治疗异常脂血症的杂环烟酸受体激动剂的制作方法

专利名称：：治疗异常脂血症的杂环烟酸受体激动剂的制作方法治疗异常脂血症的杂环烟酸受体激动剂发明领域本发明涉及烟酸受体激动剂化合物，它们可用于治疗代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病；含此类化合物的药用组合物；含烟酸受体激动剂化合物和组合应用的其它治疗药物的药用组合物；和用此类化合物和组合物治疗病症例如以下病症的方法代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、冲唐尿病、肝皮脂嚢肿病和非酒精型脂肪肝病。发明背景烟酸已用于治疗代谢综合征和异常脂血症。但是，烟S吏有不良副作用例如潮红和腹泻。因此需要提供具有提高的治疗代谢综合征和异常脂血症效力，而无不良副作用的改良的烟酸受体激动剂。本发明化合物提供此类改良的烟酸受体激动剂。M.Ridi，C/nVw./to/.(1950)vol,80,p.121和M.Ridi,G^zzWtoCTu'm./to/.(1952)vot82,p.23公开了巴比妥酸衍生物的合成。FR25632237>开了核苷类似物。T.Patersonetal.,J!C/zem.Soc,P"h>w7VamI(1972),vol.8,pp.1041-1050公开了8-取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成。S.Rao，扁cm/Oi亂(1974),12(10),pp.1028-1030公开了吡喃并[2,3-d]嘧啶的合成。M.Skof，i^ferocydes,(1999),51(5),pp.1051-1058公开了用一步法将(S)-l-笨甲酰基-H(E)-二曱基氨基甲叉]-5-甲氧基羰基-他咯烷-2-酮转化为喹嗪基-和2H-2-吡喃酮基-取代的丙氨酸衍生物的方法。R.Toplak/./f"eroqyc/!'cC7iem(1999),36(1)，pp.225-235公开了吡喃-2-酮的合成。但是，以上文献中的化合物与本发明的那些不同。WO2004/110368阐述了含减肥药和降压药的联合药物的治疗高血压的联合疗法。^f旦是，WO2004/110368未阐述烟酸受体激动剂，或一种或多种烟酸受体激动剂和第二种治疗药物的l关合药物。WO2005/000217阐述了治疗异常脂血症的联合疗法，该方法包括给予减肥药和抗异常血脂药的联合药物。但是，WO2005/000217未阐述烟酸受体激动剂，或一种或多种烟酸受体激动剂和第二种治疗药物的Jf关合药物。WO2004/110375阐述了治疗糖尿病的联合疗法，该疗法包括给予减肥药和抗糖尿病药的联合药物。但是，WO2004/110375未阐述烟酸受体激动剂，或一种或多种烟酸受体激动剂和第二种治疗药物的联合药物。US2004/0122033阐述了治疗肥胖的联合疗法，该疗法包括给予食欲抑制剂和/或代谢率促进剂和/或营养吸收抑制剂的组合。但是，US2004/0122033未阐述烟酸受体激动剂，或一种或多种烟酸受体激动剂和第二种治疗药物的耳关合药物。US2004/0229844阐述了治疗动脉粥样硬化的联合疗法，该疗法包括给予烟酸或另一种烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合。但是，US2004/0229844中的烟酸激动剂与本发明的那些很不相同。WO2005/077950阐述了作为烟酸受体HM74A激动剂的黄嘌呤衍生物。但是，WO2005/077950的黄嘌呤衍生物与本发明的化合物很不相同。发明概述在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和互变异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Ri选自H、R4、卣代烷基、-亚烷基-R4、-亚烷基-R5、-亚烷基-R6、烯基、炔基和-亚烷基-O-烷基；R2选自R7、烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6、117和-亚烷基-0-R8;R3选自烷基、面代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;或R2和R3与它们二者连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基环，其中所述环烷基或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个X5基团取代，或其中所述环烷基环可和第二个环烷基环或杂环烷基环形成螺环化合物，其中所述第二个环烷基环或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个XS基团取代；R4是未被取代的环烷基或被一个或多个X1基团取代的环烷基；Rs是未被取代的芳基和被一个或多个乂2基团取代的芳基；116选自未被取代的杂芳基和被一个或多个f基团取代的杂芳基；R7是未被取代的杂环烷基和被一个或多个X4基团取代的杂环烷基；R8选自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5各R9独立选自H、烷基、R4、R5、116和117;R"选自R9、-(:(0)-烷基和-0;0)-115;各RH独立为烷基或苯基；Y为-0-或-N(R,-;各X^虫立选自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、面代烷基、芳基和炔基；各X^虫立选自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基和炔基；各X3独立选自卣素、烷基和N-氧化物；各X4独立选自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亚烷基-R5、R4和-S(02)-烷基；且各xs独立选自烷基、-芳基、-CN、卣基、卣代烷基、-O-烷基、-亚烷基-R5、-O-S^R11)稠合芳环、-C(O)-烷基、稠合杂芳环、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、.S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、'S(02)-亚烷基-R4、-8(02)-亚烷基-115、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和-N(R"2;其中所述X5稠合芳环未被取代或独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-亚烷基-f或X2,且所述XS稠合杂芳环未被取代或#1一个或多个乂3基团取代。在另一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，所述药用组合物含治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和至少一种药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明涉及在患者中治疗疾病或病症例如以下疾病的方法代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼p及疾病、肠胃病、斗唐尿病和非酒精型脂肪肝病。该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。在另一个实施方案中，本发明涉及在患者中治疗疾病或病症例如以下疾病的方法代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病、肝皮脂嚢肺病和非酒精型脂肪肝病。该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和组合应用的至少一种其它的活性成分，所述活性成分选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的(3-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含o)3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇(stanols)和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、低密度脂蛋白受体活化剂、抗氧剂、PPARa激动剂、PPAR激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPAR5激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPAR5部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CB1拮抗剂/反向激动剂、生长素释;ji:肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动.剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC2抑制剂、p3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素卩激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、lipHSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/纟敬粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素(melaninconcentratinghormone)4吉^i齐')、leptons、甘丙肽(galanin)受体4吉净元剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺激素拟似剂(thyromimetic)药物、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖苷酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。发明详述本发明烟酸受体激动剂化合物可用于治疗病症例如代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病、肝皮脂嚢肿病和非酒精型脂肪肝病。一种或多种本发明化合物可单独给予或与一种或多种本文中所述其它治疗药物联合给予。在第一个实施方案中，本发明涉及本文中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W选自H、R4、(C广C6)卣代烷基、-(&-(:6)亚烷基-114、-(C广Q)亚烷基-R5、-(<^-(:6)亚烷基-116、(C广C6)烯基、(Q-C6)炔基和-(C,-C6)亚烷基-0-(d-C6)烷基；R2选自R7、(C广C6)烷基、(C广C6)卣代烷基、-(d-C6)亚烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-(C广C6)亚烷基-0-R8;R3选自(C广C6)烷基、(C广C6)卣代烷基、-(d-C6)亚烷基-R5、R4、R5、尺6和117;或f和R3与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C一环烷基或(CVdo)杂环烷基环，其中所述(C3-do)环烷基或(C2-do)杂环烷基环未4皮取代或被一个或多个X5基团取代。R4是未被取代的(C3-do)环烷基或被一个或多个X1基团取代的(CrQo)环烷基；R5是未被取代的(Q-Cm)芳基和被一个或多个X2基团取代的(CVCm)芳基；R6选自未被取代的(C2-do)杂芳基和被一个或多个X3基团取代的(CVd。)杂芳基；R7是未取代的(C2-Qo)杂环烷基和被一个或多个X4基团取代的(C2-d。)杂环烷基；R8选自H、(Q-C6)烷基、R4、R5、R6、R7、國C(0)-(C广C6)烷基、-C(O)-R5各R9独立选自H、(C广C6)烷基、R4、R5、R6和R7;R"选自R9、-(3(0)-(^1-(:6)烷基和-0:0)-115;Y为-0-或-N(E^)-;各X^虫立选自卤素、(C广C6)烷基、-0-(<:1-(:6)烷基、-OH、(Q-C6)卤代烷基、(C6-Cw)芳基和(d-C6)炔基；各x4虫立选自卣素、(c广C6)烷基、-0-((:1-(:6)烷基、-oh、(d-c6)卣代烷基、(CVCw)芳基和(C广C6)炔基；各xs独立选自卣素、(C广C6)烷基和N-氧化物；各X4独立选自(C广C6)烷基、R5、-C(0HC广C6)烷基、-C(O)-R5、-C(0)-0-(C广C6)烷基、-(C广C6-)亚烷基-R5、R4和-S(02)-(Ci-C6)烷基；且各X5独立选自(C广C6)烷基、稠合的(CVd4)芳环、((OHQ-Q)烷基、稠合的(C2-d。)杂芳环、-<:(0)-0-((:1-(:6)烷基、-c(o)-r5、-S(0)2-(CrC6)烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S^zHQ-Ce)亚烷基-R4、-SCC^XQ-Cs)亚烷基-R5、^(119)-(:(0)-0-((:1-(:6)烷基、-n(r9)-c(o)-o-r4、-n(r9)-c(o)-n(r9)2和-顺9)2;其中所述XS稠合的(CVQ4)芳环未被取代或独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(CrC6)亚烷基-I^或X2，且所述XS的稠合的(C2-Q。)杂芳环未被取代或被一个或多个又3基团取代。在一个实施方案中，W为烷基。在另一个实施方案中，W为-亚烷基-环烷基。在另一个实施方案中，W为卣代烷基。在还另一个实施方案，W为-亚烷基-0-烷基。在又另一个实施方案中，W为-(CH2)3CF3。在另一个实施方案中，W为正丁基、正戊基、正己基、异戊基、异己基或新庚基。在再一个实施方案中，R1为-(012)2-环丙基、-((^^)3-环丙基、-(CH2)4-环丙基、-(012)2-环.丁基、-(012)2-环戊基、-012-环己基、-(CH2)2-环己基或"在另一个实施方案中，R1》-(CH2)3-0-(CH2)2CH3。在一个实施方案中，R2、RS与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，R2、Rs与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，R2、R与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在又另一个实施方案中，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成环戊基或环己基。在另一个实施方案中，R2、Rs与它们二者连接的碳原子结合形成十氢化萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、双环[2.2，2]辛基或螺[2.5]辛基。在再一个实施方案中，R2、RS与它们二者连接的碳原子结合形成哌咬基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或四氢噻喃基-l,l-二氧化物。在另一个实施方案中，R2、RS与它们二者连接的碳原子结合形成8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷基、4,5，6，7-四氬-苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉基或1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷基-2，4-二酮基团。在一个实施方案中，W为烷基，R2、R^与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，W为烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，W为烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，W为烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，Ri为由代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，W为卣代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，R'为卣代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，Ri为卣代烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，Ri为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，Ri为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，W为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，W为-亚烷基-环烷基，R2、R与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，Ri为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，W为-亚烷基-0-烷基，R2、E"与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，R)为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，W为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基，Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基，Y为-N(R,-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R'为-亚烷基-R4。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-亚烷基-R4,Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-亚烷基-R4,Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，Ri为-亚烷基-R5。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-亚烷基-R5，Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R/为-亚烷基-R5，Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-亚烷基-R6。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R/为-亚烷基-R6,Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-亚烷基-R6,Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基；W和K各自独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基；W和RS各自独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、116和117;且Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R/为烷基；W和R各自独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为卣代烷基；112和113各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为卣代烷基；K和RS各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为卣代烷基；112和113各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、116和117;且Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R4;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R4;112和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R4;R2和R3各自独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、116和117;Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R5;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R5;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、116和117;Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R5;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、116和117;Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R6;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R6;R2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-亚烷基-R6;R2和R3各自独立选自烷基、鹵代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;Y为-N(R10)-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基；f和113与它们二者连接的碳原子结合形成环烷基环，其中所述环烷基环未被取代或被一个或多个Xi基团取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R"为烷基；112和W与它们二者连接的碳原子结合形成环烷基环，其中所述环烷基环未被取代或被一个或多个Xi基团取代；且Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基；R"和F与它们二者连接的碳原子结合形成环烷基环，其中所述环烷基环未被取代或被一个或多个Xi基团取代；Y为-N(R,-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为烷基；112和113与它们二者连接的碳原子结合形成杂环烷基环，其中所述杂环烷基环未被取代或被一个或多个X"基团取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，Ri为烷基；R"和W与它们二者连接的碳原子结合形成杂环烷基环，其中所述杂环烷基环未被取代或被一个或多个X"基团取代；Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R'为烷基；f和R与它们二者连接的碳原子结合形成杂环烷基环，其中所述杂环烷基环未被取代或净皮一个或多个乂4基团取代；Y为-N(R,-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-012012(:112匿环丙基；R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CHrR5、环丙基、哌溱基、哌啶基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；Rs为苯基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2-环丙基；R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、派。