)，LCMS:440.94(MH+)。111-30:N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1190]'H丽R(DMSO-刷59,647(s，1H)，9.506(s，1H)，8.345-8.319(d，J=7,8Hz，1H)，8.152-8.141(d，J=3.3Hz，1H)，8.065(s，1H)，7.941(s，1H)，7.891-7.864(d，J=8.1Hz，1H)，7,541-7.513(d，J=8.4Hz，1H)，7.244(s，2H)，7.193-7.166(d，J=8.1Hz，1H)，3.044-2,998(t，2H)，2.883-2.836(t，2H)，LCMS:495,62(MH+)。111-31:N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1191]iHNMR(DMSO-t4):S9.603(s，1H)，8.341-8.313(d，J=8.4Hz，1H)，8.175-8.164(d，J=3.3Hz，1H)，8.059(s，1H)，7.948(s，2H)，7.546-7,517(d，J=8.7Hz，1H)，7.385-7.348(m，2H)，3.044-2.996(t，2H)，2.882-2.834(t，2H)，LCMS:48L55(MH+)。ni-47:N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1192！HNMR(DMSO-扯S9.374(s，1H)，9.258(s，1H)，8.115(s，1H)，8.056-8.044(d,J=3.6Hz，1H)，7.909-7.881(d，J=8.4Hz，1H)，7.699-7.670(d，J=8.7Hz，2H)，7.269-7.128(m，6H)，6.740(s，1H),2.799-2.748(t，2H)，2.370-2.319(t，2H),LCMS:445.11(MH+)。m-48:N4-[4-(2-氮基羧基亚乙基)苯萄-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1193！HNMR(DMSO-A):59.486(s，1H)，9.301(s，1H)，8.094(bs，2H)，7.969-7.942(d，J=8.1Hz，2H)，7.374-7.341(m，2H)，7.248(bs，3H)，7.164-7.137(d，J=8.1Hz，2H)，6.743(s，1H)，2.800-2.750(t，2H)，2.370-2.321(t，2H)，LCMS:431.10(MH+)。m-49:N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1194]'HNMR(DMSO-扯59.594(s，1H),9.372(s，1H)，8.125-8.112(d，J=3.9Hz，1H)，7.818(s，1H)，7.788(s，1H)，7.627-7.591(m，4H)，7.283(s，1H),7.191-7.163(d，J=8.4Hz，2H)，6.735(s,1H)，2.821-2.773(t，2H)，2.391-2.342(t，2H)，LCMS:431,05(MH+)。VII-21:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3,4-二氢-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1195！HNMR(DMSO老59.981(s，1H)，9.306(s，1H)，8.042-8.017(m，2H)，7.898-7.869(d，J=8.7Hz，1H)，7.565-7.515(m，2H)，7.148-7.120(d，J=8.4Hz，2H),6.817-6.789(d,J=8.4Hz，2H)，2.863-2,814(t，2H)，LCMS:443.05(MH+)。VII-75:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-N,N，-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二月安[1196丄HNMR(DMSO,:S9.393(s，2H)，8.270(s，1H)，8.081(bs，2H)，7.944-7.903(m，2H)，7.789-7.781(d，J=2.4Hz，1H)，7.508-7.478(d，J=9Hz，1H)，7.124-7.065(m，3H)，3.146(s，6H),LCMS:467.99(MH+)。VII-76:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-N,N，-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1197]!H丽R(DMSOO:S9.518(s,1H)，9.446(s，1H)，8.266(s，1H),8.118-8.017(m，3H)，7.953-7.921(d，J=9.6Hz，1H),7.82-7.76(m，2H)，7.516-7.485(d，J=9.3Hz，1H)7.331(s，2H)，7.265(s，2H)，7.099-7.068(d，J:9.3Hz，1H)，3.147(s，6H)。111-51:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1198丽R(DMSO-扯59.50(s，1H，)，9.38(s，1H)，8,10(s，2H)，7.93(bs，2H)，7.75(d，2H，J=8.4Hz)，7.50(s，1H)，7.36(m，5H)，6.15(s，1H)，3.98(d，2H，J=7.8Hz)，3.66(s，2H)，1.24(s，3H):LCMS:纯度99%;MS(m/e):511(MH+)。111-52:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1199！H丽R(DMSO画A):S9,39(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(d，2H，J=10.8Hz)，7.93(d，2H)，7.75(d，2H，J=7,8Hz)，7.29(m，4H)，6.15(s，1H),3.98(d，2H，J=6.9Hz)，3.66(s，2H)，2.45(s，3H)，1.26(t，3H，J=6,3Hz):LCMS:纯度87%;MS(m/e):525(MH+)。III-50:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N-4-[4(l-甲基吡唑基-3-氨基羰基亚甲基)苯基]-2,4-嘧淀二胺[1200^NMR(DMSO-力)58.09(s，2H)，7.96(d，1H，J=6.6Hz)，7.69(d，2H，J=8.1Hz)，7.49(s，1H)，7.31(m，4H)，6.39(s，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，2H):LCMS:纯度92%;MS(m/e):497(MH+)。IV-12:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1201]'HNMR(DMSO-58.40(d，1H,J=7.8Hz)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，8.09(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84(m，1H)，7.55(t，1H，J=7.8Hz)，7.44(d，2H)，7.21(m，3H)，2.45(s，3H)，2.43(s,3H):LCMS:纯度99%;MS(m/e):467(MH+)。IV-9:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1202'HNMR(DMSO-A):59.75(s，1H)，9,57(s，1H)，8.56(bs，1H)，8.19(s，1H，J=2.7Hz)，8.10(s，1H),7.89(m，2H)，7.62(m，3H),7.38(s，3H)，7.27(s，1H)，2.62(s，6H):LCMS:纯度98%;MS(m/e):467(MH+)。IV-10:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1203]'HNMR(DMSOOS9.71(s，1H)，9.46(s，1H)，8.59(d，1H，J=8.4Hz)，8.16(d，1H，J=3.6Hz)，8.11(d，1H，J=2.4Hz)，7.85(m,2H)，7.58(t，1H，J=8.1Hz)，7.39(d，1H，8.7Hz),7.21(m，3H)，2.62(s，6H)，2.48(s，3H):LCMS:纯度99%;MS(m/e):481(MH+)。IV-11:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1204]'HNMR(DMSO-扯59.73(s,1H)，9.53(cj,1H)，8.40(d,1H，J=8.7Hz),8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.40(m，4H)，7.27(s，2H),2.43(s，3H):LCMS:纯度99%;MS(m/e):453(MH+)。VI-34:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1205'H雨R(DMSO-扯S9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.13(d，1H，J=3.6Hz)，7.90(d，2H，J=9Hz)，7.80(s，2H),7.30(d,2H，J=8.7Hz)，7.03(s，2H)，3.76(s，3H)，2.21(s，3H);LCMS:纯度92%;MS(m/e):488(MH+)。VI-35:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1206'HNMR(DMSOO59.47(s,1H)，9.32(s，1H)，8.09(m，2H)，7.94(bd，1H，J=6,9Hz)，7.69(d，2H，J=9Hz)，7.33(m，4H)，7.25(s，2H)，1.28(s，9H);LCMS:纯度98%;MS(m/e):416(MH+)VI-36:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1207]'HNMR(DMSO-A):S9.35(s,1H)，9.28(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.04(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(bdd，1H,J=8.1Hz)，7.67(d，2H，J=8.4Hz)，7.33(d，2H，J=8.4Hz)，7,21(bs，2H)，7.12(m，1H)，2.38(s，3H)，1,22(s，9H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):430(MH+)。VI-37:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1208！HNMR(DMSO母S8.28(bs，2H)，8.05(d，1H，J=3.9Hz)，7,86(d，1H，J=2.4Hz)，7.75(bd，1H)，7.64(d，2H，J=8.7Hz)，7.33(d，2H，J=8.7Hz)，7.01(s，2H)，3,75(s，3H)，3.31(s，3H)，1.27(s，9H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):460(MH+)。VI-38:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1209！HNMR(DMSO-^):59.78(s，1H)，8.36(bdd，1H，J=9Hz)，8.21(bd，1H，J=2.1Hz)，8.10(d，1H，J=2.1Hz)，8.07(s，1H)，7.89(bd，1H，J=6.9Hz)，7.62(d，1H，J=9.3Hz)，7.38(m，2H)，7.27(m，2H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):463(MH+)。VI-39:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1210iHNMR(DMSO-扯S9.74(s,lH)，9.51(s，1H)，8.38(bd，1H，J=8.7Hz)，8.17(d，1H，J=2.4Hz)，8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(d，1H，J=8,lHz)，7.61(d，1H，J=8,7Hz)，7.25(s，2H)，7.18(d，1H，J=8.1Hz)，7.09(s，1H)，2.50(s，3H);LCMS:纯度96%;MS(m/e):477(MH+)。VI-40:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1211]iH雨R(画SO-^;):59.74(s，1H)，9.42(s，1H)，8.38(bd，1H，J=9Hz)，8.17(d，1H，J=1.8Hz)，8.08(s,1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H，J=9Hz)，7.04(s，2H)，3.77(s，3H)，2.21(s，1H);LCMS:纯度93%;MS(m/e):507(MH+)。VI-41:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2，4-嘧啶二胺[1212LCMS:纯度96%;MS(m/e):463(MH+)。VI-42:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1213'HNMR(DMSO-A):59.66(s，1H)，9.60(s，1H)，8.27(d，1H，J=1.8Hz)，8.15(bdd，1H，J=2.7Hz)，8.00(bdd，1H，J=1.5禾口9.0Hz)，7.91(d，2H,J=8.1Hz)，7.47(s，2H)，7.41(d，1H，J=8.7Hz)，7.32(d，2H，J=8.7Hz);LCMS:纯度95%;MS(m/e):478(M+)。IX-21:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1214LCMS:纯度91%;MS(m/e):460(MH+)。VI-43:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1215'HNMR(DMSO-59.57(s，1H)，9.35(s，1H)，8.27(d，1H，J=2.7Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(dd，1H，J=2,7禾卩8,7Hz)，7.66(d，2H，J=8.4Hz)，7.44(s，2H)，7,36(m，3H)，1.22(s，9H);LCMS:纯度94%;MS(m/e):451(MH+)。VI-44:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1216LCMS:纯度87%;MS(m/e):497(MH+)。111-62:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1217]iHNMR(DMSO-^):S9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.10(d，1H，J=2.7Hz)，8.02(bs，1H)，7.96(bs，1H)，7.83(d，1H，J=1.8Hz)，7.69(bdd，1H，J=9.3Hz)，7.47-7.31(m，9H)，7.26(s，1H),7.18(d，1H，J=9Hz);LCMS:纯度96%;MS(m/e):450(M+)。111-63:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1218&NMR(DMSO母S9.42(s，1H)，9.33(s，1H)，8.05(m，2H)，7,87(m，2H)，7.70(bd，1H，J=8.7Hz)，7.46-7.14(m，10H)，5.19(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):465(MH+)。111-64:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1219]'HNMR(DMSO-扯59.65(s，1H)，9.40(s，1H)，8.22(d，1H，J=2.1Hz)，8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.02(dd，1H，J-2.7禾口9Hz)，7.81(d，1H，J=2.4Hz)，7.70(dd，1H，^2.7禾口9Hz)，7.39(m，8H)，7.19(d，2H，J=9Hz)，5.20(s，2H);LCMS:纯度:99%;MS(m/e):485(MH+)。111-65:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1220iH雨R(DMSOO:S9.37(s，2H)，8.08(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.71(bd，1H，J=8.7Hz)，7,37(m，5H)，7.18(m，2H)，7.03(s，2H)，5.18(s，2H)，3.75(s，3H)，2.16(s，3H);LCMS:纯度94%;MS(m/e):495(MH+)。VI-45:N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1221'HNMR(DMS。-A):S10.25(s，2H)，8.25(d，1H，J=8.4Hz)，7.79(m，2H)，7.74(d，1H，J=1.8Hz)，7.57)dd，1H，J=1.8禾卩8.7Hz)，7.45(m，3H)，7.12(d，1H,J=8.7Hz),3.83(s，3H)，3,77(m,1H)，1.19(d，6H,J=6.9Hz);LCMS:纯度95%;MS(m/e):467(MH+)。RIX-22:N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1222！HNMR(DMSO,:S9.53(s，1H)，9.41(s，1H)，8.29(d，1H，J=1.8Hz),8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(d，1H，J=2.4Hz)，8.01(d，1H),7.90(d，1H)，7.87(d,1H，J=2.1Hz)，7.70(d，1H，风7Hz)，7.32(m，3H)，3.75(m,1H)，1.20(d，6H，J=6.6Hz);LCMS:纯度95%;MS(m/e):467(MH+)。1-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1223固R(DMSO,:59.71(bs，2H)，8.11(d，1H,J=4.2Hz)，7.95(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(dd,1H，J=2.1禾口8.4Hz)，7.71(d，2H，J=8.7Hz)，7.40(d，1H，J=8.4Hz),7.36(s，2H)，7.03(d，2H，J=9.3Hz)，5.25(s，2H)，3.75(m，1H)，1.19(d，6H，J=6.9Hz);LCMS:纯度99%;MS(m/e):457(MH+)。N4-(4-氨基磺酰基亚甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺1224！HNMR(DMSO-^):S9.43(s，1H)，9.41(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd，1H，J^2.4禾口8.4Hz)，7.82(d，2H，J=8.4Hz)，7.29(d，2H，J=8.4Hz)，7.22(s，2H)，7.19(d,1H，J=7.2Hz)，6.80(s，2H)，4.23(s，2H)，2.21(s，3H);LCMS:纯度99%;MS(m/e):468(MH+)。VI-46:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二月安[1225'H丽R(DMS0-4):510.26(bs，2H)，8.