专利名称：2,2-二烷基-5-羟甲基-1,3-二氧六环类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物合成制备领域，具体的涉及一种2， 2-二烷基-5-羟甲 基-1， 3-二氧六环类化合物的制备方法。
背景技术：
近年来，2， 2-二烷基-5-羟甲基-l， 3-二氧六环类化合物作为分支侧链广泛 的应用于高分子化合物枝状聚合物(dendrimer)的合成中。另外，在研究主动靶 向药物合成中，需要合成这种侧链作为架桥，使一个载体带上两个药物分子， 达到一箭双雕效果。因此，2， 2-二烷基-5-羟甲基-l， 3-二氧六环类化合物的合 成制备受到高度重视。现有技术中，2， 2-二垸基-5-羟甲基-l， 3-二氧六环类化合物的主要合成方 法有Gaudry (Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5,5'-dihydroxyleucine: the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids, T^ra/zWra", 1991， 47， p1001)等人报道了一种方法由丙二酸二乙酯和甲醛反 应，生成二醇。然后二醇和原甲酸二甲酯反应，得到二醇被保护化合物。DMSO 中，经过脱羧，得到单酯，单酯被铝锂氢还原，生成2， 2-二垸基-5-羟甲基-l， 3-二氧六环类化合物。其中，羧酸酯的还原反应步骤使用了价格较贵，易燃易爆 的铝锂氢为还原剂，使得该方法的工艺后操作困难，处理繁琐，特别是铝锂氢
后处理难度大，存在生产安全问题。发明内容本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成2， 2-二烷基-5-羟甲基 -1， 3-二氧六环类化合物中使用了易燃易爆试剂而使得操作复杂困难的问题，而 提供一种不需敏感试剂，工艺简单，操作方便，易应用于大规模工业化生产的 制备方法。本发明的方法包括如下步骤质子性溶剂中加入如式A所示的羧酸酯类化 合物和还原剂氢硼化物MBH4 ， M=Li、 Na或K，滴加入钙盐的水溶液，迸行反应即可<C<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R,为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基;R2为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，Ri与R2相连为直链亚丁基或直链亚戊基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基。 其中，所述的钙盐为无毒无害、价格便宜的盐类，较佳的选自氯化钙、溴 化钙、氟化钙、硫酸钙、硝酸钙、高氯酸钙、氟硼酸钙、醋酸钙、丙酸钙、草 酸钙和磷酸氢钙中的一种或几种。所述的钙盐的摩尔量较佳的为如式A所示的 羧酸酯类化合物摩尔量的0.2~1倍，更佳的为0.4-0.8倍。所述的钙盐水的浓度 无特殊要求。所述的滴加入钙盐水的时间较佳的为3 6小时，更佳的为5~6小
倍，更佳的为1 2倍。所述的反应的温度较佳的为40 80°C，更佳的为50 70°C。 反应时间可由气相色谱跟踪控制。本发明中，所述的如式A所示的羧酸酯类化合物可按文献(Gaudry; Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5，5'-dihydroxyleucine, the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids, 7^ra/Wra"， 1991 ， 47， pl001)的方法制备，合成路线如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>本发明所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的原料如式A所示的羧酸酯类化合物 可由来源丰富，价格低廉的丙二酸酯类化合物制得，为丙二酸酯类化合物的深 加工应用提供了更简单易行的途径。本发明的方法不需要特殊敏感试剂，工艺 简单，操作方便，产率和纯度较高，易应用于大规模工业化生产，化工原料，具有较高的工业应用价值，为具有重要工业应用价值的2， 2-二垸基-5-羟甲基-l， 3-二氧六环类化合物工业合成提供了更加爱简单易行的新途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。下列实施例中，原料羧酸酯类化合物(A)按文献(M. Gaudiy， Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5,5'-dihydroxyleucine， the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids， 7^ra/^raw， 1991， 47，pl001)的方法制备而得。实施例l250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产R2-R3-甲基， O.lmol)， THF(100ml),NaBH4(0.1 mol)，加热至40。C。然后慢慢滴加氯化钙(0.02 mol)的水(50ml)，滴加时间3小时。然后，进一步加热搅拌4小时(GC跟踪)。 然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体，产率为 85%，纯度98.6% (GC)。 实施例2250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产RfRf正丙基， O.lmol)， 1，4-二氧六环(80ml)，NaBH4(0.2mol)，加热至5(TC。然后慢慢滴加溴化 钙(0.04mol)的水(50ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌2小时(GC 跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体， 产率为92%,纯度98.2% (GC)。 实施例3250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产RfR产正丁基， O.lmol)，正丁醚(70 ml)， NaBH4 (0.3 mol),加热至60°C 。然后慢慢滴加氟化钙(0.05 mol)的水(50ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌4小时(GC跟踪)。 然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体，产率为 88%,纯度99.1% (GC)。 实施例4250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产R^R产乙基， O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.3mol)，加热至6(TC。然后慢慢滴加硝酸钙(0.08 mol)的水(50ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌3小时(GC跟踪)。 然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体，产率为 83%,纯度99.4% (GC)。。 实施例5