秦基、哌。絲、吗啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；W为苯基；Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-012012012-环丙基；R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、哌嗪基、哌咬基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；R/为苯基；Y为-N(R,-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;R2和R3与它们二者连接的碳原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X4基团取代。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-01201201(013)2;R2和R3与它们二者连接的碳原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X4基团取代；Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;R2和R3与它们二者连接的碳原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基一,、^c，、々、々、^A，、^i,\座，\力,、xt,、力s,、xr，、x^,、",和\々，所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X4基团取代；Y为-N(R,-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构、体的另一个实施方案中，W为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-116。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R!为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-116;Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-(3112-115或-(:112-116;Y为画N(R10》。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R'为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-02-116;112和R3与它们二者连接的碳原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基、力，、》,、々々、A,#，\座,vO,vCr,广？广s-"广n。厂，NHvO，、力，\力，、力，和\々；所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个x4基团取代。在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CHrR4、-012-115或-(:112-116;f和R3与它们二者连接的碳原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X4基团取代；Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，W为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-CH2-R5或-CH2-R6;112和R3与它们二者连接的石友原子结合形成选自以下的环烷基或杂环烷基Nf^、^0,y^O,、^0、"^CSN^O^yX^y^O,、力,、xr,、xf和《所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X4基团取代；Y为-N(R")-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R、R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、哌。秦基、哌。絲、吗啉基、苯基、噻吩基、吡。定基和瘗唑基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、派溱基、哌啶基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡。g和p塞唑基；Y为-O-。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的另一个实施方案中，R1为-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;R2和R3各自独立选自匿CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、派。秦基、哌咬基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡夂基和噻唑基；Y为-N(R1、。在又另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和组合应用的至少一种其它治疗药物，所迷药物选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的P-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角豈烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含co3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARoi激动剂、PPARt激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPARS激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARS部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CBi拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、痩素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食^l肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、(33激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素(3激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、ll卩HSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、曱状腺激素拟似剂药物、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、oc-葡糖普酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。在又另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和組合应用的HMGCoA合成酶抑制剂所述HMGCoA合成酶抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。在又另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该組合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和组合应用的辛伐他汀。在又另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和组合应用的胆固醇酯转运蛋白抑制剂。在又另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和组合应用的4乇彻普(torcetrapib)。在还另一个实施方案中，本发明涉及用式(I)化合物或组合物治疗疾病、障碍或病症的方法，该组合物含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物例如本文中所述治疗药物或各类治疗药物中的一种。可用本发明化合物或組合物治疗的疾病、障碍或病症包括代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病。W选自H、R4、囟代烷基、-亚烷基-R4、-亚烷基-R5、-亚烷基-R6、烯基、炔基和-亚烷基-O-烷基。当W为I^时，W基团的非限制性实例可包括例如以下所述任何W基团。同样，当W为-亚烷基-R4、-亚烷基-RS或-亚烷基-W时，其R4、RS或W部分的非限制性实例可包括例如下述任何R4、RS或RS基团。另外，其"亚烷基"部分的非限制性实例可包括例如-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-012012012012-等。当W为卣代烷基时，合适的闺代烷基的非限制性实例包括-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CF2H等。当W为烯基，合适的烯基的非限制性实例包括-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)、-CH2CH=C(CH3)2等。当R1为炔基时，合适的炔基的非限制性实例包括-CH2CH2C三CH、-CH2CH2CH2OCH、-012012(^0013等。当R1为-亚烷基-O-烷基时，其烷基及亚烷基部分可包括例如上述任何烷基和亚烷基的任何组合。R2选自R7、烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和-亚烷基-O-R8。当R2为R4、R5、R6或R7时，合适的R4、R5、116或117基团的非限制性实例包括下述那些。当f为烷基时，合适的烷基包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、新戊基、异戊基等。当W为-亚烷基-RS时，-亚烷基-RS的非限制性实例包括上述Ri的那些。同样当W为卣代烷基时，合适的面代烷基的非限制性实例包括上述W的那些。当112为-亚烷基-0-118时，其亚烷基部分的非限制性实例包括上述那些亚烷基，其R8部分的非限制性实例包括下述那些。R3选自烷基、囟代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。当R3为R4、R5、116或117时，合适的R4、R5、W或W的非限制性实例包括下述那些。当RS为-亚烷基-RS时，-亚烷基-RS的非限制性实例包括上述W的那些。R2和R3与它们二者连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基环，其中所述环烷基或杂环烷基环未被取代或被一个或多个X"基团取代。这些环烷基或杂环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。R4为未被取代的环烷基或被一个或多个X1基团取代的环烷基。合适的环烷基的非限制性实例包括上述那些。RS为未被取代的芳基和被一个或多个乂2基团取代的芳基。合适的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、联笨等。R6选自未取代的杂芳基和被一个或多个X3基团取代的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括例如吡咬基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗜口定基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异嚼唑基、异p塞唑基、噁唑基、p塞唑基、p比峻基、吹咱基、p比唂基、p比峻基、三唑基、1,2,4-漆二唑基、吡。桊基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡。絲、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、P引咮基、氮杂吲咮基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、奮啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、会喳淋基、逢P分并嘧P先基、吡咯并吡咬基、咪唾并P比咬基、异会啉基、苯并氮杂吲味基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。r7为未被取代的杂环烷基和被一个或多个乂4基团取代的杂环烷基。合适的杂环烷基的非限制性实例包括哌咬基、吡咯烷基、哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二嗯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基。R8选自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5。当R8为烷基时，合适的烷基的非限制性实例可包括上述R2中那些。当R8为R4、R5、R6或R7时，合适的R4、R5、116或R7基团的非限制性实例包括上述那些。当RS为-C(0)-烷基时，其烷基部分的非限制性实例包括所述W中的烷基。当R8为-C(0)-RS时，115的非限制性实例包括上述那些。各W独立选自H、烷基、R4、R5、W和R7。合适的烷基的非限制性实例包括上述f中的那些。R4、R5、W或R"的非限制性实例包括上述r4、r5、rS和r7中任何基困。R"选自R9、-C(O)-烷基和-C(O)-R5。当R"为119时，合适的R9基团的非限制性实例包括上述那些。当R"为-C(0)-烷基时，其烷基部分的非限制性实例包括所迷112中的烷基。当R^为-C(0)-R5时,R5的非限制性实例包括上述那些。Y为-0-或-N(R,-。当Y为-N(R,-时，其R^部分的非限制性实例包括上述那些。Xi和X各自独立选自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基和炔基。当乂1或乂2为卤素时，卤素的合适实例包括F、Cl、Br和I。当^或乂2为烷基时，合适的烷基的非限制性实例包括上述R2中的那些。当^或xZ为-0-烷基时，其烷基部分的非限制性实例包括上述W中的那些。当乂1或乂2为卣代烷基时，合适的卣代烷基的非限制性实例包括上述R1中的那些。当^或乂2为芳基时，合适的芳基的非限制性实例包括上述RS中的那些。当X'或XS为炔基时，合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、2-丙炔基、l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。各乂3独立选自卣素、烷基和N-氧化物。当XS为卣素时，卣素的合适的实例包括F、Cl、Br和I。当XS为烷基时，合适的烷基的非限制性实例包括上述R2中的那些。各X4独立选自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亚烷基-R5、W和-S(C)2)-烷基。当X"为烷基时，合适的烷基的非限制性实例包括上述W中的那些。当X"为R"或RS时，合适的R"或R5基团的非限制性实例包括上述那些。当X"为-S(02)-烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-O-烷基时，其烷基部分的非限制性实例包括上述R2中那些。当乂4为-亚烷基-115时，其亚烷基部分的非限制性实例包括上述W中那些，其RS部分包括上述RS基团。各X5独立选自烷基、稠合芳环、-C(O)-烷基、稠合杂芳环、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、.S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S(02)-亚烷基-R4、-8(02)-亚烷基-115、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)"p-N(R9)2;其中所述乂5稠合芳环未被取代或独立被选自-亚烷基-仗7或乂2的一个或多个取代基取代，所述XS稠合杂芳环未被取代或被一个或多个X3基团取代。当XS为烷基时，合适的烷基的非限制性实例包括上述R2中那些。当xs为-c(o)-烷基、-C(O)-O-烷基、-C(O)画R5、-S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S(02)-亚烷基-R4、-S(02)-亚烷基-R5、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和-N(R9)2时，其烷基、亚烷基、R4、115及119部分的非限制性实例包括上述那些。当X5为稠合杂芳环或稠合芳环时，所述稠合杂芳环或稠合芳环的两相邻环原子是与它们稠合的环烷基或杂环烷基环的一部分。与环烷基环稠合的芳环的实例包括与环戊基环稠合的苯环(即茚满基)。在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(II)其中W为烷基、-亚烷基-环烷基、卣代烷基或-亚烷基-O-烷基；112和K与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基、双环环烷基或单环杂环烷基，其中单环环烷基、双环环烷基或多环杂环烷基未被取代或任选和独立被一个或多个X5基团取代,其中单环环烷基可与苯环、芳族杂环或非芳族杂环稠合，其中所迷单环环烷基环可与第二个环烷基环或与杂环烷基环形成螺环化合物，其中所述第二个环烷基环或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个xs基团取代；每次出现时，《独立为烷基、-O-烷基、-亚烷基-芳基、卤基、画0-Si(R11)3、卤代烷基、-CN、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-NHC(O)-O-R4、-S(02)-R4或苯基；R"为烷基或环烷基，其中环烷基可任选和独立被一个或多个X1基团取代，其中烷基可任选被环烷基取代；各RU独立为烷基或苯基；和每次出现时，X4虫立为卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基或炔基。以下实施方案是指式(II)化合物在一个实施方案中，W为烷基。在另一个实施方案中，R'为-亚烷基-环烷基。在另一个实施方案中，W为卤代烷基。在还另一个实施方案中，W为-亚烷基-0-烷基。在又另一个实施方案中，R^为-(CH2)3CF3。在另一个实施方案中，Ri为正丁基、正戊基、正己基、异戊基、异己基或新庚基。在再一个实施方案中，r1为-(012)2-环丙基、-(012)3-环丙基、-(CH2)4-环丙基、-(012)2-环丁基、-(012)2-环戊基、-CH2-环己基、-(ch2)2环己基或在另一个实施方案中，r1为-(CH2)3-0-(CH2)2CH3。在一个实施方案中，r2、rs与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，r2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，r2、k与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，r2、rs与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在又另一个实施方案中，r2、W与它们二者连接的碳原子结合形成环戊基或环己基。在另一个实施方案中，r2、W与它们二者连接的碳原子结合形成十氢化萘基、1,2，3,4-四氢萘基、双环[2.2.2]辛基或螺[2.5]辛基。在再一个实施方案中，r2、rs与它们二者连接的石友原子结合形成哌咬基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或四氢噻喃基1,1-二氧化物。在另一个实施方案中，r2、rs与它们二者连接的碳原子结合形成8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷基、4,5,6，7-四氩-苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢喹啉基或1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷基-2,4-二酮基。在一个实施方案中，W为烷基，r2、r与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，W为烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，W为烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在又另一个实施方案中，Ri为烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，R'为卣代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，Ri为卤代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，W为卣代烷基，R2、R"与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，W为卣代烷基，R2、113与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，W为-亚烷基-环烷基，R2、R与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，Ri为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，RJ为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，W为-亚烷基-环烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。在一个实施方案中，W为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环环烷基。在另一个实施方案中，W为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环环烷基。在另一个实施方案中，RL为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成单环杂环烷基。在还另一个实施方案中，Rt为-亚烷基-0-烷基，R2、W与它们二者连接的碳原子结合形成双环杂环烷基。