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.87(s，1H)，7.70(bd，1H，J=8.1Hz)，7.60(d,2H，J=9Hz)，7.34(bs，2H)，7.25(d，1H，J=8,lHz)，7.04(d，2H，J=9Hz)，4.75(q，2H，J=8.7Hz);LCMS:纯度98%;MS(m/e):472(MH+)。VI-47:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1226！HNMR(DMSO-A):S10.20(s,1H)，10.09(s'1H)，8.23(d，1H，J=4.8Hz)，7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.62(d，2H，J=8.7Hz)，7.45(m，2H)，7.34(bs，2H)，7.033(d，2H，J=8.7Hz)，4,75(q，2H，J=9Hz);LCMS:纯度98%;MS(m/e):458(MH+)。VI-48:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1227^NMR(DMSO-A):S10.23(s，1H)，10.03(s，1H)，8.23(d，1H，J=4.5Hz)，8.10(d，1H，J=2.1Hz),7.87(dd，1H，M.4禾Q9Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz)，7.54(bs，2H)，7.47(d，1H，J=9Hz)，7.05(d，2H，J=8.7Hz)，4.75(q，2H，J=6Hz);LCMS:纯度98%;MS(m/e):492(M+)。V-16:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1228]'HNMR(DMSO老S9,423(s，2H)，8.305(s，1H)，8.096-8.070(m，2H)，7.938-7.903(d，J=8.4Hz，1H)，7.846-7.818(d，J=8.4Hz，1H)，7.670-7.634(d，J=8.7Hz，1H)，7.233-7,217(m，3H)，7.154-7.127(d，J=8.1Hz，1H)，3.238-3.192(t，2H)，2.974-2.928(t，3H)，2.065(s，3H)，LCMS:482.90(MH+)。IX-45:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙酰基)-吡咯垸-4-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1229'H画R(DMSO-A):S9.324(s,1H)，8.540(s，1H)，7.904-7.891(d，J=3.9Hz，1H)，7.670-7.650(d，J=6Hz，1H)，7.579-7.557(d，J=6.6Hz，1H)，7.185(s，1H)，7.158(s，1H)，4.673(bs，1H)，3.705(bs，1H)，3.552-3.457(m，2H)，3.371-3.355(m，1H)，2.186(bs，1H)，2.032-1.979(m，1H)，LCMS:434.42(MH+)。VI-113:N2,N4-双-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1230JiH画R(DMS0-4):59.75(s，1H)，9.52(s,lH)，8.20(m，2H)，8.11(d，2H，J=7.2Hz)，7.94(d，1H，J=8.1Hz)，7.52(m，2H)，7.41(m，4H)，7.27(s，2H):LCMS:纯度94%;MS(m/e):440(MH+)。VI-114:N2,N4-双-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1231'HNMR(DMSO-^):59.61(s，1H)，9.33(s,lH)，8.23(d，2H,J=2.1Hz)，8.11(d，2H，J=1.8Hz)，8.02(m，1H)，7.88(m，1H)，7.40(s，2H)，7.31(d，1H，J=8.4Hz)，7.24(s，2H)，7.21(d，1H，J=8.4Hz)，2.55(s，6H):LCMS:纯度89%;MS(m/e):468(MH十)。VI-115:N2,N4-双-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1232])HNMR(DMSO-^):59.86(s，1H)，9.64(s,lH),8.34(d，1H，J=2.7Hz)，8.28(d，1H，J=3.0Hz)，8.24(d，1H，J=2.7Hz)，8.20(d，1H，J=3.6Hz)，8.01(m，1H)，7,63(s，1H)，7.57(d，1H，J=8.7Hz)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H):LCMS:纯度91%;MS(m/e):508(MH+)。IX-17:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-lH-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1233]LCMS:纯度94%;MS(m/e):537(MH+)。IX-18:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1234]LCMS:纯度96%;MS(m/e):537(MH+)。VI-116:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]^4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1235LCMS:纯度92%;MS(m/e):523(MH+)。IX-19:N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(1-甲基-4-氨基哌啶)磺酰基-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1236]LCMS:纯度97%;MS(m/e):549(MH+)。1-78:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺。[1237]'HNMR(DMSO-^):58.10(s,2H)，7.95(s，1H)，7.80(s，2H)，7.55(s,2H),7,34(s，1H)，7.26(s，1H)，3.88(s，2H):LCMS:纯度96%;MS(m/e):442(MH+)。1-79:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1238'HNMR(DMSO-^j):58.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，1H，J=8.7Hz)，7.50(d，2H，J=8.7Hz)，7.17(m，3H)，3.88(s，2H):LCMS:纯度91%;MS(m/e):456(MH+)。1-80:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1239〗'HNMR(DMSO,:S8.11(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(s，1H)，7.98(d，1H，J=6.6Hz)，7.58(s，2H)，7.35(d，2H，J=9.0Hz)，7.26(s，1H)，3.91(s，2H)，2.19(s，3H):LCMS:纯度92%;MS(m/e):456(MH+)。1-81:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1240]'HNMR(DMSO-^):58.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(m，5H)，3.90(s，2H)，2.49(s，3H)，2.18(s，3H):LCMS:纯度98%;MS(m/e):470(MH+)。1-82:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1241！HNMR(DMSO-t4):58.17(d，1H，J=3.6Hz)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H，J=5.4Hz)，7.85(d，1H，J=8.7Hz))，7.59(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，1H，J=8,lHz)，7.26(s，1H)，3.97(s，2H):LCMS:纯度97%;MS(m/e):476(MH+)。1-83:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1242]iH丽R(DMSO-扯58.13(d，1H，J=3.3)，7.89(d，1H，J=2.1)7.85(m，1H)，7.59(d，1H，J=9.0Hz)，7.21(m，2H)，3.97(s，2H),2.49s，3H):LCMS:纯度90%;MS(m/e):490(MH+)。I-84:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1243]^NMR(DMSO-A):59.55(s，1H)，.50(s，1H)，9.39(s，1H)，8.11(s，1H)7.98(d，1H，J-7.2Hz)，7.81(d,1H，J=8.4Hz)，7.53(d，1H，J=9.3Hz),7.41(s，1H)，7.34(s，2H)，7.25(s，m)，3.96(s，2H)，3.78(s，3H):LCMS:纯度93%;MS(m/e):472(MH+)。1-85:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯萄-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1244J'HNMR(DMSO陽^):59.55(s，1H)，9.39(s，1H)，9.35(s，1H),8.08(t，3H，J=2.4)7.92(d，1H，J=8.1Hz)，7.81(d，1H，J=8.7Hz)，7.53(d，1H，J=9.6Hz),7.41(s，1H)，7.23(s,2H)，7.17(d，lH，J=7.8Hz)，3.96(s，2H),3.77(s，3H)，2.49(s，3H):LCMS:纯度93%;MS(m/e):486(MH+)。1-86:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1245！HNMR(DMSO墨^):S8.17(d，1H，J=3.6Hz))，8.13(s，1H),7.92(t，3H，J=8.1Hz)，7.40(m，4H)，3.59(s，2H)，3.17(s,3H):LCMS:纯度96%;MS(m/e):457(MH+)。1-87:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)—N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1246'HNMR(DMSO-A):58.12(s,2H)，7.94(d，2H，J=8.7Hz)，7.86(d,1H，J=6.0Hz)，7.31(d，2H，J=9,0Hz)，7.28(d，3H，J=8.4Hz)，3.60(s，2H)，3.17(s,3H)，2.49(s，3H):LCMS:纯度93%;MS(m/e):471(MH+)。实施例41检测IL-4刺激的RamosB细胞系的试验[1247被细胞因子白介素-4(IL-4)刺激的B细胞能通过磷酸化JAK家族的激酶JAK-1和JAK-3而激活JAK/Stat途径，这又能使转录因子Stat-6被磷酸化和激活。被活化的Stat-6上调的一个基因是低亲和性IgE受体，CD23。为研究抑制剂对JAK家族激酶的影响，用人IL-4刺激人RamosB细胞。[1248JRamosB细胞系获自ATCC(ATCC目录号CRL-1596)。按照ATCC公布的方法，将细胞培养于含有10。/。热灭活胎牛血清(FBS)(JRH生物科学有限公司(JRHBiosciences,Inc)，Lenexa，Kansas,目录号12106-500M)的RPMI1640(细胞生长培养基技术有限公司(Cellgro，MediaTech，Inc.),Hemdon，VA，目录号10-040-CM)。以3.5x105的密度维持细胞。实验前将RamosB细胞稀释至3.5xl()S细胞/mL以确保它们处于对数生长期。[1249将细胞甩下并悬浮于含有5。/。血清的RPMI。在96孔组织培养平板的每个孔中使用5xl()4个细胞。将细胞与化合物或DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650)载体对照在37'C的培养箱中预培育1小时。然后用最终浓度为50单位/mL的IL-4(Peprotech公司(PeprotechInc.)，RockyHill，NJ，目录号200-04)刺激细胞20-24小时。然后将细胞甩下，用抗-CD23-PE(BD制药公司(BDPharmingen)，SanDiego，CA，目录号555711)染色并通过FACS分析。用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式细胞仪系统进行检测。基于该试验结果计算出的ICso提供于表Xn。实施例42受IL-2刺激的初级人T细胞增殖试验[1250衍生自外周血并用T细胞受体和CD28刺激以预活化的初级人T细胞在体外响应细胞因子白介素-2(IL-2)发生增殖。这种增殖反应取决于能磷酸化并激活转录因子Stat-5的JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶的活化。[1251人初级T细胞如下制备。全血获自健康志愿者，以1:1与PBS混合，叠放于FicollHypaque(爱美沙、药物生斗勿技术公司(AmershamPharmaciaBiotech)，Piscataway，NJ，目录号17-1440-03)使血液/PBS与ficoll的比例为2:1，并于4°C1750rpm离心30分钟。回收血清ficoll界面上的淋巴细胞并用5体积PBS洗涤两次。将细胞重悬于含有40U/mL重组IL2(R&D系统(RandDSystems),Minneapolis,MN，目录号202-IL(20jag))的Yssel培养基(吉迷尼生物产品公司(GeminiBio-products)，Woodland,CA，目录号400-103)并接种到用1吗/mL抗-CD3(BD制药公司(BDPharaiingen)，SanDiego，CA，目录号555336)禾口5pg/mL抗-CD28(免疫技术公司(Immunotech),BeckmanCoulterofBreaCalifornia,目录号IM1376)预涂布的烧瓶中。将初级T细胞刺激3-4天，然后转移到新的烧瓶中并维持于含有10%FBS和40U/mLIL-2的RPMI。[1252]初级T细胞用PBS洗涤两次以除去IL-2，并以2"06细胞/mL重悬于Yssd培养基。在96孔黑色平底培养板的各个孔中加入50含有80U/mLIL-2的细胞悬浮液。平板的最后一列未加IL-2作为未刺激的对照。化合物从5mM开始以3倍的稀释度连续稀释于二甲亚砜(DMSO，99.7%纯，经细胞培养检测，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650),然后以l:250稀释于Yssel培养基。在每个孔中一式两份加入502X化合物并使各孔在37'C增殖72小时。[1253]用CellTiter-Glo⑧发光细胞生存力试验(Promega)测量增殖，该试验能根据存在的ATP(作为代谢活性细胞的标志)的量确定培养物中活细胞的数目。使基质融解并回复室温。将CellTiter-Glo试剂与稀释剂混合在一起之后在各孔中加入100|iL。将平板在轨道式振荡器上混合2分钟以诱导裂解，并再在室温培育IO分钟以使信号平衡。用购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)(Shelton，CT)的WallacVictor21420多标记计数器进行检测。基于该试验结果计算出的ICso提供于表Xn。实施例43用IFNy刺激的A549上皮细胞系1254jA549肺上皮细胞响应各种不同刺激而上调ICAM-1(CD54)的表面表达。因此，以ICAM-1表达作为读数可评价化合物对相同细胞类型中不同信号传导途径的影响。IFNY激活JAK/Stat途径从而上调ICAM-1。在该实施例中，评价了IFNy造成的ICAM-1的上调。[1255]A549肺上皮癌细胞系源自美国模式培养物保藏所。用添加有10%胎牛血清，100I.U.青霉素和100ng/mL链霉素的F12K培养基(培养基技术有限公司(MediatechInc.)，Lenexa，KS，目录号10-025-CV)(完整F12k培养基)进行常规培养。细胞在5%C02、37'C的潮湿环境中培养。用于试验之前用PBS洗涤A549细胞并进行胰蛋白酶化(培养基技术有限公司(Mediated!Inc.),目录号25-052-CI)漂浮细胞。用完整F12K培养基中和胰蛋白酶细胞悬浮液并离心以沉淀细胞。将细胞团以2.0xl0VmL的浓度重悬于完整F12K培养基。以每孔20,000细胞、总体积100pL将细胞接种于平底组织培养平板并过夜以使其贴壁。[12561第2天将A549细胞与2,4-取代的嘧症二胺测试化合物或DMSO(对照)(Sigma-AWrich,St.Louis，MO，目录号D2650)—起预培育1小时。然后用IFNy(75ng/mL)(Peprotech公司(PeprotechInc.),RockyHill,NJ，目录号300-02)刺激细胞并培育24小时。测试化合物最终的剂量范围为每200pL含5%FBS、0.3%DMSO的F12K培养基30^M-14nM。[1257第3天时除去细胞培养基并用200^LPBS(磷酸缓冲盐水)洗涤细胞。对各孔进行胰蛋白酶化以分离细胞，然后加入200^L完全F12K培养基进行中和。.将细胞沉淀并用APC偶联的小鼠抗人ICAM-l(CD54)(BD制药公司(BDPharmingen)，SanDiego，CA，目录号559771)抗体在4'C染色20分钟。用冰冷的FACS缓冲液(PBS+2%FBS)洗涤细胞并通过流式细胞术分析表面ICAM-1表达。用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式细胞仪系统进行检测。对事件进行门控(gated)以得到活细胞分布(livescatter)并计算几何平均数(Becton-DickinsonCdlQuest软件，3.3版，FranklinLakes,NJ)。将几何平均数与化合物浓度绘图以生成剂量反应曲线。基于该试验结果计算出的ICso提供于表XII。实施例44U937IFNyICAM1FACS试验[1258U937人单核细胞响应各种不同刺激而上调ICAM-1(CD54)的表面表达。因此，以ICAM-1表达作为读数可评价化合物对相同细胞类型中不同信号传导途径的影响。IFNY激活JAK/Stat途径从而上调ICAM-1。在该实施例中，评价了IFNy造成的ICAM-1的上调。[1259U937人单核细胞系获自RockvilleMaryland的ATCC，目录号为CRL-1593.2,并培养于含10%(v/v)FCS的RPM1-1640培养基。使U937细胞生长于10%RPMI。然后以100,000细胞/160^L的浓度将细胞接种于96孔平底平板。然后如下稀释测试化合物10mM测试化合物以1:5稀释于DMSO(3)aL10mM测试化合物溶于12^LDMSO)，然后以1:3将测试化合物连续稀释于DMSO(6测试化合物连续稀释于12(aLDMSO以得到3倍稀释液)。然后将4pL测试化合物转移到7610%RPMI中以得到10X溶液(IOOpM测试化合物，5%DMSO)。对照孔将4DMSO稀释于76(^L10%RPML[12601对8个点(从10pi开始的8种3倍稀释浓度)进行双复孔试验，其中4个孔在刺激条件下仅含DMSO(对照孔)，并有4个孔在非刺激条件下仅含DMSO。[1261]以2X将稀释的化合物与multimek(BeckmanCoulterofBrea，California)混合，然后将20pL稀释的化合物转移到每孔含160pL细胞的96孔平板，然后再低速混合两次。然后将细胞和化合物在37°C、5%C02下预培育30分钟。[1262用10%RPMI制备100ng/mL的人IFNY溶液以得到10X刺激混合物。然后用20^LIFNY刺激混合物刺激细胞和化合物以使最终浓度为10ng/mLIFNY、10^M测试化合物和0.5%DMSO。细胞在37°C、5%C02的条件下保持刺激18-24小时。[1263将细胞转移到96孔圆底平板进行染色，在染色过程中保持在冰上。细胞在4°C以1000rpm离心5分钟以甩下细胞，弃去上清液。除去上清液后加每100FACS缓冲液加入lMLAPC偶联的小鼠抗人ICAM-l抗体。细胞然后在冰上黑暗培养30分钟。培养之后加入150(xLFACS缓冲液并在4。