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产Rf甲基，R3= 乙基，O.lmol)， THF(90ml),NaBH4(0.4mol),加热至70。C。然后慢慢滴加硫酸钙 (0.1 mol)的水(70 ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌6小时(GC 跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体， 产率为82%，纯度98.5%(GC)。。 实施例6250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产苯基,R产氢，R3= 甲基，O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.3mol),加热至7(TC。然后慢慢滴加醋酸 钙(0.02mol)的水(50ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌6小时(GC 跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色液体， 产率为87%,纯度99.1% (GC)。 实施例7250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产苯基，R2-甲基， R产乙基，O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.2mol)，加热至80。C。然后慢慢滴加 丙酸钙(0.02 mol)的水(50 ml)，滴加时间4小时。然后，进一步加热搅拌4 小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无 色液体，产率为80%，纯度99.0%(GC)。。 实施例8250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产R产甲基，R产 苄基，O.lmol)， THF(IOO ml), NaBH4 (0.5mol),加热至80°C 。然后慢慢滴加高氯 酸钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间6小时。然后，进一步加热搅拌6小 时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到产物为无色 液体，产率为82%,纯度98.3%(GC)。。 实施例9250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R产甲基，R尸苯基， R产乙基，O.lmol)，甲基叔丁基醚(100ml), NaBH4(0.5mol),加热至80。C。然后
慢慢滴加氟硼酸钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间5小时。然后，进一步 加热搅拌6小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得 到产物为无色液体，产率为86%，纯度98.0% (GC)。 实施例10250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R,与R2相连为直链 亚丁基，Rf乙基，O.lmol)， 1,4-二氧六环(100ml)，NaBH4(0.5mol),加热至80°C。 然后慢慢滴加草酸钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间5小时。然后，进一 步加热搅拌5小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏 得到产物为无色液体，产率为79%,纯度98.7% (GC)。 实施例11250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(Ri与R2相连为直链 亚戊基，113=乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml), NaBH4(0.5mol)，加热至80。C。然 后慢慢滴加磷酸氢钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间6小时。然后，进一 步加热搅拌7小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸熘 得到产物为无色液体，产率为83%，纯度99.0% (GC)。 实施例12250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(&与R2相连为直链 亚戊基，R产乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml),LiBH4(0.5mol),加热至8(TC。然后 慢慢滴加氯化钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间6小时。然后，进一步加 热搅拌9小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到 产物为无色液体，产率为81%，纯度99.2% (GC)。 实施例13250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把羧酸酯(R,与R2相连为直链 亚戊基，Rf乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml),KBH4(0.5mol)，加热至8(TC。然后 慢慢滴加氯化钙(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加时间6小时。然后，进一步加 热搅拌8小时(GC跟踪)。然后过滤，乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，蒸馏得到 产物为无色液体，产率为87%，纯度98.8% (GC)。
权利要求
1. 一种如式B所示的2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物的制备方法，其特征在于质子性溶剂中，加入如式A所示的羧酸酯类化合物和还原剂氢硼化物MBH4，M＝Li、Na或K，滴加入钙盐的水溶液，进行反应即可；其中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，R1与R2相连为直链亚丁基或直链亚戊基；R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的钙盐选自氯化钙、溴化钙、 氟化钙、硫酸钙、硝酸钙、高氯酸钙、氟硼酸钙、醋酸钙、丙酸钙、草酸钙 和磷酸氢转中的一种或几种。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的钙盐的摩尔量为如式A所示 的羧酸酯类化合物摩尔量的0.2~1倍。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的钙盐的摩尔量为如式A所示 的羧酸酯类化合物摩尔量的0.4~0.8倍。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的滴加入钙盐水的时间为3~6 小时。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的时间为5 6小时。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的MBH4的摩尔量为如式A所 示的羧酸酯类化合物摩尔量的1 5倍。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的MBH4的摩尔量为如式A所 示的羧酸酯类化合物摩尔量的1 2倍。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的温度为40 8(TC。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的温度为50 7(TC 。
全文摘要
本发明公开了一种如式B所示的2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物的制备方法质子性溶剂中，加入如式A所示的羧酸酯类化合物和还原剂氢硼化物MBH<sub>4</sub>，M＝Li、Na或K，滴加入钙盐的水溶液，进行反应即可；其中，R<sub>1</sub>为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；R<sub>2</sub>为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，R<sub>1</sub>与R<sub>2</sub>相连为直链亚丁基或直链亚戊基；R<sub>3</sub>为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基。本发明的方法工艺简单，操作方便，产率较高，易应用于大规模工业化生产，具有较高的工业应用价值。
文档编号C07D319/00GK101397288SQ200710046630
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者军 刘, 刘国斌, 屈博磊, 李原强 申请人:上海睿智化学研究有限公司