出的化合物1-285及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和互变异构体。本发明包括式(I)化合物的所有代谢物。此类代谢物可在体外形成，或当给予患者式(I)化合物时可在体内形成。可将式(I)化合物纯化至适合成为药物活性物质的程度。即式(I)化合物可具有95%(重量)或更高的纯度(不包括辅料例如药学上可接受的载体、溶剂等，这些辅料用于将式(I)化合物配制为适合给予患者的常规形式例如丸剂、胶嚢剂、IV溶液等)。该纯度可为97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高。纯化的式(1)化合物包括具有上述95%(重量)或更高，97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高的纯度的单一异构体。或者，纯化的式(I)化合物可包括各自具有式(I)结构的异构体的混合物，其中杂质(即化合物或其它污染物，不包括上述辅料)量为5%(重量)或更低，3。/。(重量)或更低，或1%(重量)或更低。例如，純式(I)化合物可以为(I)结构化合物的异构体混合物，其中两种异构体量的比例为约1:1,且两种异构体的合并量为95%(重量)或更高，97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高。式(I)化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。在本文中，考虑所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。此类互变异构形式^L为等同。除另有说明外，在以上和本乂>开全文中使用的以下术语应理解为具有以下含义"Ac"表示乙酰基。"Boc"表示叔丁氧基羰基(-C(0)-0-C(CH3)3。"Bu"表示丁基。"DCM"表示二氯曱烷(CH2Cl2)。"DMF'表示二甲基曱酰胺。"CDI"表示l,l'-羰基二咪唑。"Et"表示乙基。"Et02"或"醚，，表示乙醚。"EtOAc"表示乙酸乙酯。"EtOH"表示乙醇。"HOAc"表示乙酸。"LCMS"表示液相色语质谱。"m-CPBA"表示间-氯过氧苯甲酸。"Me"表示甲基。"MeOH"表示曱醇。"MS"表示质语。"NCS"表示N-氯代琥珀酰亚胺。"NEt3"或"Et3N"表示三乙胺。"satd."表示饱和。"TFA"表示三氟乙酸。"THF'表示四氢呋喃。"患者，，是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是非人哺乳动物，它们包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者是伴侣动物，它们包括但不限于狗、猫、兔、马或白鼬。在一个实施方案中，患者是狗。在另一个实施方案中，患者是猫。"烷基，，表示在链中含约1-约20个碳原子的可为直链或支链的脂肪烃基。烷基可在链中含约1-约12个碳原子，在另一个实施方案中，烷基可在链中含约l-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基与直链烷基链连接。"低级烷基，，表示在链中具有约1-约6个碳原子的可为直链或支链的基团。术语"取代的烷基"表示可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。"亚烷基，，表示通过除去以上定义的烷基的氢原子得到的二官能基因。亚烷基的非限制性实例包括亚曱基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(即-012012012-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(即-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-0^(012012013)-等)。"低级亚烷基"表示在链中具有约1-约6个碳原子的可为直链或支链的基团。"烯基"表示在链中含至少一个碳-碳双键和约2-约15个碳原子的可为直链或支链的烃基。烯基可在链中具有约2-约12个碳原子；在另一个实施方案中，在链中具有约2-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基与直链烯基链连接。"低级烯基"表示在可为直链或支链的链中具有约2-约6个碳原子。术语"取代的烯基"表示烯基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卣基、烷基、芳基、环烷基、氰基、垸氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基，，表示在链中含至少一个碳-碳三键和约2-约15个碳原子的可为直链或支链的烃基。炔基可在链中具有约2-约12个碳原子，在另一个实施方案中，在链中具有约2-约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基与直链炔基链连接。"低级炔基，，在可为直链或支链的链中具有约2-约6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。术语"取代的炔基"表示炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。"芳基"表示含约6-约14个碳原子的芳族单环或多环环系统，在另一个实施方案中，含约6-约IO个碳原子。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系统取代基"取代，它们的定义同本文。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"表示含约5-约14个环原子的芳族单环或多环环系统，在另一个实施方案中，含约5-约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独的氮、氧或硫或其组合。杂芳基可含约5-约6个环原子。"杂芳基"可任选被一个或多个可相同或不同的"环系统取代基"取代，它们定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡。定基、吡嗪基、呋喃基、p塞吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N-取代的p比啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、嚼哇基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、吡溱基、卩达溱基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咱基、p引咮基、氮杂吲。呆基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、p塞吩并p比咬基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并p比咬基、咪唑并吡咬基、异喹啉基、苯并氮杂吲咮基、1，2，4-三。秦基、苯并蓬唑基等。术语"杂芳基，，也指部分饱和的杂芳基部分例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基等，其中存在至少一个芳环。"亚烷基-芳基，，(或芳基-亚烷基-)表示其中芳基和亚烷基同前述的基团。通过亚烷基连接至母体部分。亚烷基部分可与一个或多个芳基部分连接。亚烷基-芳基可含低级亚烷基。合适的亚烷基-芳基的非限制性实例包括苄基、2-笨乙基、2,2-二苯基亚乙基和萘甲基。"烷基芳基"表示烷基-芳基-,其中烷基和芳基同前所述。烷基芳基可含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基和二曱苯基。通过芳基连接至母体部分。"烷基杂芳基"表示烷基-杂芳基-，其中烷基和杂芳基同前所述。烷基杂芳基可含低级烷基。合适的烷基杂芳基的非限制性实例包括2-甲基吡P定。通过杂芳基连接至母体部分。"环烷基"表示含约3-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。在一个实施方案中，环烷基具有约5-约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基具有约3-约7个环碳原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系统取代基"取代，它们的定义同上。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降水片烷基、金刚烷基等，和部分饱和的物质例如茚满基、四氢萘基等。在一个实施方案中，环烷基是单环环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是双环环烷基。在另一个实施方案中，环烷基与苯环稠合的单环环烷基。在还另一个实施方案中，环烷基是与芳杂环稠合的单环环烷基，它包括但不限于吡啶。在再一个实施方案中，单环环烷基可与第二个环烷基或杂环烷基形成螺环。此类螺环的说明性实例包括^i不限于o"环烯基，，表示具有至少1个碳-碳双键的不饱和非芳族单环或多环环系统。在一个实施方案中，环烯基具有约5-约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烯基具有约3-约7个环碳原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系统取代基"取代，它们的定义同上。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括降水片烯基、金刚烯基(adamantenyl)等。"亚环烷基，，表示通过除去定义同上的环烷基的氢原子得到的二官能基团。亚环烷基的非限制性实例包括"卤素"或"卤基"表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。"环系统取代基"表示与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如它取代了环系统上的可用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、亚烷基-芳基、烷基芳基、亚烷基-杂芳基、杂芳基-亚烯基-、杂芳基-亚炔基-、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-烷氧基-、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-烷硫基、杂芳基-烷硫基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y^^-烷基-、Y,Y2NC(0)-、Y!Y2NS02-和-S02NYiY2，其中Yi和丫2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳基-亚烷基-。"环系统取代基"也可表示同时取代环系统上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单个部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-<3(<:113)2-等，它们形成部分例如"杂环基"或"杂环，，表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素例如单独的氮、氧或硫或其组合。杂环基具有至少2个环碳原子，优选最高达约IO个环碳原子。在环系统中不存在相邻氧和/或碌u原子。杂环基可为完全饱和、部分不饱和或芳族的。芳族杂环基称为"杂芳基"，定义同上。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环中的任何-NH可存在保护形式例如-N(Boc)、-N(CBn)、-N(Tos)基团等；此类保护也视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系统取代基"取代，它们定义同本文。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环的非限制性实例包括饱和杂环基例如哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。部分不饱和的单环杂环的非限制性实例包括例如噻唑啉基等。"杂环烷基"表示定义同上的单环或多环饱和杂环基。在一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是与苯稠合的单环杂环烷基。在一个实施方案中，单环杂环烷基具有5或6个环原子。应注意在本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，且与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基。因此，例如在以下环中无-OH与标记为2和5的》友直接连接。"炔基烷基"表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基定义同前述。炔基烷基可含低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括丙炔基曱基。"杂芳基烷基"表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基定义同前述。杂芳烷基可含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡。定基甲基和喹啉-3-基曱基。通过烷基连接至母体部分。"羟基烷基"表示HO-烷基-，其中烷基定义同前。羟基烷基可含^氐级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基曱基和2-羟基乙基。"酰基，，表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团同前述。通过羰基连接至母体部分。酰基可含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括曱酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基"表示芳基-C(O)-,其中芳基同前述。通过羰基连接至母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯曱酰基和l-萘曱酰基。"烷氧基"表示烷基-O-,其中烷基同前述。合适的烷氧基的非限制性实例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通.过醚氧连接至母体部分。"芳氧基"表示芳基-O-,其中芳基同前述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。"芳基-烷氧基"(或芳基烷氧基)表示芳基-烷基-o-,其中芳基-烷基同前述。合适的芳基-烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘曱氧基。通过醚氧连接至母体部分。"烷硫基"表示烷基-S-,其中烷基同前述。合适的烷硫基的非限制性实例包括曱硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。"芳硫基"表示芳基-S-，其中芳基同前述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯石危基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。"芳基-烷硫基"(或芳基烷硫基)表示芳基-烷基-s-，其中芳基-烷基同前述。合适的芳基-烷硫基的非限制性实例是千硫基。通过硫连接至母体部分。"烷氧基羰基"表示烷基-o-c(o)-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。"芳氧基羰基"表示芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。"芳基烷氧基羰基"表示芳基-烷基-OC(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是千氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。"烷基磺酰基"表示烷基-S(02)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基连接至母体部分。"芳基磺酰基"表示芳基-S(02)-。通过磺酰基连接至母体部分。术语"取代"表示选定原子上的一个或多个氬被选择的选定基团取代，条件是在存在环境下选定原子的正常价未超出和取代导致稳定的化合物。只有此类组合导致稳定的化合物，才允许取代基和/或变量的组合。"稳定化合物，，或"稳定结构，，表示足够稳定以致经过由反应混合物分离为有效纯度和配制为有效治疗药物后仍存在的化合物。术语"任选取代的"表示任选的被特定基团、原子团或部分取代。任选取代的部分可未被取代或被一个或多个取代基取代。用于化合物的术语"纯化的"、"纯化形式"或"分离和纯化形式"是指由合成方法或天然来源或其組合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语"纯化的"、"纯化形式"或"分离和纯化形式"是指由纯化方法或本文中所述或熟练技术人员熟知的方法得到后所述化合物的物理状态，在该状态下，化合物的纯度可足以通过本文中所迷或技术人员熟知的标准分析技术表征。应注意，在本文正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳和杂原子假设为具有使化合价饱和的足够数目的氢原子。当称化合物中的官能团"被保护，，时，表示当化合物经历反应时，在保护部位上排除发生不需要的副反应的该基团的修饰形式。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greene"尸rafec"veGWwjmz力orgam'c^Sy"A&^(1991)，Wiley,NewYork会i人i口、到合适的保护基团。当任何变量(例如芳基、杂环、W等)在任何成分或式I中出现一义。本文中使用的术语"组合物"包括含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。本文中还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。在T.HiguchiandV.Stella,尸ra画Jn/gscw7Vove/De/Zve^ySjas&ww(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和5/orevers7'6/eCa/r/eraZ)n/gZ)as7.g",(1987)EdwardB.Roche,ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了有关前药的论述。术语"前药"表示在体内转化得到式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如代谢或化学处理)例如通过在血液中水解发生举争化。由T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"(作为新的递药系统的前药)A.C.S.SymposiumSeries第14巻牙口在5z'o厂everw'6/eCarn'ers!'打DrwgDas/g",ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供前药用途的论述。例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含羧酸官能团，则前药可含通过用例如以下基团取代该酸基的氢原子形成的酯(CrCs)烷基、(Crd2)烷酰基氧基曱基、具有4-9个碳原子的l-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的l-曱基-l-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4-10个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、y-丁内酯-4-基、二-N，N-(C广C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二甲基氨基乙基)、氨基曱酰基-(C广C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基氨基曱酰基-(CVC2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-l-基-或吗啉代(CrQ)烷基等。类似地，如果式(I)化合物舍醇官能团，则可通过用基团例如以下基团取代醇基的氢原子形成前药(C，-C6)烷酰基氧基曱基、l-((C,-C6)烷酰基氧基)乙基、l-甲基-l-((C广C6)烷酰基氧基)乙基、(d-Q)烷氧基羰基氧基曱基、N-(Q-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀酰基、(C,-C6)烷酰基、a-氨基(CVCO烷基、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基，其中各a-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0(<:1-(:6)烷基)2或糖基(通过除去半缩酪形式的碳水合物的羟基得到的基团)等。如果式(I)化合物含胺官能团，则可通过用基团例如以下基团取代胺基中的氢原子形成前药R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立为(Crdo)烷基、(QrC7)环烷基、节基，或R-羰基为天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1,其中Y1为H、(d-Q)烷基或千基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(d-C0烷基，Y3为(CrC6)烷基、羧基(CVC6)烷基、氨基(d-C4);^基或一-N-或二-N,N-(CrC6)烷基氨基烷基；誦C(力Y5,其中Y"为H或甲基,Y5为一-N-或二-N,N-(C广C6)烷基氨基吗啉代、哌咬-l-基或吡咯烷-l-基等。一种或多种本发明化合物可存在非溶剂化和含药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。"溶剂合物"表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理締合物。该物理締合涉及各种程度的离子和共价键包括氬键。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，可将溶剂合物分离。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是其中溶剂分子是H20的溶剂合物。可任选将一种或多种本发明化合物转化为溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备方法。因A匕，例长oM.Cairaetal，尸/wmwcew"'cfl/Sd，93(3)，601-611(2004)论述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯和水中的溶剂合物的制备。E.C.vanTonderetal,^4尸S尸/wr附S"Tec^.,5(1)，第12章(2004);和A.L.Binghametal，Oem.Comww".,603-604(2001)论述了类似的溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的制备方法。