C以1000rpm离心5分钟，然后除去上清液。除去上清液之后加入200pLFACS缓冲液重悬细胞。悬浮之后将细胞在4'C以1000rpm离心5分钟。然后除去上清液并再将细胞重悬于150^LFACS缓冲液。[1264用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式细胞仪系统迸行检测。对活细胞进行门控以得到或细胞分布并测量ICAM-APC的几何平均数(Becton墨DickinsonCellQuest软件，3.3版，FranklinLakes，NJ)。分析活细胞百分比和ICAM-1表达。与活性己知的对照化合物一起对测试化合物进行平行试验。对照化合物的ECso通常为40-100nM。基于该试验结果计算出的1<35()提供于表XII。表xn<table>tableseeoriginaldocumentpage332</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage333</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage334</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage336</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage337</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage338</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage341</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage342</column></row><table>化合物实施例41实施例42实施例43实施例44VI-920.08350.1073212.98341.1583VI-930.109880.5602VI-940.9442VI-951.0032VI-960.80335VI-973.00715VI-980.135550.985999999999VI-990.068450.616699999999VI-1000.321070.074279.18174.89859VI-1010.91914VI-1020.182850.1349614.72592,7967VI-1033.07902VI-1041.98452VI-10510.2998VI-1060.062191.1988699999999VI-1070.159120.0740988880.85644VI-1089999VI-1090.135532.8692677779999VI-1100.083640.3453299995.46321VI-1110.313751.092723.43245VI-1120.152230.770091.25566VI-1130.6995VI-1140.20952.2419999933.19VI-1150.8899VI-1160.03110.17428.1010.673VII-16.653VII-236.2228VII-314.084416.5455VII-42.492929999VII-54.12527VII-60.102081,9981223.43633.6535VII-70.501863.916089999VII-80.399118.6333577777777VII-90.246272.7196517.07515.34695VII-100.86258VII-110.60232VII-120.602086.6865531.7728VII-130.139670.3804777771.28577VII-140.102590.176839.926950.87716VII-150.066620.1205813.14170.56816VII-160.275441.0742224.3537VII-170.353012.097656.96416VII-180.226880,838521,29055VII-190.087530.5142412.531.25627VII-200.286030.69758VII-210.54792VII-220.11140.127699990.84875VII-230.129290,1612461.2590,59644VII-240.62303VII-250.21695<table>tableseeoriginaldocumentpage344</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage346</column></row><table>权利要求1.式I的化合物其溶剂合物、前药或药学上可接受的盐；其中X选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和取代的环烷基；环A选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪唑基；Y选自键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-、氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价键结合于环A；R1选自氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；或者R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义且R10是烷基或取代的烷基；或者R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或5；各R2独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合于氮；q是0、1、2或3；各R3独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；R4和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠环其中W选自C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；前提是当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时，R7是氢；和当Y是-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且alk是键时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是氧-,r是氢；Z1、z2和Z3各自为碳；各112独立选自垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；和S02NR4R5与嘧啶2位处的氨基成间位。3.如权利要求2所述的化合物，其中X是氟；和W和RS独立选自氢、垸基、取代的烷基和酰基；或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。4.如权利要求3所述的化合物，其中，环A是苯基。5.如权利要求2所述的式IIA所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中q-l是0、l或2。6.如权利要求5所述的化合物，其中，环A是苯基。7.如权利要求1所述的化合物，其中Y是氧；R是氢；X是氟；Z1、Z2和Z3各自为碳；各112独立选自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；和114和115独立选自氢、垸基、取代的垸基和酰基；或者R"和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；S02NR4R5与嘧啶2位处的氨基成对位。8.如权利要求7所述的化合物，其中，环A是苯基。9.式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>III其溶剂合物、前药或药学上可接受的盐；其中X选自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R选自氢、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的块基、环烷基和取代的环院基；环A选自芳基、杂芳基、环垸基、环烯基和杂环，其中环A不是B引哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各R、独立选自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、磺酰基、氧代、硝基和卤素；Z1、22和^各自独立为碳或氮，其中如果Zi是氮则zS和zS是碳，如果ZZ是氮则Z1和Z3是碳，而如果^是氮则Z'和Z"是碳，其中如果Z1、ZZ或ZS是氮则S02^RS不结合于氮；q是0、1、2或3;各RS独立选自氢、垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、环垸基或取代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；W和RS独立选自氢、垸基、取代的垸基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或(R的金属抗衡离子，其中116是氢或垸基，且SC^NI^RS的氮是N—;或者R"或RS是选自Ca2+、Mg』或B^+的二价抗衡离子，且S02NR^s的氮是N-;或者114和115与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当q是l、2或3时，RS可与结合于其a位置的一个I^基团一起形成如式IV所示的稠环0IV其中W选自CrC3亚垸基、取代的d-C3亚垸基，C2-C3亚烯基和取代的CrC3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(o)、S(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中rs选自氢或烷基，或者r8是参与形成不饱和-n:c〈位点的键；前提是如果p-0，则X不是溴；如果环A是环烷基，则X不是溴；如果？=2且各112是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则114和尺5不是一个氢和一个甲基；如果？=2且112是氟和甲基，则r不是取代的烯基；禾口如果环A是苯基，？=1且112是氯，则114和115不是一个氢和一个甲基。10.如权利要求9所述的化合物，其中R是氢；Z'、Z2和Z3各自为碳；各112独立选自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环垸基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；和S02NR"RS与嘧啶2位处的氨基成间位。11.如权利要求10所述的化合物，其中X是氟或甲基；禾口RA和RS独立选自氢、烷基、取代的垸基和酰基；或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。12.如权利要求1所述的化合物1，其中环A是苯基。13.如权利要求IO所述的式IVA所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中q-l是0、l或2。14.如权利要求1所述的化合物3，其中环A是苯基。15.如权利要求9所述的化合物，其中R是氢；Z1、Z2和Z3各自为碳;各W独立选自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环垸基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环垸氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素；和S02NR4R5与嘧啶2位处的氨基成对位。16.如权利要求15所述的化合物，其中X是氟或甲基；和114和115独立选自氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者R"和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。17.如权利要求16所述的化合物，其中环A是苯基。18.如权利要求9所述的式V所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>S中114和115独立选自氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者W和RS与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；117选自氢、垸基或取代的垸基；和V选自d-C3亚烷基、取代的d-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的杂原子取代，其中RS选自氢或烷基，或者RS是参与形成不饱和-N-CX位点的键。19.如权利要求1所述的化合物8，其中X是氟或甲基；R是氢；Z1、Z2和Z3各自为碳；和S02NR4R5与嘧啶2位处的氨基成间位。20.如权利要求1所述的化合物8，其中X是氟或甲基；R是氢；Z1、Z2和Z3各自为碳；和S02NR"RS与嘧啶2位处的氨基成对位。21.选自下组的化合物1-1N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-3N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-5N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；1-6N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；WN2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-8N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-9N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-10N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；1-11N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-12N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-13N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-14N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-15N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-17N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；L18N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；工—19N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟^2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；1-20N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-21N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-22N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-23N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-24N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-25N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-26N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-27N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-28N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-29N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二胺(68);1—31N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基—2,4-嘧啶二胺钠盐(69);1-32N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-33N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-34N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-35N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-36N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺；1-38N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺钠盐；1_39N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺钠盐；1—40N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；MlN2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-42N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-43殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-46N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—47N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；M8N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺；1—49N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐；1-50N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-51N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-52N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-53N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-54N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-55N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-56N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-58N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-59N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-60外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-61外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲蜀苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-62外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-63外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-64外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲萄苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-65外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-66外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-67外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-68外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-69外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-瞎啶二胺；1-70外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-71外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-72外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-73N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-74N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基-卜甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[^(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-76N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧萄苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-77N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-78N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺。1-79N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-80N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-81N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(^氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-82N2-(3-氮基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-83N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-84N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-85N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-86N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-87N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1_89N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；1-90N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-91N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—92N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—95N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基^2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—97N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；工—100N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W(HN4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—102N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W03N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W04N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—105N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W06N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯萄-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—107N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1_108N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；W10N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；I—niN4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W12N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；I—U3N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；〖—114N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—1]5N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-116外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-117外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W18N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-119外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-120外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-121外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-122外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-123外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-124外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-125N4-[4-(l-氨基羰基-l-甲基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1—126N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W27雨-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基^2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-128N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-啼啶二胺；1-129N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-130N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-131N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-132N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-133殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-兩-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-134N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-135N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-136N2皿(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-137N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-138N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-139N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-140N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-喷啶二胺；1-141殿-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-雨-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-142N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；W44N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-145N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1—146N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-147N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-148N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—149N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-150N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-151^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-152N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-153N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-154N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-155N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-156应-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-似-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1—157N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W58N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯萄-N2-(3-氨基磺酰基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-160N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1615-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-162N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-163N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-164N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-165N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-166N2-[3-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-瞎啶二胺；1-167N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-168N2-(3-氨基-4-甲基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4-嘧啶二胺；1-169N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1705-氟-N2-[3-AK甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-171N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-172N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧P定二胺；1-1735-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-174N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-175N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-176N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-177N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-178N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-179N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1805-甲基-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-181N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-182N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-183N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1845-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-185N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-186N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-187N2-[3-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-188N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-189N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；I-1905-氟-N2-[3-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-191N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-192N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亚甲基硫代苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-193N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-194N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1955-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-196N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-4-[(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺盐酸±卜.mL，1-197N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-198N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(l,3-二甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-199N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(l-苄基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-200N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟->^-[4-(2,4-二氢-3-氧代-1,2，4-三唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(76);1-201N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-l,2,4-三唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-202N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2,4-二氢-3-氧代-l,2,4-三唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-203N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-204N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]2,4-嘧啶二胺；1-205N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-206N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基-2,4-嘧啶二胺；1-2075-氟-N2-(3-吗啉代磺酰基苯基)-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-208N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-209N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-210N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-211N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-212N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2135-氟-N4-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧咬二胺；1-214N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基异唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2155-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-216N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-217N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-218N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-219N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-220N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-221N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-222N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-223N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-224N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-225N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-226N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N4-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-227N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-兩-甲氧基羰基甲基-兩-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2285-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]^2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2295-氟^4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙酰基)氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-230N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(59，X-H);1-231N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-232N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-233N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-234应-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-则-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2355-氟-N2-[3-(N-甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-2365-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-237N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-238N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2395-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-240N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-241N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-242S-氟-N4-[^(S-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐；1-243N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺钠盐；1-244N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-245N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-246N2-[4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-247N2-。-[(W-5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基卜5-氟-N4—[4_(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-248应-{3-[二-[(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯基}-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-249N2-。-[,A^二-[(5-叔丁基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯基》-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-250N2-(3-[(W-5-叔丁基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基卜5-氟—N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-251N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-[2-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-252N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(60);1-253N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-254N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2555-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-256N2-[4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-257N2-。-[(iV-5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟—N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-258N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-259N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2605-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基)—N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基;i-2,4-嘧啶二胺；1-261N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-2625-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-263N2-[4-(2-W,W-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2645-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-265N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-266N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-267N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-268N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2695-氟-N2-(4-N-甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苯基-N4-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2705-氟-兩-(3-羟基苯基)^2-(4-化甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-271N2-(5-N,N-二乙基氨基磺酰基-2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；1-2725-氟-N4-(4-[3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2735-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺钠盐；1-2745-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；1-275N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2,4-喷啶二胺；1-276N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；I-277N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(71);1-278N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；I-279N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-280N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-281N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-喷啶二胺；1-2825-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-283N2-[3-(2-yV,A^二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-284N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；I-285N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；II-l外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-3外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-。-氯-4-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟-2,4-嘧啶二胺；II-4外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；II-5N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-6N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-7N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-8N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-0-氯-4-[(l-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧咬二胺；II-9N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯垸-3-基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-10N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-11N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-12N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-135-氟-N2-[3-AH甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11—14N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-15N2-[3,5-二(氨基磺酰基)苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-17N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-185-氟^2-[3-(^-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟^4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-19N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-3-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-20N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-乙基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺-'11-21N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；II-22N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(lH-吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-l5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-2N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；III-3N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-4Nt(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；m—5N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；III-6N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；III-7^-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-8N2-(3-氨基磺酰基-4-氯)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-9N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-10N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-l1N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；III-I2N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；111-13N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-14N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-15N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-16N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-17N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-2,4-嘧啶二胺；III-l8N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-19N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-20N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-21N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-22N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-23N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-24N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺111-25N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺111-26N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-27N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺及其前药111-28N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺111-29N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐IH-30N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺111-31N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺111-32N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-33N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-喷P定二胺；111-34N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-35N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-36N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-37N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-38N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-39N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-40N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-41N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-42N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-43N