专利名称：2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物合成制备领域，具体的涉及2-氰乙酰-5-取代噻酚类 化合物的制备方法。
背景技术：
近年来，2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物据报道可作为治疗风湿关节炎症的 潜在药物 (/We油'a/ (3"""W/zn'"c age"O(Potential antiarthritic agents. 2. Benzoylacetonitriles and beta-aminocinnamonitriles, / ■/kfed. C7zem., 1979, 22， pl385-1389)，受到日益的高度重视。现有公开技术中， 一般噻酚甲腈和2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物化合物的 主要合成方法有Fang (Direct transformation of aldehydes to nitriles using iodine in ammonia water, T^ra/zWraw丄etora， 2001 ， W， pll03-1105)等人报道了一种由苯甲醛类 化合物和2 —噻酚甲醛和碘/氨水/甲醇钠/甲醇体系反应，合成苯甲腈和噻酚甲 腈。但是该方法未报道含取代基的噻酚甲腈。Ridge (Potential antiarthritic agents. 2. Benzoylacetonitriles and beta-aminocinnamonitriles, J MW. O^w., 1979， 22， pl385-1389)等人报道了合 成2-氰乙酰-5-卤代噻酚类化合物的方法在碱的存在下，将如式B所示的5-取 代噻酚甲腈和乙腈进行反应；其中卤素为氟，氯，溴；碱为氢化钠。但未见2-
氰乙酰-5-碘代噻酚合成例。另外，当卤素为碘(R-I)时，按照该方法，使用氢化 钠为碱时，发现原料5-碘-噻酚甲腈已部分发生脱碘反应，生成了副产物2-氰乙 酰噻酚。由于产物为2-氰乙酰噻酚和2-氰乙酰-5-取代噻酚的混合物，而两化合 物在有机溶剂中溶解度相差较小，产物纯化困难，无法满足科研和医药工业对 此类化合物的需求。发明内容本发明的所要解决的技术问题是为了克服上述现有技术的缺陷，而提供一 种工艺简单，操作方便，易应用于大规模工业化生产的制备2-氰乙酰-5-取代噻 酚类化合物的方法。本发明的方法包括如下步骤(1) 惰性有机溶剂中，.在温度0 60"C下，将如A式所示的5-取代噻酚甲醛、 碘和氨水反应，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2) 惰性有机溶剂中，在碱的存在下，在温度-80 (TC下，将如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈进行反应，即可制得如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚类 化合物；OABC其中，R为H、 F、 Cl、 Br、 1或013。步骤(l)中，所述的碘的用量较佳的为如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩 尔量的1~4倍，更佳的为1~3倍，最佳的为1.5~2倍；所述的氨水的用量较佳的 为如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩尔量的5 20倍，更佳的为8 16倍，最佳
的为10~12倍；所述的反应的温度较佳的为10~40°C，更佳的为20 35。C;所述 的反应的时间由高效液相色谱(HPLC)跟踪控制；所述的惰性有机溶剂较佳的 选自二氧六环、醚类(如乙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚和苯甲醚等)和腈类化 合物(如乙睛和苯甲腈等)中的一种或多种。反应结束后，可加入Na2S203去除 未反应的碘，冷却，搅拌析出晶体，经过滤干燥得产物。步骤(2)中，所述的碱较佳的为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠、正 丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种；所述的碱的用量较佳的为如式B 所示的5-取代噻酚甲腈的摩尔量的1~5倍，更佳的为2 4倍，最佳的为2~3倍； 所述的乙腈的用量较佳的为如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩尔量的1~10倍， 更佳的为2 6倍，最佳的为3 4倍；所述的如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙 腈加入惰性有机溶剂的方式较佳的为滴加；所述的反应的温度较佳的为-60 -10 °C，更佳的为-50~-40 °C;所述的反应的时间由高效液相色谱(HPLC)跟踪控 制；所述的惰性有机溶剂选自四氢呋喃、醚类化合物(如乙醚、正丁醚、甲基 叔丁基醚和苯甲醚等)、腈类化合物(如乙腈等)、烷烃类化合物(如正己烷、 正庚烷和正辛烷等)和芳香烃类化合物(苯、甲苯、乙苯、异丙苯和叔丁苯等) 中的一种或多种。本发明所用试剂及原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的方法制得的2-氰乙酰-5-取代噻酚类 化合物纯度高，可达98% (HPLC纯度)以上，可满足科研和医药工业的需要. 本发明的方法工艺简单，操作方便，产率较高，易应用于大规模工业化生产， 为丰富廉价的噻酚类化工原料的深加工应用提供了更简单易行的途径，具有较 高的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。实施例1 5-氟噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0.11mol)加入到5 —氟 噻酚甲醛(R-F， O.lmol)， 二氧六环(100ml)，氨水(0.8mol)混合物中。60。C搅拌， HPLC跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0'C，搅 拌l小时，产生大量结晶。然后过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产率为92 %。实施例2 5-氯噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0.1 mol)加入到5 —氯 噻酚甲醛(R-C1， O.lmol)，乙醚(80ml)，氨水(l.O mol)混合物中。