专利名称：左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法
技术领域：
本发明涉及左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法，属于化学原料药合成 及有机合成技术领域。
背景技术：
左旋西替利嗪为选择性Hi受体拮抗剂，是第三代抗组胺药物，为第二代 抗组胺药物西替利嗪的单一光学异构体。由美国Sepracor公司和比利时UCB 公司联合开发，是治疗季节性过敏鼻炎、常年性鼻炎、成人及少年慢性、特 发性薰麻疹的一种新的手性药物。2001年在欧洲上市，2002年已经在美国上 市。其制剂的用量为盐酸西替利嗪的一半，副作用比西替利嗪更小，药效更 高，特别适用于小孩和孕妇，在国外各种媒体及使用病人调査中评价很高， 优于其他的抗过敏药物。1994年UCB申请一份合成工艺(欧洲专利EP0617028) 提到用手性的单对氯二苯甲胺中间体合成，但没有手性的单对氯二苯甲胺制 备方法，并且该工艺中所用许多原料很难得到，工业化生产有一定困难。D.A. Pflum， et.al.在Tetrhedron Lett. 43(6)， 923-926,2002.报道了一种左 旋西替利嗪的不对称合成方法，但该方法的立体选择性较差，反应条件苛刻， 所用试剂非常昂贵，不适合工业化生产。美国专利US 5698558公开了一份关 于左旋西替利嗪制剂的专利申请，但文中没有提到左旋西替利嗪的合成方法。 因此，寻找一条工艺简单，光学纯度高，所用原料简单易得，成本低，适合 工业化生产的左旋西替利嗪的合成工艺十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法，该方法经济 合理，产品纯度好，适合工业化生产。
实现本发明的目的采取的技术方案是这样的本发明左旋西替利嗪的合 成方法包括以下步骤
(1) 混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐的合成 以单对氯代二苯酮为原料，与甲酰胺反应，温度170~180°C ，反应17-24
小时，冷却后加入到水中，形成黄白色固体，冷却4~5小时后过滤，水洗。 上述固体加入到浓盐酸中，加水，加热回流1~5小时，冷却7~10小时，过滤、 水洗后，固体湿料用水重结晶，活性炭脱色，冷却7 10小时，过滤干燥的混 旋单对氯二苯甲胺盐酸盐；
(2) 左旋单对氯二苯甲胺的制备
以左旋的邻氯扁桃酸为拆分剂，将混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐加入到甲醇 和水的混合溶剂中，加入NaOH中和去掉盐酸盐，然后加入左旋的邻氯扁桃 酸，加热溶解后室温下搅拌结晶。得左旋单对氯二苯甲胺的邻氯扁桃酸盐固 体，用水溶解后，再用NaOH溶液调pH为碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次， 将乙酸乙酯蒸干得到左旋单对氯二苯甲胺；
(3) 左旋l-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪的合成 N，N-二甲磺酸乙酯基对苯磺酰胺与左旋对氯苯基苯甲胺反应，溶剂为甲苯
或二甲苯或DMF，催化剂为Na2C03、 K2C03、 K0H、 NaOH等碱中的一种，加热回 流10-24小时，然后过滤除去催化剂，蒸干溶剂后加入甲醇，结晶3 7小时， 过滤得到左旋l-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪；
(4) 左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪的合成
左旋l-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪脱对甲苯磺酸酰基保 护基成左旋单对氯二苯甲基哌嗪，脱保护的条件是溶剂为质量分数为30% 溴化氢或氯化氢的醋酸溶液，催化剂为苯酚或羟基苯甲酸；室温反应24 48 小时后，加入1~1.5倍的水，乙醚萃取后，用碱调pH为碱性，用甲苯萃取3 次，合并甲苯有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯得油状左旋N-单对 氯苯基二苯甲基哌嗪；
(5) 左旋l-N单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇合成
左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪与氯乙醇反应合成左旋1- N单对氯二苯甲基 -4-N-哌嗪乙醇，反应条件溶剂为甲苯或二甲苯或DMF，催化剂为三乙胺、 Na2C03、 K2C03、 KOH、 NaOH等碱中的一种；回流10-24小时，冷却后，过滤 出固体盐，甲苯洗涤后，合并有机相蒸干的左旋1- N-单对氯二苯甲基-4-N-哌啶乙醇；
(6) 左旋西替利嗪盐酸盐的合成