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；m-44N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-45N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；m-46N4-(4-丙烯基酰氮基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；HI-47N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；ni-48N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-49N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-50N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N-4-[4(l-甲基吡唑基-3-氨基羰基亚甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-51N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧口定二胺；111-52N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；ni-53m-H-P-(氨基羰基氧基)乙基]苯基)-N^(3-氨基磺酰基4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-54N4-H-[2-虔基羰基氧基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-55附-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}->12-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-56N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-57N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-58N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-59N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；111-60N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-61N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基r2,4-嘧啶二胺；111-62N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-63N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-64N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-节基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-65N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2,4-嘧锭二胺；111-66N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-67N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-685-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；111-695-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐；111-70N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-71N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-72N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-73N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺盐酸盐；111-74N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-755-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-76N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-77N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-785-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-79N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-80制备N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-环氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-81N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-82N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-835-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-喷啶二胺；111-84N2-[4-(2-A^V-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-855-氟-N2-[3-(iV-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺盐酸盐111-865-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺二盐酸盐111-87N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-88N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-895-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-90N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-91N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-92N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-935-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基〗-2，4-嘧啶二胺；111-94N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-95N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺；111-96N2-4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基)-2,4-嘧啶二胺；111-97N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-则-{4-[1-(1,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-985-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-H-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-99N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基^2,4-嘧啶二胺；m-100N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基^2,4-嘧啶二胺；III-101N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2，4-三唑基)甲基]苯基》-2,4-嘧啶二胺；III-1025-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-103N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-104N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；III-105N2-(3-氨基磺酰基-4-亚甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-106N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺；III-107N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-108N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-109N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；in-110^-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟^4-{4-[(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-lllN2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l，l-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基〗苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-112N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l,l-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-113N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-114N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-115N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-116N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-117N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-118N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-119N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-120N2-(3-氨基磺酰基苯基]-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-121N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-122N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-123N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-124N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-125N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-126N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-127殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-128N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺对甲苯磺酸±卜._niL，III-129N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺甲磺酸盐；IV-1N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4陽[3-(l，3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；IV_3N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-45-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-5N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；IV-6N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-75-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-8N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-9N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-10N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-llN2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-12N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；V-lN2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基吡啶一5—基]-2,4-嘧啶二胺；V-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-3N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-4外消旋N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-5外消旋N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V_6N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-7N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-8殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟^4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；V-9(11^)^2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-10(R/S)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-llN2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；V-12N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；V-13N2-(3-氨基磺酰基4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；V-14N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-15N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺V-17N-2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-18N-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-19(4R)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺)或(4S)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺)VIII-15-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(糖-6-基)-2,4-嘧啶二胺；和VIII-2N4-(3-氯-4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-U-二氧-l,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2,4-嘧啶二胺。22.选自下组的化合物VI-15-氟-N4-(3-羟基苯基)-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；啶N2'N2-'N2-'N2-N2-'N4-'嘧N4'胺；N4'二胺N4-'N2-'N2-胺；N2-N2-'胺；N2-'N2-胺；N2-N2-胺；N2-胺；N2陽啶二N2-啶二N2-'胺；N2-'3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)^4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-兩-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；3-氯_4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-2,4-二胺；，4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-2,4-嘧啶二-氯—4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-l-基)氨基磺酰基苯基]-2,4-嘧啶3,4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-l-基)氨基磺酰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-(N-乙酰基)氨基磺酰基-4-氯苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-似-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2,4-嘧.胺；3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2,4-嘧.胺；3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2,4-嘧啶二胺；VI-24N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-羰基乙氧基？-N4-(N-羰基乙氧基？