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于需要量的需要的溶剂中(有机溶液或水或其混合物)，按足以形成结晶的速度将溶液冷却，然后通过标准方法将结晶分离。通过分析技术例如I.R.光谱证实作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。"有效量，，或"治疗有效量"用于描述有效抑制下述疾病或病症从而得到需要的治疗、緩解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。式(I)化合物可形成盐，该盐也在本发明范围内。除另有说明外，本文中所述式(I)化合物可理解为包括其盐。本文中使用的术语"盐"表示由无机和/或有机酸形成的酸式盐和由无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式(I)化合物同时舍碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子("内盐")，它们包括在本文中使用的术语"盐，，中。优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐，尽管其它盐也有用。可通过在介质例如在其中盐沉淀的介质或在水介质中，使式(I)化合物与一定量例如当量的酸或石威反应，然后冷冻，形成式(I)化合物的盐。示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲,黄酸盐、萘》黄酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、^危氰酸盐、曱苯磺酸盐(也称为曱苯磺酸盐)等。另外，由例如P.Stahlda/,CamilleG.(eds.)//a"必ooA:o/尸/wrmacewrica/Sa/to.尸rapeWes，5Wec"owa打dL^e.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,Jowma/0/P/(3nnacew"-ca/S"'ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,7i^emariowa/乂0/尸/armacew"'cs(1986)33201-217;Andersonetal,T7ieAdministration,Washington,D.C.在其网页上)论述了通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸。这些公开内容通过引用结合到本文中。示范性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如辆和镁盐；有机碱盐(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺盐和氨基酸盐例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用例如以下试剂将含碱性氮的基团季铵化低级烷基卣(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酯、二乙酯和二丁酯)、长链囟化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(例如节基溴和苯乙基溴)等。所有此类酸式盐和碱式盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明目的而言，^人为所有酸式盐和石威式盐均等同于相应化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可才矣受的酯包括以下种类(1)通过将羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任选被例如卣素、(d-Q)烷基或(CrC4)烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如曱磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)—-、二-或三磷酸酯。可通过例如(CrC2o)醇或其活性衍生物或通过2,3-二-(C6-C24)酰基甘油将磷酸酯进一步酯化。式(I)化合物可含不对称或手性中心，因此存在不同立体异构形式。式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物包括外消旋混合物(和包括此类化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些)形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体和对映体(甚至不存在不对称碳它也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体(例如取代的二芳基)和非对映体。例如，如果式(I)化合物含双键或稠合环，则顺-和反-式和混合物包括在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可例如是基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前药"等的用法同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。可根据其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如层析和/或分级结晶，将非对映体混合物分离为单一非对映体。可通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，将非对映体分离并将单一非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体，将对映体分离。也可通过手性HPLC柱将对映体分离。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文中引用的那些相同，但一个或多个原子净皮具有与通常在自然界发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素例如分别为2H、3H、13C、-4C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和36C1。某些同位素标记的式(I)化合物(例如用311和"C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。因它们易于制备和检测，尤其优选氖(即311)和碳-14(即"C)同位素。另外，用更重同位素例如氘(即&)取代可得到由更高代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求)，因;t匕在某些情况中可优选它们。可通过以下类似于流程和/或下文实施例中公开的那些方法，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，得到同位素标记的式(I)化合物。式(I)化合物和式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型包括在本发明范围内。术语"药用组合物"还包括散装组合物和单个剂量单位，它们由一种以上(例如两种)药物活性物质例如本发明化合物和选自本文中所列举其它药物的另外药物，和4f何药学惰性赋形剂组成。散装组合物和各单个剂量单位可含固定量的前述"一种以上药物活性物质"。散装组合物是尚未形成单个剂量单4主的物质。示例性剂量单位是口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似的，本文中所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也包括给予前述散装组合物和单个剂量单位。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯具有药理性质；尤其是，式(I)化合物可以是烟酸受体激动剂。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯可用于治疗包括异常脂血症和代谢综合征的疾病或病症。可按任何合适的形式例如单独或在药用组合物中按照标准药学实践与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合，给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。可通过口服或肠胃外包括静脉内、肌内、腹膜间、皮下、直肠或局部给药途径，给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酉旨、或互变异构体的药用组合物可以是适合口服给药的形式例如片剂、锭剂、胶嚢剂、糖锭剂、水或油混悬液、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、糖浆或酏剂。可通过任何常规药剂方法制备口服组合物，它们还可含甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。可根据患者的年龄、体重和反应和所治疗的病症的严重程度，由医师决定给予患者的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的量。例如，给予患者的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的量的范围可为约0,1mg/kg体重/日-约60mg/kg/d,优选约0.5mg/kg/d-约40mg/kg/d。可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与其它治疗药物联合给予。例如，可给予一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和一种或多种其它活性成分；所述成分选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的p-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角豈烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含co3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARa激动剂、PPAR，激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPAR5激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARS部分^:动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CB!拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、卩3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、曱状腺激素卩激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、llpHSD-l抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺激素拟似剂药物、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖苦酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物和取代的(3-内酰胺化合物的非限制性实例是在以下专利中公开的那些U.S.专利号5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787、5,756,470、U.S.专利申请号2002/0137690和2002/0137689和PCT专利申请号WO2002/066464,各自通过引用整体结合到本文中。优选的氮杂环丁烷酮化合物为伊泽替米贝(例如可从Schering-PloughCorporation得到的ZETIA)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的HMGCoA还原酶抑制剂化合物的非限制性实例是洛K他汀(例如可从Merck&Co.得到的MEVACOR)、辛伐他汀(例如可从Merck&Co.得到的ZOCOR)、普伐他汀(例如可从BristolMeyersSquibb得到的PRAVACHOL)、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、CI-981、利伐他汀(7-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-曱氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀锅(AstraZenecaPharmaceuticals的CRESTOR⑧)、普伐他汀(例如NegmaKowaofJapan的NK-104)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的HMGCoA合成酶抑制剂的非限制性实例是例如L-659，699((E,E)-ll-[3'R-(羟基-曱基)-4，-氧代-2'11-氧杂环丁烷基]-3，5,711-三甲基-2,4-十一碳二烯酸)。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的角鲨烯合成抑制剂的非限制性实例是例如角鲨抑素1。可用于与本发明烟酸受体、激动剂联合的角鲨烯环氧酶抑制剂的非限制性实例是例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-联噻吩-5-基)曱氧基]苯-甲胺盐酸盐)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的甾醇生物合成抑制剂的非限制性实例是例如DMP-565。可用于与本发明烟酸受体、激动剂联合的烟酸衍生物(例如包含吡啶-3-羧酸结构或吡嗪-2-羧酸结构的化合物包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体)的非限制性实例是戊四烟酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-曱基吡嚷-2-甲酸4-氧化物)。可用于与本发明烟酸受体^t动剂联合的胆汁酸螯合剂的非限制性实例是考来烯胺(含可与胆汁酸结合的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可从Bristol-MyersSquibb得到的QUESTRAN或QUESTRANLIGHT考来烯胺)、考来替泊(可从Pharmacia得到的二亚乙基三胺和l-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物例如COLESTID⑧片剂)、盐酸考来维仑(例如可从Sankyo得到的WelChol⑧片剂(与表氯醇交联的和用l-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三曱铵烷基化的聚(盐酸烯丙胺))、水溶性衍生物例如3,3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂草苷及其混合物。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的胆固醇无机螯合剂的非限制性实例是水杨酸铋加蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶("ACAT")抑制剂的非限制性实例是阿伐麦布([[2，4,6-三(1-曱基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2,6-二(1-曱基乙基)苯酯，曾称为CI-lOll)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二曱基丙基)苯基]曱基]-N-庚基脲)和在P.Changetal.,"Current,NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis"(现有、新的和未来的脂血异常和动脉粥样硬化的治疗)，2000Jul;60(l);55-93中阐述的化合物，通过引用结合到本文中。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的胆固醇酯转运蛋白("CETP")抑制剂的非限制性实例是在以下专利中公开的那些PCT专利申请号WO00/38721、U.S.专利号6,147,090,6,958.，346,6,924,3136,906,082,6,861,561,6,803,388，6,7$4,396,6,787,570,6,7台3，346,6.723,752，6.723,753,6.710,089,6,699,898,6,696,472,6,696,435,6邻3,"3，5,519,001,5,512,548,6,410,022,6,426,365,6,448,295，6,387,929,6,683,099,6,677,382,6,677.380,6,677,379，6,677.375，6,677,353，6,677,341,6,605,624，6,586,433,6,451,830,6.451,823,6,462,092,6.458,849,6,458,803,6,455,519,6,583,183,6,562,976,6,555,113,6,544,974,6,521,607，6,489,366,6,482,862,6,479,552,6,476,075,6,476,057,和6,897,317,各自通过引用结合到本文中；在YanXiaetal.,"Substituted1,3,5-TriazinesAsCholesteralEsterTransferProteinInhibitors"(作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的取代的1，3，5-三。秦)，5z'oorgam'ccfeMe&d朋/CA歷勿vol.6,No.7,1996,pp.919-922中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在S,Covaletal.，"Wiedendiol-Aand-B，CholesterylEsterTransferProteinInhibitorsFromTheMarineSpongeXestospongaWiedenmayeri"(从MarineSpongeXestospongaWiedenmayeri提取的Wiedendiol-A和-B胆甾醇酯)，说oorgam'ccfeMeA'"WO麵'勿vol.5,No.6,pp.605-610，1995中阐述的天然产物，通过引用结合到本文中；在Barrettetal.爿m.C/em.188,7863-63(1996)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在Kuoetal.ZJm.C/ie附.117，10629-34(1995)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在Pietzonkaetal.Aoorg.Me《CZem.6,1951-54(1996)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在Leeetal.49:693-%(1996)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；由Buschetal.丄*^.25,216-220,(1990)阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在MortonandZilversmit丄Z^WAes..35,836-47(1982)中阐述的化合物，Coww..223，42-47(1996)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在Bisgaieretal.丄—血29,811-8(1994)中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在EP818448中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在JP10287662中阐述的化合物，通过引用结合到本文中；在PCT申请WO98/35937、WO9914174、WO9839299和WO9914215中阐迷的化合物，各自通过引用结合到本文中；EP申请EP796846、EP801060、818448和818197的化合物，各自通过引用结合到本文中；丙丁酚或其衍生物例如在U.S.专利号6,121,319和6,147,250中^^开的AGI-1067和其它衍生物，通过引用结合到本文中；在M.Huettingeretal.,"HypolipidemicactivityofHOE-402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway"(通过刺激LDL受体途径介导的HOE-402的低脂血活性)，爿Wm'o;yc/^.7%ram6.1993;13:1005-12中阐述的低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂例如HOE-402,它是直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，通过引用结合到本文中；4-羧基氨基-2-取代的-l，2,3，4-四氢喹啉例如在WO00/017164、WO00/017166、WO00/140190、WO00/213797和WO2005/033082中阐述的托彻普(各自通过引用结合到本文中)。:托彻普可与HMG-CoA还原酶抑制剂例如阿托伐他汀联合(WO00/213797、WO2004/056358、WO2004/056359和WO2005/011634)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的含co3脂肪酸的鱼油的非限制性实例是3-PUFA。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的天然水溶性纤维的非限制性实例是车前子、瓜尔胶、燕麦和果胶。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的非限制性实例是用于BENECOL②人造奶油的谷甾步克醇(sitostanol)酉旨。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的抗氧剂的非限制性实例包括丙丁酚。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的PPARa激动剂的非限制性实例包括千氯贝特、苯扎贝特(benzafibrate)、环丙贝特、氯贝胺、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的脂蛋白合成抑制剂的非限制性实例包括^f碱酸(niacin)或烟酸。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的5HT(5-羟色胺)转运抑制剂的非限制性实例包括帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲才木和丙米p秦。