将左旋l-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇加入到溶剂中，溶剂为叔丁醇 或DMF或DMSO，加入催化剂为叔丁醇钾、钠，氢氧化钾，氢氧化钠中的 一种，分批加入氯乙酸钠，反应共计4-8小时，蒸出溶剂，加入水，然后用 乙醚萃取三次，水相用氢氧化钠溶液调pH为5后，再用二氯甲垸萃取三次， 合并二氯甲烷相，用硫酸镁干燥后有机相蒸干得粗品左旋西替利嗪，上述粗 品左旋西替利嗪，加入到水中，加入浓盐酸后，加热溶解后蒸干，然后加入 丙酮、少量水加热结晶后，搅拌10 24小时，过滤干燥后得到左旋西替利嗪 盐酸盐。
本发明的合成方法反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明取得的积极效果是本工艺解决了欧洲专利EP0617028中手性中 间体左旋单对氯二苯甲胺的拆分，合成所用原料很难得到的问题,合成工艺简 单，原料易得,产品光学纯度好，成本低，适合工业化生产。
具体实施例方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限定本发明。 实施例1 混旋单对氯二苯甲胺的合成
在3升的反应瓶中，加入2升的甲酰胺，500克单对氯代二苯酮，加热到 170~180'C，反应17 24小时，待单对氯代二苯酮反应完后，冷却后加入到5 升水中，形成黄白色固体，冷却4 5小时后过滤，水洗，不经干燥直接进行 水解。上述固体加入到900毫升浓盐酸中，加入440毫升水，加热回流2小 时后，放置冰箱冷却7 10小时，过滤、水洗后，固体湿料用5升水，30~50 克活性炭脱色，重结晶。冷却7 10小时后，过滤干燥的混旋单对氯二苯甲胺
盐酸盐450克。
实施例2 左旋单对氯二苯甲胺的制备
混旋340克单对氯二苯甲胺盐酸盐加入到2000毫升甲醇1000毫升水的 混合溶剂中，加入54克NaOH，然后加入250克左旋的邻氯扁桃酸，加热溶
后室温下搅拌结晶，得左旋单对氯二苯甲胺的邻氯扁桃酸盐固体250克。用 NaOH溶液调pH为碱性，然后用2000亳升乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯 蒸干得到左旋单对氯二苯甲胺120克。
实施例3左旋1- N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪的合成
左旋单对氯二苯甲胺120克，溶于1200毫升二甲苯中，加入152克N，N-二甲磺酸乙酯基对苯磺酰胺，^20>3117.2克，搅拌回流24小时，分出二甲 苯有机相，蒸干二甲苯后，加入200毫升甲醇，冷却结晶4 5小时后，过滤 得到左旋1- N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪卯克。 实施例4 左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪的合成
231克左旋l-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪，加入到700毫 升质量分数为30%溴化氢的醋酸溶液中，加入87克苯酚，室温下搅拌24 小时后，加入1升水后，用500毫升乙醚萃取两次，然后在冷却条件下，用 氢氧化钠调pH为碱性，用甲苯S00毫升萃取3次，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥后，蒸干甲苯得油状左旋N-单对氯苯基二苯甲基哌嗪125克。 实施例5 左旋1- N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇合成
115克左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪，加入甲苯310毫升，109毫升三乙胺， 37克氯乙醇回流6小时后，再加入18克氯乙醇再回流6小时，冷却后，过滤 出三乙胺盐酸盐，甲苯洗涤后，合并有机相蒸干的左旋l-N-单对氯二苯甲基 -4-1\-哌啶乙醇，收率97%。 实施例6 左旋西替利嗪盐酸盐合成
在l升的三口瓶中，加入300毫升叔丁醇，慢慢加入19克金属钾，搅拌
加热70 75'C至金属钾完全溶解,然后在氮气保护下，滴加91. 3克左旋1- N-4-单对氯苯基二苯甲基-4-N-哌咬乙醇溶于100毫升叔丁醇的溶液。然后搅拌10 分钟，加入35克氯乙酸钠80。C搅拌反应45分钟，再加入20克氯乙酸钠80 'C搅拌反应120分钟，然后再加入7克氯乙酸钠80'C搅拌反应共计4小时。 蒸出叔丁醇，加入450毫升水，然后用乙醚300毫升萃取三次，水相然后用 氢氧化钠溶液调PH为5后，再用400毫升二氯甲垸萃取三次。合并二氯甲 烷相，用硫酸镁干燥后有机相蒸干得粗品左旋西替利嗪114克。上述114克 粗品左旋西替利嗪，加入到400毫升水中，加入50毫升浓盐酸后，加热溶解 后蒸干，然后加入500毫升丙酮，60毫升水，加热结晶后，搅拌10 24小时， 过滤干燥后得到左旋西替利嗪盐酸盐76克，光学纯度ee》99%。
权利要求