亚甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-25N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-26N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-272-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧P定二胺；VI-28N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-三甲基甲硅垸基乙炔-2,4-嘧啶二胺；VI-29N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-30N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-31N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-32N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-33N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-34N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-35N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-36N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-37N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-38N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-39N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-40N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-41N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-42N2-(3-氨基磺酰基陽4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-43N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-44N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-45N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-46N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-47N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-48N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-49N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(甲基氨基羰基氧基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-50^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-51N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-52N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-53N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-54N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-55N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-565-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-57N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-58N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-59N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-60N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-61N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(丁-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-62N2-[3-丙酰基氨基磺酰基-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-63N2-[3-氨基磺酰基-4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI_64N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-65N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI—66N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐VI-67N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-H-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-685-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-695-氟-N2-([4-甲基-3-((l-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基)]苯基卜N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺VI-70N2-[3-氨基磺酰基-4-(l-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI—71NH4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI—72N4-H-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-73N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；VI-74N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基p,4-嘧啶二胺；VI-75N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-76N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-77N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-785-氟-N2-[3-(丙-2-块基氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-79N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-80N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-81N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-82N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-83N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-84N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-85N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-86N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-87N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-88N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-89N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-90N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-91N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-92N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-93N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-94N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺；VI-95N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺；VI-96N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-97N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-98N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-99N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-100N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-101N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-102N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羟基苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-103N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-104兩-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟^2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺钠盐；VI-105N4-(3,4-二氯苯基)-N4-甲基-5-氟-N2-[3-(N，N-二乙基)氨基磺酰基-4-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-106N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-107N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-108N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N2-(3-N,N-二乙基氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-109N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-110N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-lllN2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-112N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-113N2,N4-双-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-114N2,N4-双-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-115N2,N4-双-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-116N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-1N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S,4R)-l-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S,4S)-l-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯垸-4-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-3外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(l-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VII-4外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-5外消旋^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-柳-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-6N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-7N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-8N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-9N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66);VII-10N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-N2-[3-(乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-llN2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-l,l，3-三氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-12N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2,4-三甲基-l,l，3-三氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-13N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-l，2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-14N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-l，2，3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2,4-喳啶二胺VII-15N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-l，2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺VII-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2,4-喷卩定二胺；VII-17N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(甲基氨基羰基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-7-基:l-2，4-嘧啶二胺；VII-18N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-19N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-20N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(甲基氨基羰基)-l,2,3，4-四氢喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-21N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3,4-二氢-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-22N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(3-甲氧基丙基)卩引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-23N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(2-甲氧基乙基)卩引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺；Vn_24N4-(3,4-亚乙二氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VII-25N4-(3,4-亚乙二氧基苯基)-5-氟^2-[4-(^甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；VII-26外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-27外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-28N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并二氢吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-29N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并二氢吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-30N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-31N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-32N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-33N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-34N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-35N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-36N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VH-37N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[l，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；VII-38N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2,2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-395-氨基-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)—2,4-嘧啶二胺；VII-40N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-41N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-42N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2,2,4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-43N