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂的非限制性实例包括GW320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的CB!拮抗剂/反向激动剂的非限制性实例包括利莫那班、SR-147778(SanofiSynthelabo)和在US5,532，237iUS4,973.587,US5,013,837,US5,081,122,US5,112,820,US5,292,736,US5,624,941，US6,028,084,WO96/33159,WO98/33765,WO98/43636'WO98/43635,WO01/09120.WO98/31227.WO98/41519,WO9&/37061'WO00/10967,WO00/10968,WO97/29079,WO99/02499，WO01/58869,WO02/076949，和EP-658546中所述化合物(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的生长素释放肽拮抗剂的非限制性实例包括WO01/87335和WO02/08250中所述的那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。生长素释放肽拮抗剂又称为GHS(生长激素促分泌素受体)拮抗剂。因此本发明药用组合物和方法包括用GHS拮抗剂代替生长素释^:肽拮抗剂(与本发明烟酸受体激动剂联合)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的H3拮抗剂/反向激动剂的非限制性实例包括噻普酰胺、N-(4-戊烯基)氨基曱酸3-(lH-咪唑-4-基)丙S旨、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394(Gliatech);在WO02/15905中所述那些(通过引用结合到本文中)；在Kiec-Kononowicz，K.etal"尸/画az/e.55:349-55(2000)中所述0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基曱酸酯(通过引用结合到本文中)；在Lazewska,D.etal.，56:927-32(2001)中所述含旅咬的组胺H3-受体拮抗剂(通过引用结合到本文中)、在Sasse,A.etal.,AcA.尸/wrm.(Weinheim)334:45-52(2001)中所述二苯酮衍生物和有关化合物(通过引用结合到本文中)；在Reidemeister，S.etal.,55:83-6(2000)中所述取代的N-苯基氨基曱酸酯(通过引用结合到本文中)和在Sasse,A.etal.，J.CAew.43:3335-43(2000)中所述proxifan衍生物(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的MCH1R(黑素-浓缩激素1受体)拮抗剂和MCH2R(黑素-浓缩激素2受体)激动剂/拮抗剂的非限制性实例包括在WO01/82925、WO01/87834、WO02/06245、WO02/04433、WO02/51809和JP13226269中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)和T-226296(Takeda)。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的NPY1拮抗剂的非限制性实例包括在US6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)；和BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906和GI陽264879A。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的NPY5拮抗剂的非限制性实例包括在us6,140,354,US6,191,160,US6,258,837,US6,313,298,US6,33.7,332,US6,329,395,'US6,340,683，US6,326,375,US6.335,345,EP-01010691,EP-01044970,WO97/19682,WO97/20820,WO97/20821，WO97/20822,WO97/20823，WO98/27063,WO00/64880,WO00/68197,WO00/69849,WO01/09120,WO01/85714,WO01/85730,WO01/07409,WO01/02379,WO01/02379，WO01/23383,WO01/23389,WO0.1/44201,WO01/62737,WO01/62738,WO01/09120,WO02/22592.WO0248152,WO02/49648，WO01/14376,WO04/110375,WO05/000217和Normanetal.，/Afe/.CAe附.43:4288-4312(2000)中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)；和152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104。可用于与本发明烟酸受体'敫动剂联合的NPY2激动剂的非限制性实例包括在Batterham，etal.，A^we.418:650-654(2003)中所述PYY3-36,NPY3-36和其它Y2激动剂例如N-乙酰基[Leu(28，31)]NPY24-36(White-SmithandPotter,Neuropeptides33:526-33(1999))、TASP-V(Malisetal"/尸/wnm7c0/.126:989-96(1999))、环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(CabreleandBeck-SickingerJ-尸e^-Scz'.6:97-122(2000))(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的NPY4激动剂的非限制性实例包括在Batterhametal.，C"".五m/ocn'"o/,Mefa6.88:3989-3992(2003)中所述胰肽(PP)和其它Y4激动剂例如1229U91(Raposinhoetal.,A^wraewfocn'wo/ogy.71:2-7(2000)(均通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的mGhiR5(促代谢谷氨酸亚型5受体)拮抗剂的非限制性实例包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)和(3-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)(MTEP)和在AndersonJ.etal"/尸/wmwco/.Jul.18，2003;473(1):35-40;CosfordN.etal"WoorgMedC&mFeb.10，2003;13(3):351-4;和AndersonJ.etal.，J尸/uzrmaco/五x/TT^r.2002年12月303(3):1044-51中所述那些化合物(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的瘦素、瘦素衍生物和瘦素激动剂/调节剂的非限制性实例包括重组人瘦素(PEG-OB,HoffinanLaRoche)和重组甲硫氨酰人瘦素(Amgen)。可用于本发明的瘦素衍生物(例如瘦素的截短形式)包括在5,552,524,US5,552,523，US5.552,522，US5,521,283,WO96/23513,WO96/23514,WO96/23515，WO96/23516,WO96/23517,WO96/23518,WO96/23519,和WO96/23520中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体^L动剂联合的阿片样物质拮抗剂的非限制性实例包括纳美芬(RevexTM)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮和在WO00/21509中所述阿片样物质拮抗剂(各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的食欲肽受体拮抗剂的非限制性实例包括SB-334867-A和在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的CNTF(特异性睫状神经营养因子)的非限制性实例包括GI-181771(Glaxo-Sm池Kline);SR146131(SanofiSynthelabo);butabindide;PD170,292、PD149164(Pfizer)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的CNTF衍生物和CNTF激动剂/调节剂的非限制性实例包括axokine(Regeneron)和在WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中所述那些(前述参考文献各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体〖敫动剂联合的5HT2c激动剂的非限制性实例包括BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065和在US3,914,250,WO02/36596,WO02/48124，WO02/10169,WO01/66548,WO02/44152,WO02/51844,WO02/40456,和WO02/40457中所述那些(各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的Mc4r激动剂的非限制性实例包括CHIR86036(Chiron);ME-10142和ME-10145(Melacure);和在WO01/991752、WO01/74844、WO02/12166、WO02/11715和WO02/12178中所述那些(各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的单胺再摄取抑制剂的非限制性实例包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)和在WO01/27068、WO01/62341、US4,746,680、US4,806,570、US5,436,272和US2002/0006964中所述那些(各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体^:动剂联合的5-羟色胺再摄取抑制剂的非限制性实例包括右芬氟拉明、氟西汀和在US6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中所述那些(各自通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联^^的GLP-1激动剂的非限制性实例包括exendin-3和exendin-4。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的酰基-雌激素的非限制性实例包括油酰-雌酮。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的lipHSD-1抑制剂的非限制性实例包括在WO03/065983和WO03/104207中所述那些(均通过引用结合到本文中)。可用于与本发明烟酸受体^l动剂联合的脂肪酶抑制剂的非限制性实例包括奥利司他。可用于与本发明烟酸受体〗敫动剂联合的抗糖尿病药物包括磺酰脲、美格列萘、ot-淀粉酶抑制剂、a-葡糖苷水解酶抑制剂、PPAR-y激动剂、PPARaA/激动剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基-末端激酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂和非噻唑烷二酮PPAR配体。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的磺酰脲的非限制性实例包括醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列苯脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的美格列萘的非限制性实例包括瑞格列萘和那格列萘。可用于与本发明烟酸受体^t动剂联合的a-淀粉酶抑制剂的非限制性实例包括淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和AI-3688。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的a-葡糖苦水解酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖、adipose、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14。可用于与本发明烟酸受体^t动剂联合的PPAR-y激动剂的非限制性实例包括balaglitazone、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、tesaglitazar、萘格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)和T131(Tularik)。可用于与本发明烟酸受体j敫动剂联合的PPARa激动剂的非限制性实例包括CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB219994。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的双胍的非限制性实例包括丁福明、曱福明和苯乙双胍。可用于与本发明烟酸受体;敫动剂联合的PTP-1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酯酶-lB抑制剂)的非限制性实例包括A-401,674、KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445和MC52453。可用于与本发明烟酸受体^:动剂联合的DP-IV抑制剂(二肽酶IVi抑制剂)的非限制性实例包括异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、NVP-DPP728、P32/98、LAF237、TSL225、缬氨酸pyrrolidide、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂和SDZ274-444。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的胰岛素促分泌素的非限制性实例包括利诺格列和A-4166。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的脂肪酸氧化抑制剂的非限制性实例包括氯莫克舍和乙莫克舍。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的A2拮抗剂的非限制性实例包括咪格列唑、伊格列咮、德格列咮(deriglidole)、咪唑克生、earoxan和氟洛克生。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的胰岛素类似物的非限制性实例包括biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰島素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(牛胰乌素和长效胰岛素)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的糖原磷酸化酶抑制剂的非限制性实例包括CP-368,296、CP-316,819和BAYR3401。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的非噻唑烷二酮PPAR配体的非限制性实例包括jt-501和法格立他扎(gw-2570/gi-262579)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的降压药包括利尿药、P-肾上腺素叙阻滞剂、a-肾上腺素能阻滞剂、醛固酮抑制剂、al阻滞剂、4丐通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管舒张剂、a2a激动剂和a/卩肾上腺素能阻滞剂。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的利尿剂的非限制性实例包括氯噻酮、氯噻嗪(chlorthiazide)、双氯非那胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺、氢氯噻嗪、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米诺利、氨苯蝶梵、螺内酯和epirenone。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的p-肾上腺素能阻滞剂的非限制性实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、metaprolol、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔。可用于与本发明烟酸受体'激动剂联合的al阻滞剂的非限制性实例包括特拉唑嗪、乌拉地尔、p泉唑。秦、布那唑。秦、曲马哇溱、多沙唑。秦、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164和XEN010。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的钓通道阻滞剂的非限制性实例包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、节普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔碌^草、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊_4立地平、拉西地平、来米J4平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的血管紧张素转化酶抑制剂的非限制性实例包括阿拉普利、贝那普利、西罗普利、卡托普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、losinopril、莫维普利(moveltopril)、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、peridropril、quanipril、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的中性内肽酶抑制剂的非限制性实例包括奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688和ER4030。可用于与本发明烟酸受体5敫动剂联合的血管紧张素II受体拮抗剂的非限制性实例包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦、telisartan、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270、洛沙坦一钾和洛沙坦钾-氢氯瘗噪。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的内皮素拮抗剂的非限制性实例包括替唑生坦、A308165和YM62899。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的血管舒张剂的非限制性实例包括肼曲溱(盐酸肼曲嗪)、可乐定(盐酸可乐定片)、米诺地尔(长压定片)和烟醇(roniacol)。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的a2a激动剂的非限制性实例包括洛非西定、噻美尼定、荚索尼定、利美尼定和guanobenz。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的a/p肾上腺素能阻滞剂的非限制性实例包括尼普地洛、阿罗洛尔和氨^t洛尔。可用于与本发明烟酸受体激动剂联合的DP受体拮抗剂包括在US2004/0229844中所述那些(通过引用结合到本文中)。另外，4^发明烟酸受体激动剂也可与两种或多种治疗药物联用。可与本发明烟酸受体激动剂联用的两种或多种治疗药物的非限制性实例是本发明化合物和VYTORIN(辛伐他汀和依泽替米贝联合药物)联合药物。实施例制备哌，秦肟的通用方法实施例1:步骤A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>向醛(l当量)的MeOH(约1M浓度)溶液中加入NH20H'HC1(1.2当量)和NaOAc(1.2当量)，在室温下，搅拌过夜。然后将得到的混合物过滤，将滤液浓缩，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，得到粗产物la。步骤B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将粗产物la溶于DMF(约2M浓度)，在0°C下，分批加入NCS(1.2当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用乙醚萃取。将乙醚层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，得到粗肝酰氯(oximinoylchloride)lb。步骤C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>将粗肟酰氯lb溶于乙醚(约1M浓度)，緩慢加入N-曱基艰"秦(1.2当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩。将残渣溶于CH2C12,用水和盐水洗涤。有机层经Na2S04干燥，浓缩，经硅胶层析(CH2Cl2:MeOH/10:1-5:1)纯化，得到哌溱偕胺肟(amidoxime)lc(未确定几何构型归属)。步骤D:向亚砜ld(按下述制备)(1当量)和哌嗪偕胺肟lc(1.5当量)在THF/CH3CH(1:1,约0.1M浓度)中的混合物加入NaH(2.2当量)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4C1水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2S04干燥，浓缩，经硅胶层析(CH2Cl2:MeOH=12:l)纯化，得到产物(未确定几何构型归属)。(将硅胶柱用CH2C12:MeOH:Et3N=20:2:1洗脱，然后进行层析分离)。亚石风的制备步骤A:将4,6-二羟基-2-巯基-嘧啶(20.0g,138.7mmol)和丙酰基乙酸甲酯(21.8ml,173.4mmol)的混合物在165。C下加热至酯完全反应。将反应混合物冷却，倾入水(75ml)中，然后通过垂熔漏斗过滤。将固体残渣用水(2x20mL)洗涤，真空干燥，得到5-乙基-2-硫代-2,3-二氬-lh-吡喃并[2，3-d]嘧啶-4,7-二酮(11.6g，37%)。