40。C搅拌，HPLC 跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0'C，搅拌l小 时，产生大量结晶。然后过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产率为93%。 实施例3 5-溴噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0.4 mol)加入到5-溴噻 酚甲醛(R-Br， O.lmol)， 正丁基醚(100ml)，氨水(1.2 mol)混合物中。20。C搅拌， HPLC跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0'C，搅 拌l小时，产生大量结晶。然后过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产率为95 %。实施例4 5-碘噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0. 3 mol)加入到5-碘噻 酚甲醛(R-I， O.lmol)， 苯甲醚(IOO ml)，氨水(0.5 mol)混合物中。35°<:搅拌， HPLC跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0r，搅 拌l小时，产生大量结晶。然后过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产率为97%。实施例5 噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0.15 mol)加入到噻酚 甲醛(R-H， O.lmol)，乙腈(100ml),氨水(2.0 mol)混合物中。10。C搅拌，HPLC 跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0t:，搅拌l小 时，产生大量结晶。过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产率为90%。 实施例6 5-甲基噻酚甲腈的合成250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把碘(0.2mol)加入到5—甲基 噻酚甲醛(R-Me, O.lmol)，甲基叔丁基醚(IOO ml),氨水(1.6 mol)混合物中。0 °C 搅拌，HPLC跟踪控制反应时间。然后加入Na2S203去除未反应的碘，冷却到0 °C，搅拌1小时，产生大量结晶。然后过滤，干燥得到产物为淡黄色固体，产 率为89%。实施例7 2-氰乙酰-5-氯噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入苯(IOO ml)，冷却到-80 。C，然后加入正丁基锂(0. 12mol)。滴加乙腈(0.6moD，保持内温为-80°C， 搅拌10分钟。在-80。C下，滴加5 —氯噻酚甲腈(0.1 mol， R=C1)，然后搅拌20 分钟(HPLC跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应，慢慢升温到室温，继续搅拌l小 时。使用乙醚萃取，干燥，浓缩得到2—氰乙酰一5 —氯一噻酚为淡黄色固体， 产率为79%，纯度98.2。/。(HPLC)。 实施例8 2-氰乙酰-5-溴噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入正丁醚(120 ml)，冷却到 -70°C，然后加入异丁基锂(0.13 mol)。滴加乙腈(l.Omol)，保持内温为-50°C， 搅拌10分钟。在-5(TC下，滴加5 —溴噻酚甲腈(0.1 mol, R=Br)，然后搅拌10 分钟(HPLC跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应，慢慢升温到室温，继续搅拌l小 时。使用正丁醚萃取，干燥，浓縮得到2 —氰乙酰一5 —溴一噻酚为淡黄色固体， 产率为77%,纯度98.4。/。(HPLC)。
实施例9 2-氰乙酰-5-氟噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入乙腈(100ml)，冷却到-60 °C.然后加入叔丁基锂(0. 4 mol)，保持内温为-60。C，搅拌10分钟。在-60。C下， 滴加5 —氟噻酚甲腈(0.1 mol, R=F)，然后搅拌30分钟(HPLC跟踪)。加入盐酸 和碎冰中止反应，慢慢升温到室温，继续搅拌2小时。使用乙酸乙酯萃取，干 燥，浓縮得到2 —氰乙酰一5 —氟一噻酚为淡黄色固体，产率为75%,纯度 98.10/o(HPLC)。实施例10 2-氰乙酰-5-碘噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入正己烷(IOO ml)，冷却到 -20°C，然后加入氨基钠(0.2mol)。滴加乙腈(0.20mol)，保持内温为-40°C， 搅拌10分钟。在-4(TC下，滴加5—碘噻酚甲腈(O.lmol，R-I),然后搅拌30分 钟(HPLC跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应，慢慢升温到室温，继续搅拌3小时。 使用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到2—氰乙酰一5—碘一噻酚为淡黄色固体， 产率为77%,纯度98.8% (HPLC)。 实施例11 2-氰乙酰-5-甲基噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入甲基叔丁基醚(100 ml)， 冷却到-l(TC，然后加入甲醇钠(0. 05mol)和乙醇钠(0. 05 mol)。滴加乙腈(0.1 mol)，保持内温为-l(TC，搅拌10分钟。在-l(TC下，滴加5—甲基噻酚甲腈(0.1 mol, R=Me)，然后搅拌30分钟(HPLC跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应，慢慢 升温到室温，继续搅拌2小时。使用甲基叔丁基醚萃取，干燥，浓縮得到2 —氰 乙酰一5—甲基一噻酚为淡黄色固体，产率为72%,纯度98.7。/。(HPLC)。 实施例12 2-氰乙酰噻酚250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器。加入四氢呋喃(100ml)，冷却 到0。C，然后加入叔丁醇钠(0.5mol)。滴加乙腈(0.3mol)，保持内温为0。C， 搅拌10分钟。在0t下，滴加噻酚甲腈(0.1 mol， R=H)，然后搅拌30分钟(HPLC 跟踪)。加入盐酸和碎冰中止反应，慢慢升温到室温，继续搅拌3小时。使用乙