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2,2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[l,4]噁嗪-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-44N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-喷啶二胺；VII-45N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-46N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-1,1,3-三氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)—2,4-嘧啶二胺；VII-47殿-(4-氨基磺酰基苯基)-雨-氰基甲基-5-氟^4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-48N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-49N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-505-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l，4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VII-51N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-52N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-53N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-54N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-55N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶二胺；VII-56N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-基]-2,4-喷啶二胺；VII-57N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-58N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-59^-(4-氨基磺酰基苯基)^4-(4-1^-叔丁氧基羰基氨基-3,4-二氢-211-1-苯并吡喃-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-60N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-61N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；VII-625-氟^2-[3-(1甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-兩-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-63N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-64N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-2-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-65N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-66N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-67N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-68N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-69N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-70N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-71N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-72N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-73N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺VII-74N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺VII-75N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-N,N'-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺VII-76N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-N,N'-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-77N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-78N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-79N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-80N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-81N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-82(1R,2R，3S，4S)N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)^2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-83(1R,2R，3S,4S)N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；和VIII-3N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1,1-二氧代-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2,4-嘧啶二胺。23.选自下组的化合物IX-1N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-2N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-3N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-4N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-5N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-6N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-7N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-8N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯萄-N4-(l-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-9N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-10N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-萄-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-llN2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-12N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-13N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-14N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-15N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-17N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-18N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-lH-卩引哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-19N4-(3-氰基亚甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(l-甲基-4-氨基哌啶)磺酰基-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-20N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-l-甲基-卩引哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-21N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-22N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-23N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-24N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-25N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-26N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-27N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-28N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-29N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-30N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-315-氟-N2-[3-(A,-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-32N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-335-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉代)羰基苯基]-2,4-嘧咬二胺；IX-34N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-35N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-36N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-37N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-38N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(U-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—39N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(;V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-40N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—41N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX_42N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX_43N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—44N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基]苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-45N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺IX-46N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺IX-47N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺IX-48N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺IX-49N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺IX-50N4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟^2-[4-(>1-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-51N4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-52N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；IX-53N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-545-氟-N2-[3-A^-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；X-16-羰基甲氧基-N4-(3,4-二氯苯基)-N2-(3-N,N-二乙基氨基磺酰基-6-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；X-26-羰基甲氧基-(3-N,N-二乙基氨基磺酰基-6-甲氧基苯基)-N4-[3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；X-3N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基吲哚-6-基亚甲基)-2,4-嘧啶二胺。24.—种抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括使JAK激酶与抑制JAK激酶活性有效量的化合物接触，其中所述化合物选自权利要求Al所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4禾aCAS登录号841290-41-3。25.—种抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括在体外使JAK3激酶接触抑制JAK激酶活性有效量的化合物，其中所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4禾BCAS登录号841290-41-3。26.—种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予患有这种自身免疫性疾病的患者治疗所述自身免疫性疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述化合物与IC5o范围至少为10pM的抑制Syk激酶的化合物组合给予或辅助该化合物。28.—种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，所述方法包括给予移植物受体治疗或预防所述排斥有效量的化合物，其中所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是急性排斥。30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是慢性排斥。31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥由HVGR或GVHR介导。32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺。33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一种免疫抑制剂组合给予或辅助另一种免疫抑制剂。34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述免疫抑制剂选自环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、IMPDH抑制剂、麦考酚酯、霉酚酸酯、抗-T细胞抗体和0KT3。35.—种治疗或预防IV型超敏反应的方法，所述方法包括给予对象治疗或预防所述超敏反应有效量的化合物，其中所述化合物选自权利要求1所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。36.如权利要求35所述的方法，该方法实际为预防方法，且所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号8412卯-4〗-3。37.—种抑制JAK3激酶在其中发挥作用的信号转导级联的方法，所述方法包括使表达参与这种信号级联放大的受体的细胞接触一种化合物，其中所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。38.—种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予对象治疗或预防JAK激酶介导的疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-339.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是HVGR或GVHR。40.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是急性同种异体移植物排斥。41.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是慢性同种异体移植物排斥。42.—种药物制剂，所述药物制剂包含一种化合物或其前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它们的混合物，所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。43.—种药盒，所述药盒包含一种化合物或其前药、包装和使用说明，所述化合物选自权利要求l所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号8412卯-42-4和CAS登录号841290-41-3。44.一种药盒，所述药盒包含权利要求43所述的药物制剂、包装和使用说明。全文摘要本发明包括式(I-V)的化合物以及采用这些化合物来治疗调节JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的组合物和方法。文档编号C07D239/00GK101282945SQ200680020533公开日2008年10月8日申请日期2006年6月8日优先权日2005年6月8日发明者A·斯兰,A·阿加德,D·卡罗尔,H·凯姆,J·克罗格,R·库珀,R·辛格,S·伯汉米迪帕提,S·索塔,V·泰勒,曹健云,慧李申请人:里格尔药品股份有限公司