步骤B:在室温下，将Mel(2.23mL,35.72mmol)加入5-乙基-2-硫代-2,3-二氢-lh-吡喃并[2，3-d]嘧啶-4,7-二酮(4.0g,17.86mmol)的DMF(40mL)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水(250mL)中，通过垂熔漏斗过滤。将固体残渣用水(2x50mL)洗涤，真空干燥，得到5-乙基-2-甲基硫烷基-3H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4，7-二酮(4.1g,96%)。步骤C:TYTCH2CI2丫Y丫'、1,NH+mCPBA-k人，01d在室温下，将m-CPBA(3.1g,70%,12.6mmol)加入5-乙基-2-甲基硫烷基-3h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮(2.0g,8.4mmol)的CH2C12(150mL)悬浮液。3小时后，将悬浮液中的溶剂除去，用硅胶闪柱层析将粗产物纯化，依次用己烷/EtOAc(v/v-l/1)、CH2Cl2/MeOH(v/v=2/l)洗脱，得到Id(2.0g,94%)。电啧雾MS[M+l]+255.1。按照实施例1，步骤A-D的通用方法，用适当原料(例如适当醛和/或杂环烷基试剂)制备以下化合物化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>白色粉末(37%收率)；，HNMR(DMSO):50.95(t,3H,J=7.3Hz),1.14(t，3H,J-7.6Hz),1.54-1.44(m.2H),2.25(s,3H〉，2.45-2.38-(m.4H),2.56C50(m.2H),2.97-2.89(m,2H)，3.42-3.36(m.4H),5.91(s,1H);dsH26Ns04的质量(MH)+:376,实测376。化合物2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>白色粉末(25%收率)；1HNMR(DMSO):51.04(t,3H,J=7.3Hz),1.11(t,3H，J-7.3Hz),2.21(s,3H),2.42-2.34(m,4H),2.57-2.47(m,2H),2.95-2.85(m,2H〉，3.41-3.32(m,4H).5.87(s,1H);CnH24Ns04的质量(MH)+:362,实测362。化合物3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>白色粉末(24%收率)；06:(h■'s)86.s'(h，'山)'(zh「8=r'h2'，)we'(h'山)zs.z-6s.z'(he's)'<He'山)2S'L-OZ'!■'(HZ'山)en-SS't'<HZ'山)tZ-1>-82.t'(2H￡T9=「'He'l)tO、'(HZ'山)l"8'0-88'09:(cIOaO)yiAIN、N"^HN一:9鄉夸W。M)t7卞必$'tOt:+(HW)善叛^t(yN"H0^):(HL's)68'S'(H*'山)'(hz'山)ss;s6'(h2's)gs'z'(ht'山)wz卄z'(he's)e"'(he'z=r'He'"「(H6's)96.09:(OSlAia)'aiAINHt、N「HN,钟令W°06￡:〖'泌^'06￡:+(H!A[)善攻^^yN"H610:(h's)68's'(hfr'山)es.e-frfr'e'(hz*山)e87;-96's'(hz'山)W2-eS.Z'(H，'山)tX.ZWZ'(H￡'s)'(Ht'山)ezn-68't'(ZHfr'8=「'HS'l)'(ZH6.S=r'H9'P》1>6.0Q:(OSWO)yWNHt々鄉令W°06￡卞必$'06￡:+(HW)善^^POSN"H610:(H!'s)88.S.(Hfr'山〉Oe.S-Ot.S'(H2'山)98-Z-S6'2'(HZ'UJ)9fZ.SS'S'(Ht'山)'(He's)CZ'(Hfr'山)2Z'"9"'(ZH2'9=「'HS'l)"-!'CZH9'9=r'HC1)89'09:(OS图)ld刚Ht^in/8s憲法的改9'，8I60008丄00ZC2。H27N504的质量(MH)+:402，实测402。化合物7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>，HNMR(DMSO):61.16(t,3H,J=7.4Hz),2.47(s,3H),2.56-2.38(m.6H),2.83-2.73—(m,2H).2.96-2.86(m,2H),3.42-3.32(m,4H),5.90(s.1H);CI8H23F3N504的质量(MH)+:430,实测430。化合物8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>1HNMR(DMSO):。1.15(t,3H,J=7.6Hz),2.24(s,3H),2.41-2.35(m,4H).2.88-2.74(m,4H>,2.98-2.90(m,2H),3.40-3.30(m.4H),5.90<s,1H>,7.30-7.10(m,5H):C23H28Ns04的质量(MH)+:438，实测438。化合物9:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>，HNMR(DMSO):50.95(t,3H，J=7.3Hz>,1.04(t,3H,J=6.9Hz),1.14(t,3H.J=7.3Hz).1.55-1.43(m.2H).2.58-2.38(m.8H).2.98-2.88(m,2H),3:45-3.36<m,4H),5.92(s.1.H);d9H28Ns04的质量(MH)+:390，实测390(化合物10:丫。丫V、门白色粉末(26%收率)；，HNMR(DMSO):50.98(t,.3H.J-7.6Hz),f.15(t,3H,J-7.3Hz),1.58-1.48(m,2H),2.62-2.55(m.2H),2.98-2.90(m.2H),3.07-2,98(m,4H),3.61-3.51(m,4H>,5.95(s.1H),7.09-6.97(m,1H),7.17-7.08(m,1H),7.29-7.19(m,1H);C23H26F2Ns04的质量(MH)+:474，实测474。化合物11:、o类白色粉末(18%收率)；，HISIMR(DMSO):&0.98(t，3H，J=7.6Hz).1.15(t,3H,J=7.6Hz),1.57-1.49(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.97-2.91(m,2H),3.23-3.16(m,4.H),3.59-3.52(m，4H),5.94(s,1H),6.83(t，1H,J=7.5Hz)，7.02-6邻(m，2H),7.28-7.23(m,2H);C23H28Ns04的质量(MH)+:438,实测438。化合物12:白色粉末(33%收率)；1HNMR(CD3OD):51.04(t,3H,丄=6.9H乙)，1.22(t，3H,J-7.3Hz),1.67-1.55(m,2H)，2.14(s,2H>，2.67(t,2H,J=8.5Hz),3.08-2.98(m,2H),3.57-3.43(m，4H),3.70-3.59(m,4H),5.96(s,1H);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>化合物16:棕色油状物(19%收率)；1HNMR(DMSO):51.80-0-90(m,16H>f2.69-2.61(m,2H>,2.92-2.82(m,2H),3.07-2.98(m.2H),4.104.01(rrv2H),5.96(s'1H》d9H2N404的质量(MH)+:375，实测375。化合物17:1HNMR(OMSO):50.96(t.3H.J=7.3Hz),1.14(t,3H.J=7.3Hz),1.56-1.45(m,2H),2.57.-2.50(m,2H),2.98-2.90(m.2H),3.42-3.36(m，4H),3.67-3.61(m,4H),5.94(s,1H),12.70-12.39(brs,1H);CnH23N40s的质量(MH)+:363,实测363。化合物18:0丫W、-I11白色粉末(29%收率)；1HNMR(DMSO):50.96(t.3H,J=6.9Hz)，'1.14(t,3H.J=7.2Hz).1.57-1.44(m,2H),1.93-1.83(m，2H),2.58-2.33(m,5H),2.80-2.62(m,4H),3.00-2.88(m，2H>,3.6^3.42(m,4H),5.87(s，1H):d9H28Ns04的质量(MH)+:390，实测390。化合物19:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>96°8It:喊寞:+(HW)*，^frOsNZ￡Hlc0:(Hl's)t6'S'(H'山)6"HZ9.C'(HZ'山)Z6'Z-S0'S'(H8'山)-2/7'(H'山)SS.t-69't'(HZ'山)Zfr-"eS、'(ZH=r'HE'，)'(ZHS'义=「'H￡'0son'(2h"=r'he'i)66'oq:(oswa)副nht:(吉:^。/。ie)，辨g与'々乙钟令w。8St7:喊楚'8S1z:+(HW)善W4"OSN^"H020:(Ht's)t6'S'(Hfr'山)9E.e-6fr.e'(ZH=r'HZ'l)l"6.Z'(ZHS.8=「'HZ'l)t9'Z'(H9'山)8m9'Z'(H￡'s)ZZ'Z'(HS'山)S汁9S、'(HZ'山)6"'(ZHS'厶=「'HE'l)t6'0Q:(OS图)潔NHtok^Y、人tA。人。:￡乙彿柳°8It7卞必$'8汁+(HW)善^^^0SnFH"3:(HL's)'(Hfr'山)2S'e-2fr.e'(HZ'山)fr8'2-S6'Z'(H9'山)KTS邻.Z'(HS、)g"'(Ht'山)ZZ't"l6.t'<HZ'山)种％-93%'(H2'山)oe'tw!■'(h6'山)S8.0-tong:<osi/\ia)ywnht鄉夸W虽"ia9澎法的改9'，8i60008z0(^化合物25:丫丫V一人p白色粉末(28%收率)；'HNMR(DMSO):51.03-0-81(m,6H),t.42-"T.30(m，2H)，1.57-1.43(m,4H>，2.60-2.42(m'2H),2.97-2.84(m，2H)，3.45-3.35(m,4H>,3.70-3.58(m,4H),5.92(s.1H);c19h27n405的质量(mh)+:391,实测391。化合物26:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>YyV、n、白色粉末(26%收率)；1HNMR(DMSO):50.91(t,3H.J-7.3Hz),0.98(t.3H,J6.9Hz>,1.43-1.29(m,2H),1.60-1.43(m,4H),2.58(t,2H,J=8.2Hz),2.91(t,2H,J=7.9Hz),3.06-2.98(m，4H),3.60-3.51(m,4H),5.92(s,1H)，7.30-6.95(m.3H);C25H3oF2Ns04的质量(MH广502,实测502。化合物27:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>。丫om丫",n、丁YT白色粉末(31%收率)；，HNMR(CD3OD):fit0.99(t,3H.J=7.6Hz),1.07(t，3H,J=7.9Hz),1.54-1.40(m,2H),1.72-1.54(m,4H)，2.17(s,3H),2.69(t，2H,J=8.2Hz),3.06(t,2H,J=8.2Hz),3.7备3.44(m,8H),5.95(s,1H);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>页C21H3。N505的质量(MH)+:432:实测432。化合物28:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>白色粉末(22%收率);1HNMR(CDCI3):51.00(t,3H,J-7.3Hz、(t,3H.J=7.9Hz),2.06-1.12(m,17H).2.86-2.57(m,6H),3.01(t,2H,J-7.9Hz),3.65-3.29(m,4H),5.98(s,1H),10.01-9.63(brs,1H):白色粉末(29%收率)；1HNMR(DMSO):51.02-0.76(m,6H),1.60-1,20(tn,8H)，1.91-1.79(m，2H),2.39(s，3H〉，2.81-2.58(m,4H),2.95-2.85(m,2H〉，3.66-3.42(m.4H),5.85(s.1H);C2,H32Ns04的质量(MH)+:418,实测418。化合物30:1HNMR(DMSO):50.91(t,3H.J=7.3Hz>，0.96(t.3H,J=7.4Hz>,1.40-1.30(m.2H),1.58-1.44(m,4H)，2.58-2.50(m,2H),2.97-2.84(m，5H),3.22-3.12(m,4H),3.59-3.48(m,4H)，5.93(s,1H):C25H3sN504的质量(MH)+:472,实测472。化合物29:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>白色粉末(42%收率);C20H3。N5O6S的质量(MH)+:468,实测468。化合物31:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>白色粉末(20%收率)；1HNMR(DMS.O):50.91(t,3H,J=7.5Hz),0.96(t,3H，J-7.6Hz),1.10(d,3H.J-6.9Hz),1.56-1.32(m,15H),2.67-2.41(m,2H),3.21-2.74(m,5H)，3.99-3.65(m,3H),4.37-4.21(m,1H),5.93(s,1H);(:24113^506的质量(]\411)+:490,实测490。化合物32:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>1HNMR(CD3OD):31.05(t,3H,J=7.5Hz)，1.70-1.53(m,2H>,1.93-1.81(m，2H),2.37-2.22(m,2H),2.46(s,3H),2.75-2.57(m,6H),3.12-3.01(m.2H),3.61-3.48(m,4H),5.93(s.1H);C2oH27F3Ns04的质量(MH)+:458,实测458。化合物33:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>^NMR(DMSO):50.97-0.90(m,9H),1.43-1,37(m,2H),1.53-1.44(m，2H),1.67-1.57(m,1H).2.25(s,3H》,2.41(t,4H,J=5.1Hz),2.55-2.51(m,2H>,2.932.88(m,2H),3.39(t,4H,J=4.8Hz),5.90(s,1H);C2,H32Ns04的质量(]VIH)+:418,实测418。化合物34:V、iO一NHk^N,淡黄色粉末(37%收率)；1HNMR(DMSO):50.01(m,2H),0.39(m,2H),0.70(m.1H),0.95(t,J-7.0Hz,3H),1.26(q，J=7.0Hz,2H),1.49(m,2H〉，1.61(m，2H〉，2.26(s,3H),2.42(m,4H),2.53(q,J-7.5Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),3.40(m,4H),5.90(1H),J512.91(s,1H);C22H32Ns04的质量(MH)+:430，实测430。化合物35:淡黄色粉末(27%收率)；1HNMR(DMSO):50.01(m,2H>,0.39(m,2H),0.70(m,1H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),1.0(t,J-7.0Hz,3H),1.26(q，J=7.02H),1.49(m,2H),1.62(m,2H),2.43(q,J=7.5Hz>2H),2.48(m,4H),2.92(t,J-7.5Hz,2H),3.40(m,4H),5.90(1H),12.91(s,1H〉C23H34Ns04的质量(MH)+:444,实测444。实施例2:制备噻吩將的通用方法:化合物36和37步骤A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在-78。C下，在N2下，向遂>分(1.1当量)的乙,液(约0-5M浓度)中加入n-BuLi/己烷(1当量)，搅拌30min。然后加入腈(l当量)，将得到的混合物搅棒过夜，让其升温至室温。然后用0.5NHC1淬灭，用EtOAc萃取，经Na2S04干燥，浓缩，经硅胶层析(EtOAc:己烷)纯化，得到产物36a。步骤B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>向遂吩酮36a(1当量)的CH3CN(约1M浓度)溶液中加入NH20H.HC1(1.2当量)和NaOAc(1.2当量)，将得到的混合物加热回流过夜。然后将其冷却至室温，过滤。将滤液浓缩，得到粗产物36b，办E和Z异构体的混合物，将它们通过硅胶层析(CH2Cl2:MeOH)分离，得到纯E和Z异构体。步骤C:向亚砜ld(l当量)和噻吩肟36b(1.5当量)在THF/CH3CH(1:1，约0.1M浓度)中的混合物加入NaH(2.2当量)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用饱和NH4C1水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2S04干燥，浓缩，经硅胶层析(CH2Cl2:MeOH)纯化，得到化合物36。用以上实施例2，步骤A-C中所述通用方法，用适当原料(例如适当腈和/或杂环烷基试剂)制备以下化合物化合物36:白色粉末(18%收率)；，HNMR(CDCl3):51.20-1.13(m,4H)，1.29(t,3H，-J=7,6Hz),2.14"2.03(m,1H),3.15-3.03(m,2H),6.06(s,1H)，7.50-7.46(m，1H),7.74-7,67(m,1.H),8.29-8.22(m,1H);Cl7Hl6N304S的质量(MH)+:358,实测358。化合物37:1HNMR(DMSO〉50.98-0.91(m,2H),1.20-1.08(m,5H),2.40-2.31(m，1H)，3.00-2.90(m,2H),6.00(s,1H)，7.49-7.44<m，1H),7.70-7.65(m,1H),8.06-8.02(m,1H);白色粉末(34%收率);C17Hl6N304S的质量(MH)+:358，实测358。步骤A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>38a将吡啶(0.72mL，8.90mmol)加入3-乙酰基瘗吩(1.05g,8.33mmol)、羟胺盐酸盐(612mg,8.81mmol)的EtOH(80mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物中的挥发物除去，粗混合物经柱层析(用EtOAc/己烷，1:10洗脱)纯化，得到38a(0.85g,72%)。化合物le<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>向5-乙基-2-曱基硫烷基-3H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4，7-二酮(5.0g,21.0mmol)的DCM(250mL)悬浮液中加入mCPBA(10.1g,77%,45.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入Me2S(3.5mL,48mmol)，在室温下搅拌1.5h。将溶剂除去，将残渣溶于EtOAc/己烷(l:3)的混合物。过滤，将固体用EtOAc/己烷(l:3)充分洗涤。将白色固体收集，得到化合物le(2.6g，39%)。步骤C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在氮气下，将38a(0.26g，1.84mmol)溶于THF(6ml)。加入NaH(46mg，95%油悬浮液，1.82mmol)。将得到的浆状物在室温下搅拌1h。滴加le(246mg，0.91mmol)的DMF(2mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倾入10mL水、3.5mLlNHCl和EtOAc中。将沉淀固体收集，干燥，得到化合物38(0.31g，54%)。电喷雾MS[M+l]+332.1将38a(1.8g)溶于EtOH(35mL)，加入2NHC1的乙醚溶液(20mL)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，将残渣溶于DCM，用饱和Na2C03(水溶液)洗涤。将有机层分离，干燥(MgS04)，过滤，真空浓缩。残渣经硅胶层析(用EtOAc/己烷，1:10洗脱)纯化，得到38a(1.68g，93%)和38b(0.13g，7%)。步骤B:在氮气下，将38b(0.13g,0.93mmol)溶于THF(2ml)。加入NaH(26mg,95%油悬浮液，1.03mmol)。将得到的浆状物在室温下搅拌1h。滴加le(126mg,0.47mmol)的DMF(1mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倾入10mL水、3.5mL1NHC1和EtOAc中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，浓缩，得到固体。将固体溶于EtOAc,过滤，得到化合物39,为白色固体(58mg，38%)。电喷雾MS[M+l]+332.1实施例5:化合物40步骤A:。D^-U^NHSJ40,异构体A和B吡咬s"!^40a,#&，A~N》"TT.》ohsj歌异构体B将吡啶(0.59mL，7.29mmol)加入2-乙酰基p塞唑(1.05g,3.93mmol)、羟胺盐酸盐(301mg,432mmol)的THF(2mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物除去，粗混合物经柱层析(用5%EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到40a,异构体A(0.2g,36%)和40b，异构体B(0.21g,37%)。步骤B:h。、人n*化合物40a，异构体A0^0一丫30'1^nah■NH"nhsj化合物le化合物41,异构体A按制备化合物38中所述方法，用40a异构体A和40b异构体B分别制备40异构体A和异构体B。二者的MS:电喷雾MS[M+Na]+:355.2用实施例2,步骤A-C方法，由适当腈起始原料制备化合物4144。用以上实施例5，步骤A和B通用方法，由适当酮制备化合物45-55:化合物41:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>白色粉末(21%);，HNMR(DMSO):50.91(t,3H,J=6.9Hz).1.16(t,3H,J=7.2Hz),1.47-1.32(m,2H),1.60-1.46(m,2H),3.00-2.85(m,4H),6.01(s,1H),7.73-7.66(m,1H〉，7.82-7.73(m,1H),8.37-8.29(m'1H>;C18H2()N304S的质量(MH)+:374，实测374。