1、左旋西替利嗪盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤(1)混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐的合成以单对氯代二苯酮为原料，与甲酰胺反应，温度170～180℃，反应17～24小时，冷却后加入到水中，形成黄白色固体，冷却4～5小时后过滤，水洗，上述固体加入到浓盐酸中，加水，加热回流1～5小时后，冷却7～10小时，过滤、水洗后，固体湿料用水重结晶，活性炭脱色，冷却7～10小时后，过滤干燥的混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐；(2)左旋单对氯二苯甲胺的制备以左旋的邻氯扁桃酸为拆分剂，将混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐加入到甲醇与水的混合溶剂中，加入NaOH中和去掉盐酸盐，然后加入左旋的邻氯扁桃酸，加热溶解后室温下搅拌结晶.得左旋单对氯二苯甲胺的邻氯扁桃酸盐固体，用NaOH溶液调pH为碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯蒸干得到左旋单对氯二苯甲胺；(3)左旋-1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪的合成N，N-二甲磺酸乙酯基对苯磺酰胺与左旋对氯苯基苯甲胺反应，溶剂为甲苯、二甲苯、DMF中的一种，催化剂为Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH中的一种，加热回流10～24小时，然后过滤除催化剂，蒸干溶剂后加入甲醇，结晶3～7小时，过滤得到左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪；(4)左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪的合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪脱对甲苯磺酸酰基成左旋单对氯二苯甲基哌嗪，脱保护的条件是溶剂为质量分数为30％溴化氢或氯化氢的醋酸溶液，催化剂为苯酚或羟基苯甲酸；室温反应24～48小时后，加入1～1.5倍的水，乙醚萃取后，用碱调pH为碱性，用甲苯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯得到油状左旋N-单对氯苯基二苯甲基哌嗪；(5)左旋1-N单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇合成左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪与氯乙醇反应合成左旋1-N单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇，反应条件溶剂为甲苯或二甲苯或DMF，催化剂为三乙胺、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH中的一种；回流10～24小时，冷却后，过滤出固体盐，甲苯洗涤后，合并有机相蒸干的左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌啶乙醇；(6)左旋西替利嗪盐酸盐的合成将左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇加入到溶剂中，溶剂为叔丁醇或DMF或DMSO，加入催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，分批加入氯乙酸钠，反应4-8小时，蒸出溶剂，加入水，然后用乙醚萃取三次，水相用氢氧化钠溶液调pH为5后，再用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，用硫酸镁干燥后有机相蒸干得到粗品左旋西替利嗪，上述粗品左旋西替利嗪加入到水中，加入浓盐酸后，加热溶解、蒸干，然后加入丙酮、少量水，加热结晶后，搅拌10～24小时，过滤干燥后得到左旋西替利嗪盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法，它是以单对氯代二苯酮为原料，首先合成混旋单对氯二苯甲胺，经左旋的邻氯扁桃酸拆分得左旋单对氯二苯甲胺，然后合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪，去保护得左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪，与氯乙醇反应合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇，与氯乙酸钠反应后，再成盐酸盐得左旋西替利嗪盐酸盐。本发明所用原料简单易得，合成成本低，易实现工业化。
文档编号C07D295/00GK101100462SQ20071006250
公开日2008年1月9日 申请日期2007年8月2日 优先权日2007年8月2日
发明者刘庆彬, 张占辉, 张福军 申请人:河北师范大学