酸乙酯萃取，干燥，浓縮得到2 —氰乙酰噻酚为淡黄色固体，产率为70%，纯度99.2%(HPLC)。
权利要求
1. 一种制备如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤(1)惰性有机溶剂中，在温度0～60℃下，将如A式所示的5-取代噻酚甲醛、碘和氨水反应，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2)惰性有机溶剂中，在碱的存在下，在温度-80～0℃下，将如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈进行反应，即可；其中，R为H、F、Cl、Br、I或CH3。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碘的用量为如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩尔量的1~4倍。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的碘的用量为如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩尔量的1~3倍。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的碘的用量为如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩尔量的1.5-2倍。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的氨水的用量 为如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩尔量的5~20倍。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的氨水的用量为如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩尔量的8 16倍。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的氨水的用量为如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩尔量的10~12倍。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的温度为10 40 °C。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的温度为20 35°C。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的惰性有机溶 剂为二氧六环、醚类和腈类化合物中的一种或多种。
11. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠、正丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂中的一种或多 种。
12. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的碱的用量为 如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩尔量的1 5倍。
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的碱的用量为如式B所示的 5-取代噻酚甲腈的摩尔量的2~4倍。
14. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的乙腈的用量 为如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩尔量的1 10倍。
15. 如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的乙腈的用量为如式B所示 的5-取代噻酚甲腈的摩尔量的2~6倍。
16. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的如式B所示 的5-取代噻酚甲腈和乙腈加入惰性有机溶剂的方式为滴加。
17. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的反应的温度 为-60 -10 °C。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为-50 -40°C。
19. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的惰性有机溶剂为四氢呋喃、醚类化合物、腈类化合物、烷烃类化合物和芳香烃类化合物 中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种制备如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物的方法，其包括如下步骤(1)惰性有机溶剂中，在0～60℃下，将如A式所示的5-取代噻酚甲醛、碘和氨水反应，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2)惰性有机溶剂中，在碱的存在下，在温度-80～0℃下，将如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈进行反应，即可；其中R为H、F、Cl、Br、I或CH<sub>3</sub>。本发明的方法制得的2-氰乙酰-5-取代噻酚类化合物纯度高，可达98％(HPLC纯度)以上，可满足科研和医药工业的需要。本发明的方法工艺简单，操作方便，产率较高，易应用于大规模工业化生产，具有较高的工业应用价值。
文档编号C07D333/00GK101397291SQ200710046629
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者刘国斌, 匡通滔, 勇 张, 李原强, 王狄泳 申请人:上海睿智化学研究有限公司