化合物42:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>白色粉末(23%);1HNMR(DMSO):5&.90仏3H,J=7.3Hz),1.15(t,3H,J-.7.6hiz),'1、45-1.30(m.,2H),1.60-1.46(m,2H),2.88-2.79(m,2H),3.01-2.88(nh,2H),.6:04(s,..1.H),.7.67-7.62(m.1H),7.76-7.69(m,1H),8.48-8.41(m'1H);C18H2QN304S的质量(MH)+:374,实测374。化合物43:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>类白色粉末(15%收率，E和Z异构体的混合物)；1HNMR(DMSO):5"8，1.13(hv3H),3.02-2.89(m,2H),6.05-5.89(m,1H〉,8.10-7.30(m，5H);C20H16N3O4S的质量(MH)+:394,实测394'化合物44:a类白色粉末(23%收率)；1HNMR(DMSO):51.16(t,3H,J-7.3Hz),3.03-2,87(m,2H>,3.33(s,3H),4.55(s,2H),6.03(s,1H>,7.76-7.68(m,2H),8.62-8.53(m,1H)，13.58-13.08(brs.1H);C16H16N305S的质量(MH)+:362,实测362。化合物45:C^。^N丫0、N一黄色粉末(13%);1HNMR(DMSO):51.14-1.02(m,6H),2.96-2.83(m,4H),5.83(s,1H).7.50-7.40(m,1H),8.27-8.18(m，1H),8.66-8.60(m,1H),9.00-8,96(m.1H):CnHnN404的质量(MH)+:341，实测341。化合物46:11,NH白色粉末(24%收率)；1HNMR(CDCI3〉51.04(t，3H，J=7.3Hz)，3.09-2.83(m，6H),5.50(s,1H>,7.35-7.24(m，1H),7.50-7.36(m,2H),7.69(d,1H，J=8.6Hz);dsH,6N304的质量(MH)+:338,实测338。化合物47:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>白色粉末(9%收率)；，HNMR(CDCb):51-75-1-04(m,15H),2.68-2.50(pi,4H),3.23-2.93(m,6H)，4.05(d,J=13.2Hz,2H),5.96(s,1H),7.19-7.10(m,2■H),7.66(d,J=8.9Hz^1H),10-19-9.72(,brs,1H>;C28H33N406的质量(MHf:521,实测521。化合物48:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>CnHi6N304的质量(MH)+:326,实测326.化合物49:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>C22H,sN304的质量(MH)+:388,实测388,化合物50:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>C15H14N304S的质量(MH)+:332,实测332t化合物51:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>C15H14N304S的质量(MH)+:332,实测332。化合物52:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>d6H"N404的质量(MH)+:327,实测327<化合物53:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>d6H^N404的质量(MH)+:327,实测327(化合物54:d6H,sN404的质量(MH)+:327,实测327'化合物55:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>dsH,4N504的质量(MH)+:328,实测328'实施例6:化合物56步骤A:将吡咬(0.75mL，9.27mmol)加入四氬吡喃酮(0.50g,5.00mmol)和羟胺盐酸盐(282mg，5.49mmol)的EtOH(5mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物除去，粗产物经硅胶柱层析纯化，依次用10%EtOAc/DCM、30%EtOAc/DCM洗脱，得到56a(0.45g,78%),为白色固体。用制备化合物38的方法，用56a和le制备化合物56。电喷雾MS[M+l]+306.2按以上步骤B中所述，用Id和适当將原料制备化合物57-60。化合物57:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>白色粉末(13%收率);1HNMR(DMSO):51.86-1.70(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.79-2.68(m，2H),3.03-2.90(m,2H)'3.88-3.65(m'4H),6.03(s,1H>.13.10-12.7B(brs,1H);C16H17F3N305的质量(MH)+:388,实测388。化合物58:，HNMR(DMSO):50.01<m.2H),0.39(m,2H),0.70(m,1H),1,26(q,J=7.0Hz>2H),1.62(m，2H),2.73(t,J=5.5Hz，2H),2.93(t,J=7.5.Hz,.H),3.33(m.2H),3.74(t,J=5.5Hz，2H),3.82(t.J=6.0Hz,2H)，5.98(1H).(s.1:H〉；dsH22N305的质量(MH)+:360,实测360。化合物59:1HNMR(DMSO):50.91(t,3H,J-6.4Hz),1.22(t,3H,J='6.9Hz),.1.42-1.31(m,2H),1.57-1.45(m,3H),1.73-1.62(m,1H>,2.05-1.88(m,2'.7。-2:29(m,3H),2.91(t.2H，J=8.2Hz),3.08(d,1H,J=13.9Hz)，4.16-4.07fm.2.:h).'4.46-4.31(m,2H)'5.98(s,1H>;C2,H2N406的质量(MH)+:431，实测431。用实施例7(步骤A-C)中所述通用方法制备59和60的原料。化合物60:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>'HNMR(DMSO):50.01(m.2H),0.39(m，2H),0.70(m.1H),f.22(t.J-7.5Hz,3H),1,24<t,J=7.0Hz,2H),1.62(m,2H).2.52(tJ=5.5Hz.2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.92(t.J=7.5Hz,2H),3.56(t,J=6.0Hz^2H),3.61(t,J=6.0Hz.2H),4.08(q,J-7.5Hz,2H),5.98(1H),12.91(s，1H);C^H27N406的质量(MH)+:431，实测431。化合物61-79按一步法，由市售肟制备4t合物61-64，用类似的2步法，由化合物38的制备中所述相应的酮制备化合物65-79。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>电喷雾LCMS[M+l]4化合物电喷雾LCMS[M+l]4NH63Ox^O人乂N、乂0'NHO64V。、N*319.2292.1358.2xt9399.274,BocV00、n.391.275,异构体Ao,N一Boc75.异构体B391.2419.2376.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>实施例7:化合物80步骤A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>将4-Boc-哌啶酮(0.50g，2.51mmol)和TFA(1.49mL,20.08mmol)溶于DCM(6mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。通过旋转蒸发将溶剂除去，得到0.56g(105%)化合物80a，为无色油状物。步骤B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>将化合物80a(440mg，1.13腿ol)、三乙胺(0.87ml,6.25mmol)、异氰酸乙酯(0.27ml，3.39mmol)在DCM(6ml)中混合。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将挥发物除去，残渣经硅胶柱层析(用3%NH3-MeOH(4%)/DOM洗脱)纯化，得到0.20g(104%)化合物80b。步骤C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>将吡咬(0.18mL，1.3mmol)加入化合物80b(0.20g,1.2mmol)和羟胺盐酸盐(0.10g,1.3mmol)的EtOH(5mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物除去，粗混合物经硅胶柱层析(用50%EtOAc/己烷洗脱)纯化。得到化合物80c(0.13g，59%)。步骤D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在氮气下，将化合物80c(0.13g,0.70mmol)溶于THF(2mL)。加入NaH(21mg，95。/。油分散体，0.84mmol)。将得到的浆状物在室温下搅拌1h。滴加化合物le(95mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倾入5mL水、0.83mLlNHCl中，在室温下静置至出现固体沉淀。将固体过滤，收集，115用水、EtOAc和CH3CN洗涤，得到80mg(61%)化合物80，为白色固体。电喷雾MS[M+l]+376.2化合物81-94按4步法，由上迷制^f匕合物80的实施例7中相应4-Boc哌啶酮，用适当异氰酸酯、酰氯、氯曱酸酯和磺酰氯制备化合物81-94。化合物电喷雾+化合物电喷雾+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>化合物电喷雾LCMS化合物电喷雾LCMS[M+1]4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>用类似于用于制备化合物80的4步法，由适当N-Boc-酮和氯曱酸酯制备化合物95-100。化合物电喷雾LCMS[M+l]—化合物电喷雾LCMS[M+l]4W丫o。Xr391.295405.0朋》443.0431.2W丫。、n^^403.0、'n、417.0100实施例8:化合物101-111步骤A:CD1OH"y^y^OOOMeMgCI3.O化合物101a将3-氟苯乙酸(10.2g,66.0mmol)溶于THF(200mL)，向其中加入CDI(12.8g，79.2mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌1h。加入MgCl2(6.2g,65.4mmol)和丙二酸一甲酯一钾(15.4g,98.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，用DCM萃取，干燥(MgS04)，过滤，浓缩。残渣经硅胶层析(用5%EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物101a(7.0g，51%)，为黄色油状物。步骤B:化合物101a化合物101b将化合物101a(7.0g,33mmol)和硫代巴比妥酸(3.2g,22mmol)悬浮于HOAc(33mL),在120。C油浴中加热过夜。将混合物冷却至室温，通过旋转蒸发将大多数乙酸除去。将残渣溶于水和EtOAc,在85°C下加热0.5h,过滤，将黄色固体收集，得到化合物101b(3.0g,45%)。步骤C:化合物101b化合物101c将化合物101b(3.0g，10mmol)悬浮于DMF(40mL),加入Mel(1.32mL，21mmo1)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发使溶剂体积减少至约5mL。加入水和EtOAc，得到黄色沉淀固体。将固体收集，用EtOAc洗涤，得到纯化合物101c(3.2g，100%)。步骤D:向化合物101c(3,2g，10mmol)的DCM(85mL)悬浮液中力cr入mCPBA(4.8g，77%,21.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入Me2S(2.0mL，27mmo1)，将混合物在室温下搅拌1.5h。将溶剂体积减少至沉淀固体开始出现的程度。过滤，将固体用EtOAc/己烷(l:3)充分洗涤。将白色固体收集，得到化合物101d(1.0g,29。/。)。除用化合物101d代替化合物le外，用类似于用于制备化合物61的方法，制备实施例101-112。<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>除用己酸代替3-氟苯乙酸外，用类似于制备化合物101d的所述4-步法制备化合物112a。化合物112-124用类似于实施例61所述制备方法，用化合物112a代替化合物le，制备实施例112-124。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>NH346.2445.2433.2473.3417.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>用类似于制备化合物lOld的所述4步法，用3-漆呤乙酸代替3-氟苯基乙酸为原料，制备化合物125a。化合物125-128除用化合物125a代替化合物le外，用类似于实施例61中所述方法制备化合物125-128。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>化合物电喷雾LCMS[M+l]+化合物电喷雾LCMS[M+l]4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>化合物129a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>除用l-萘乙酸代替3-氟笨乙酸外，用类似于化合物101d所述的4步法制备化合物129a。化合物129-131用化合物129a代替化合物le,用.类似于实施例7中制备化合物80所述方法，制备化合物129-131。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>化合物132a用类似于制备化合物lOld的所述3步法，用市售3-氧代庚酸甲酯代替3-氟苯乙酸为原料制备化合物132a。化合物132-142用类似于制备化合物61的所述方法，用化合物132a代替化合物le，制备化合物132-142。化合物讨雾+化合物电喷雾+—LCMS[M+l]十LCMS[M+l]+<image>imageseeoriginaldocumentpage126</image>化合物电喷雾LCMS[M+l]+化合物电喷雾LCMS[M+l]+%》rr、437.2360.3136491.2419.2140318.2，41<i化合物143a以3-环丙基丙酸代替3-氟苯乙酸作原料，用类似于制备化合物lOld的所述4-步顺序，制备化合物143a。化合物143-145用类似于实施例7中制备"i匕合物80的所述方法，用4匕合物143a代替化合物le,制备化合物143-145。fli合物146除用l-吡啶-4-基-乙酮肟代替l-噻唑-2-基-乙酮肟外，用实施例中所述方法制备化合物146。化合物147化合物148除用l-噻唑-2-基-丙-l-酮肟代替l-噻唑-2-基-乙酮肟外，用实施例5中所述方法制备化合物147和148。XT化合物149除用4-(4-氟-苯基曱磺酰基)-环己酮肟代替N-乙基-4-羟基亚氨基-哌梵-l-曱酰胺外，用实施例7中所述方法制备化合物149。化合物150除用4-环己基曱磺酰基-环己酮肟代替N-乙基4-羟基亚氨基-哌咬-l-曱酰胺外，用实施例7中所述方法制备化合物150。化合物151除用环己酮肟代替N-乙基-4-羟基亚氨基-哌啶-l-曱酰胺和用化合物129a代替le外，用实施例7中所述方法制备化合物151。化合物152除用环丙基-(4-甲基-哌嗪-l-基)-曱酮肟代替1-(4-曱基-哌溱-1-基)-丁-l-酮肟和用5-丁基-2-曱亚硫酰基-3H-吡喃并[2,3-d]嗜啶-4,7-二酮代替ld外，用实施例1中所述方法制备化合物152。o丫Y丫R，O可按上示方法制备式(I)化合物，其中例如X为-NH-。本领域技术人员会意识到，可用类似于制备例如化合物133的方法，除用四氬-逢喃-4-酮將代替四氳-p比喃-4-酮肝外，制备式(I)化合物，其中P^和R形成基团(其中所示环可未被取代或被取代)。然后将四氢噻喃取代的产物氧化为环状亚石风或石风书f生物。用以上实施例部分中列出的各种方法和用适当的原料、试剂和反应物代替，制备化合物153-285。以下给出这些化合物的质谱数据化合物编号结构电喷雾LCMSM+1I+153丫0丫N丫。-NA^。o447,2154O丫O丫N丫0、NjS^。J。414.2NaHDMF-THFR'O<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>式(I)化合物的烟酸受体激动剂活性的测定当毛喉素刺激的cAMP在细胞中蓄积被抑制后，用MesoScaleDiscoverycAMP检测试剂盒，4安照厂商的方案测定化合物1-285的烟酸受体激动剂活性。简而言之，通过酶法收获表达重组人烟酸受体(NAR)的中华仓鼠卵巢(CHO)细胞，在磷酸盐緩冲盐水(PBS)中漂洗lx，按3xl(^细胞/mL,使其再悬浮于含0.5mMIBMX的PBS中。向含10uL试验化合物的384孔板的各孔中分别加入10pl细胞悬浮液。将试验化合物用含6nM毛喉素的PBS稀释。加入细胞后，将板在室温下温育30分钟。按厂商的方案，将含cAMP-Tag的裂胞緩冲液力口入各孔(10uL/孔)中。然后将板温育，温育时间为45分钟至过夜。读板前，将10)iL显色緩冲液力a入各孔中，在Sector6000板显影仪中读板。用在各板上运行的标准曲线将信号转换为cAMP浓度。由试验化合物的梯度浓度确定化合物ECso值。本发明式(I)化合物及其盐、溶剂合物或酯具有小于约10,000nM，优选约1000nM或更小，更优选约500nM或更小，甚至更优选约100nM或更小的cAMPECso值。用该测定，测得除化合物40、55、65、129、130、131、238、246-248、258、262和278-282具有大于1000nM的cAMPECso值夕卜，化合物1-285均具有1000nM或更小的cAMPEC5Q值。因此，式(I)化合物可作为烟酸受体激动剂使用。权利要求1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体其中R1选自H、R4、卤代烷基、-亚烷基-R4、-亚烷基-R5、-亚烷基-R6、烯基、炔基和-亚烷基-O-烷基；R2选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-亚烷基-O-R8；R3选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7；或R2和R3与它们二者连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基环，其中所述环烷基或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个X5基团取代，且其中所述环烷基环可与第二个环烷基环或杂环烷基环形成螺环化合物，其中所述第二个环烷基环或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个X5基团取代；R4是未被取代的环烷基或被一个或多个X1基团取代的环烷基；R5是未被取代的芳基和被一个或多个X2基团取代的芳基；R6选自未被取代的杂芳基和被一个或多个X3基团取代的杂芳基；R7是未被取代的杂环烷基和被一个或多个X4基团取代的杂环烷基；R8选自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5；各R9独立选自H、烷基、R4、R5、R6和R7；R10选自R9、-C(O)-烷基和-C(O)-R5；Y为-O-或-N(R10)-；各X1独立选自卤素、烷基、-O-烷基、-OH、卤代烷基、芳基和炔基；各X2独立选自卤素、烷基、-O-烷基、-OH、卤代烷基、芳基和炔基；各X3独立选自卤素、烷基和N-氧化物；各X4独立选自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亚烷基-R5、R4和-S(O2)-烷基；且各X5独立选自烷基、稠合芳环、-C(O)-烷基、稠合杂芳环、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、-S(O2)-烷基、-C(O)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(O2)-R4、-S(O2)-亚烷基-R4、-S(O2)-亚烷基-R5、-N(R9)-C(O)-O-烷基、-N(R9)-C(O)-O-R4、-N(R9)-C(O)-N(R9)2和-N(R9)2；其中所述X5稠合芳环未被取代或独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-亚烷基-R7或X2，且所述X5稠合杂芳环未被取代或被一个或多个X3基团取代。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R!选自H、R4、(C广C6)卤代烷基、-(d-C6)亚烷基-R4、-(C广C6)亚烷基-R5、-((:1〖6)亚烷基-116、(C广C6)烯基、(Q-C6)炔基和-(C广C6)亚烷基-0-(C广C6)烷基；R2选自R7、(C广C6)烷基、(Q-C6)卣代烷基、-(C广C6-)亚烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-(d-Q)亚烷基-0-R8;R3选自(d-C6)烷基、(C广Q)卣代烷基、-(C广CV)亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7;或R2和R3与它们二者连接的碳原子一起形成(C3-CnO环烷基或(C2-d。)杂环烷基环，其中所述(CrCK))环烷基或(C2-Qo)杂环烷基环未净皮取代或被一个或多个X5基团取代；R4是未被取代的(C3-do)环烷基或被一个或多个X1基团取代的(QrCK))环烷基；R5是未被取代的(CVd4)芳基和被一个或多个X2基团取代的(C6-d4)芳基；w选自未被取代的(C2-CK))杂芳基和被一个或多个X3基团取代的(C2-Q。)杂芳基；w是未被取代的(CVCK))杂环烷基和被一个或多个X"基团取代的(C2-Q。)杂环烷基；R8选自H、(C!-C6)烷基、R4、R5、R6、R7、-(^(0)-((:1-(:6)烷基、-C(O)-R5各R9独立选自H、(C广C6)烷基、R4、R5、R6和R7;R"选自R9、《(0)-((^-(:6)烷基和-(:(0)-115;Y为-0-或-N(R")-;各X'独立选自卣素、(C广C6)烷基、-0-(d-C6)烷基、-OH、(d-Q)卤代烷基、(C6-C一芳基和(CrC6)炔基；各X2独立选自卣素、(d-Cs)烷基、-0-((:1-(:6)烷基、-OH、(d-C6)卤代烷基、(C6-Cw)芳基和(d-C6)炔基；各X3独立选自卣素、(C广C6)烷基和N-氧化物；各x4独立选自(d-C6)烷基、R5、-C(OHd-Q)烷基、-C(O)-R5、《(0)-0-(0(:6)-烷基、-(Q-C6-)亚烷基-R5、R4和-S(02)-(C广C6)烷基；且各X5独立选自(d-C6)烷基、稠合(CVd4)芳环、-<3(0)-((31-(:6)烷基、稠合(C2陽do)杂芳环、-cxco-ckcvc^^^^-c(o)-r5、-so^hq-q)烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)画R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-SCC^Hd-Q)亚烷基-R4、-SCOzHCrCV)亚烷基-R5、扁N(R9)-C(0)-0-(Q-Q)烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和卿9)2;其中所述X5稠合(Q-d4)芳环未被取代或独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(<:1-(:6)亚烷基-117或x2，且所述xs稠合(C2-do)杂芳环未取代或被一个或多个XS基团取代。3.权利要求i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为烷基。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为-亚烷基-r4。5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为-亚烷基-r5。6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为-亚烷基-r6。7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为烷基；且r2和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-r5、r4、r5、R6和r7。8.权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为卣代烷基；且f和W各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-r5、r4、r5、R6和r7。9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为-亚烷基-r、且W和R3各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-r5、r4、r5、R6和r7。10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中W为-亚烷基-RS;且f和W各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酉旨或互变异构体，其中Ri为-亚烷基-R人且W和RS各自独立选自烷基、卣代烷基、-亚烷基-R5、R4、R5、R6和R7。12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R'为烷基；且W和Rs与它们二者连接的碳原子一起形成环烷基环，其中所述环烷基环未被取代或被一个或多个Xi基团取代。13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R'为烷基；且112和W与它们二者连接的碳原子一起形成杂环烷基环，其中所述杂环烷基环未被取代或被一个或多个X"基团取代。14.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R1为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CHr环丙基；R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、环丙基、哌嗪基、哌咬基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡啶基和噻唑基；且Rs为苯基。15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>16.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R1为-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;且W和R3与它们二者连接的碳原子一起形成选自以下的环烷基或杂环烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>，和，且其中所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个x"基团取代。17.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酉旨或互变异构体，其中W为-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-尺6。19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中112和R3与它们二者连接的碳原子一起形成选自以下的环烷基或杂环烷基、力,、"'、力,、力,、Xr、々、XT,、Xf,\》H,和\々H;且其中所述环烷基或杂环烷基环各自未被取代或被一个或多个X"基团取代。20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物选自21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其中R1为-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;且R2和R3各自独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CHrR5、环丙基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡啶基和噻唑基。22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>23.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式24.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式25.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式26.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>27.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>28.—种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有以下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>29.—种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体和至少一种药学上可接受的载体。30.权利要求29的组合物，所述组合物还含有至少一种其它治疗药物，所述药物选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的(3-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含oo3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARa激动剂、PPARY-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、凝:粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPARS激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARS部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CB!拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄:取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、卩3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、曱状腺激素P激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、ll卩HSD-l抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、曱状腺激素拟似剂药物、脱氬表雄酮、脱氬表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去曱肾上腺素能减食^:药、食名夂抑制药、激素^:感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖苷酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。31.权利要求30的组合物，其中所述至少一种其它治疗药物是选自以下的HMGCoA合成酶抑制剂洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀4丐和匹伐他汀。32.权利要求31的组合物，其中所述HMGCoA合成酶抑制剂是辛伐他汀。33.权利要求30的组合物，其中所述至少一种其它治疗药物是胆固醇酯转运蛋白抑制剂。34.权利要求33的组合物，其中所述胆固醇酯转运蛋白抑制剂是托彻普。35，一种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体；其中所述疾病、障碍或病症选自代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病和非酒姊青型脂肪肝病。36.权利要求35的方法，其中所述疾病、障碍或病症是异常脂血症。37.权利要求35的方法，所述方法还包括给予至少一种其它治疗药物，所述药物选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的p-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含co3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARa激动剂、PPARY-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、《效粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPARS激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARS部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CBi拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、113拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动齐'J/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、卩3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素(3激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、11PHSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、曱状腺激素拟似剂药物、脱氬表雄酮、脱氬表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去曱肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖香酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。38.权利要求37的方法，其中所述至少一种其它活性成分是HMGCoA合成酶抑制剂，所述抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀钾和匹伐他汀。39.权利要求38的方法，其中所述HMGCoA合成酶抑制剂是辛伐他汀。40.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，所述化合物具有下式W为烷基、-亚烷基-环烷基、卣代烷基或-亚烷基-O-烷基；W和RS与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基、双环环烷基或单环杂环烷基，其中单环环烷基、双环环烷基或单环杂环烷基未被取代或任选和独立被一个或多个X5基团取代，且其中单环环烷基可与苯环、芳杂环或非芳杂环稠合，和其中所述单环环烷基环可与第二个环烷基环或杂环烷基环形成螺环化合物，其中所述第二个环烷基环或杂环烷基环未被取代或独立被一个或多个乂5基团取代；每次出现时，乂5独立为烷基、-O-烷基、-亚烷基-芳基、卤基、-O-SifR11)"卣代烷基、-CN、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、醫NHC(O)-O隱R4、-3(02)-114或苯基；R4为烷基或环烷基，其中所述环烷基可任选和独立被一个或多个乂1基团取代，且其中所述烷基可任选被环烷基取代；各RH独立为烷基或苯基；且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中:每次出现时，X'独立为卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基或炔基。41.权利要求40的化合物，其中Ri为烷基。42.权利要求40的化合物，其中R1为-亚烷基-环烷基。43.权利要求40的化合物，其中Ri为亚烷基-0-烷基。44.权利要求40的化合物，其中！^和RS与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基。45.权利要求40的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成(i)双环环烷基；或(ii)与第二个环烷基或杂环烷基形成螺环的单环环烷基。46.权利要求40的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环杂环烷基。47.权利要求41的化合物，其中尺2和！13与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基。48.权利要求41的化合物，其中f和E与它们二者连接的碳原子一起结合形成(i)双环环烷基；或(ii)与第二个环烷基或杂环烷基形成螺环的单环环烷基。49.权利要求41的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环杂环烷基。50.权利要求42的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基。51.权利要求42的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成(i)双环环烷基；或(ii)与第二个环烷基或杂环烷基形成螺环的单环环烷基。52.权利要求42的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环杂环烷基。53.权利要求43的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环环烷基。54.权利要求43的化合物，其中R"和RS与它们二者连接的碳原子一起结合形成(i)双环环烷基；或(ii)与第二个环烷基或杂环烷基形成螺环的单环环烷基。55.权利要求43的化合物，其中112和113与它们二者连接的碳原子一起结合形成单环杂环烷基。56.权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、面旨或互变异构体，所述化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>57.—种组合物，所述组合物含有权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体；和至少一种药学上可接受的载体。58.权利要求57的组合物，所述组合物还含有至少一种其它治疗药物，所述药物选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的(3-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角盜烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含co3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARa激动剂、PPARY-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、纟鼓粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPAR5激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鳖烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPAR5部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CB!拮抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF书亍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物57、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、卩3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、曱状腺激素[3激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、lipHSD-l抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、曱状腺激素拟似剂药物、脱氬表雄酮、脱氢表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖苷酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。59.权利要求58的组合物，其中所述至少一种其它治疗药物是HMGCoA合成酶抑制剂，所述抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀钩和匹伐他汀。60.权利要求59的组合物，其中所述HMGCoA合成酶抑制剂是辛伐他汀。61.权利要求58的组合物，其中所述至少一种其它治疗药物是胆固醇酯转运蛋白抑制剂。62.权利要求61的组合物，其中所述胆固醇酯转运蛋白抑制剂是托彻普。63.—种治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体；其中所述疾病、障碍或病症选自代谢综合征、异常脂血症、心血管病、外周和中枢神经系统疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病。64.权利要求63的方法，其中所述疾病、障碍或病症是异常脂血症。65.权利要求63的方法，所述方法还包括给予至少一种其它治疗药物，所述药物选自羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物、取代的(3-内酰胺化合物、HMGCoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角簠烯环氧酶抑制剂、甾醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇无机螯合剂、酰基CoA:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、含co3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧剂、PPARa激动剂、PPARY-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPARS激动剂、甘油三酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPAR5部分激动剂、烟酸或烟酸受体激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、CBd吉抗剂/反向激动剂、生长素释放肽拮抗剂、Hb拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦素、瘦素激动剂/调节剂、瘦素衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯、phytopharm化合物"、生长素释放肽抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、卩3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、曱状腺激素P激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、11(3HSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸酯转运蛋白抑制剂、抗糖尿病药物、降压药、抗脂血异常药物、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、leptons、甘丙肽受体拮抗剂、蛙皮素激动剂、神经肽-Y拮抗剂、曱状腺激素拟似剂药物、脱氢表雄酮、脱氲表雄酮类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去曱肾上腺素能减食欲药、食欲抑制药、激素敏感脂肪酶拮抗剂、MSH-受体类似物、a-葡糖苷酶抑制剂、apoAlmilano反向胆固醇转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)和脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)。66.权利要求65的方法，其中所述至少一种其它活性成分是选自以下的HMGCoA合成酶抑制剂洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。67，权利要求66的方法，其中所述HMGCoA合成酶抑制剂是辛伐他汀。全文摘要具有式(I)通用结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体可用于治疗疾病、障碍或病症例如代谢综合征和异常脂血症。文档编号C07D491/04GK101400682SQ200780009184公开日2009年4月1日申请日期2007年1月17日优先权日2006年1月20日发明者A·帕拉尼,R·G·亚斯兰安,S·迪葛兰度,刘芷丹,钧秦,彤萧,霄陈,莹黄,黄贤海申请人:先灵公司