专利名称：一种利福昔明的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种利福昔明的合成工艺。
背景技术：
利福昔明(Rifaximin),化学名称4_脱氧-4，-甲基吡啶并[l， ， 2，-1， 2] 咪唑并[5，4-C]利福SV，结构式如下
利福昔明是第一个非氨基糖甙类强效高选择性肠道抗生素，该药抗菌作用 强，抗菌谱广，与氨基糖甙类比较，本品对革兰氏需氧菌、革兰氏厌氧菌中的 艰难梭菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌、拟杆菌属等有高度活性，而氨基糖甙类 抗生素对以上菌属基本无活性。此外，本品对沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹泻、 综合性腹泻、肝性脑病(门体分流性)、术后感染预防性治疗、憩室疾病等。目 前利福昔明已是发达国家治疗感染性、综合性腹泻等疾病的临床首选药物。
根据资料和专利文献(1 —4'的记载，目前，合成利福昔明的工艺路线主要可以
归纳为以下两条
(1)利福霉素S经过溴代得3-溴利福霉素S，再与2-氨基-4-甲基吡啶环 合，然后经过还原即得利福昔明，合成路线如下
Rifamycin S 3-Br-Rifamycin SL隱(+)-ascorbic acid
Rifaxinmin
(2)将利福霉素B转变为中间体利福霉素O，然后利福霉素O与2-氨基 -4-甲基吡啶反应，即可得到利福昔明，合成路线如下
Rifamycin O
Rifaximin上述两条工艺路线的原材料易得，侧链2-氨基-4-甲基吡啶与中间体3-溴 利福霉素S或利福霉素O均容易国内购买。但考虑到工业污染、三废处理以及 工艺的稳定性，大部分采用第二条工艺路线，以利福霉素O为原料通过一步合 成得到目标化合物利福昔明，以利福霉素O计算收率为80%左右。然而，由于 采用毒性较强的二氯甲垸作反应溶剂，操作环境对人体伤害较大，且排放的二 氯甲烷污染环境；并且，由于后处理过程包括盐酸洗涤、两次常水洗涤、无水 硫酸钠干燥、真空浓縮制粗品等工序(如图2所示)，工艺复杂，生产效率低， 且原料及能源消耗大，成本高。
参考文献 USP 4,557,866 [2] USP 4， 341， 785 [3] J. Med. Chem. 28， 960—963 (1985) The Journal of Antibiotics. No. 12，1611-1622 (1984)
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、成本低、收率高且环 保低耗的利福昔明的制备工艺。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为以利福霉素0和过量2-氯基-4-甲基吡啶反应，反应溶剂为乙醇，反应温度为35 45。C，反应时间20 24小时，反应完毕后，加入无水碳酸钾，添加无水碳酸钾的摩尔数是利福霉素 O摩尔数的0.9 1.1倍，搅拌过滤，滤液中加入去离子水结晶，过滤，滤饼干
燥后得利福昔明成品。
上述利福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔数之比为1: 2 1: 3,最佳为1: 2.5。
与现有的合成工艺相比，本发明具有如下优点
(1) 大幅度提高了收率，由原平均收率80%提高到平均收率88%;
(2) 如表1所示，本发明大幅度降低了产品主耗和总耗。主耗由1.7138g/g 降低到1.4806g/g。总耗由35.9879g/g降低到4.7961g/g;
表1:新工艺原料单耗及主耗
原料名称用量单耗(g/g)备注
利福霉素o75.4 gl扁2主耗
2-氨基-4-甲基吡徒27g0.3904主耗
乙醇400ml0.6767回收率85%
无水碳酸钾12.5 g0.1807
去离子水170ml2.4581
(3) 简化了工艺，縮短工艺流程时间，节约了能源。新工艺反应时间由48 小时减少到24小时，同时后处理省去了盐酸洗涤、两次常水洗涤、真空浓縮制 粗品等工序的时间，节约了水、电能源；
(4) 大幅度减少了废水、废渣的排放，降低"三废"治理成本，保护了环
境；
(5) 采用低毒的乙醇替代毒性较强的二氯甲烷作反应溶剂，改善了操作环 境，减少了环境污染。
图1为本发明的制备工艺流程图；图2为改进前利福昔明的制备工艺流程图。
具体实施例方式
图1为本发明的制备工艺流程图，在装有电动搅拌器、温度计及回流装置 的1000ml三口圆底烧瓶中，加入400ml乙醇，搅拌下依次加入75. 4g (0. lmol) 利福霉素0和27g (0.25mol) 2-氨基-4-甲基吡啶，升温至40。C，搅拌反应24 小时。反应毕，加入12.5 g (0.09mol)无水碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤， 滤液加入去离子水170ml，进行结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品70. lg， 熔点200 205°C (分解)，收率89%。
实施例2
反应容器与实施例l相同，加入500ml乙醇，搅拌下依次加入75. 4g(0. lmol) 利福霉素0和21.6g (0.2mol) 2-氨基-4-甲基吡啶，升温至45'C，搅拌反应20 小时。反应毕，加入13.8g (0. lmol)无水碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤，滤 液加入去离子水180ml，进行结晶，得利福昔明成品68. 5g，收率87%。
实施例3
制备工艺同实施例1，不同的是2-氨基-4-甲基吡啶的添加量为32.4g (0.3mol)，反应完毕后，加入无水碳酸钾15.2g (0. llmol)，最终得利福昔明 成品69.3g，收率88%。
权利要求
1.一种利福昔明的制备工艺，以利福霉素O和过量2-氨基-4-甲基吡啶反应，其特征在于利福霉素O和2-氨基-4-甲基吡啶的反应溶剂为乙醇，反应温度为35～45℃，反应时间20～24小时，反应完毕后，加入无水碳酸钾，添加无水碳酸钾的摩尔数是利福霉素O摩尔数的0.9～1.1倍，搅拌过滤，滤液中加入去离子水结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品。
2. 根据权利要求1所述的一种利福昔明的制备工艺，其特征在于所述利 福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔数之比l: 2 1: 3。
3. 根据权利要求2所述的一种利福昔明的制备工艺，其特征在于所述利 福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔数之比1: 2.5。
全文摘要
本发明公开了一种利福昔明的制备工艺，以利福霉素O和过量2-氨基-4-甲基吡啶反应，反应溶剂为乙醇，反应温度为35～45℃，反应时间20～24小时，反应完毕后，加入无水碳酸钾，添加无水碳酸钾的摩尔数是利福霉素O摩尔数的0.9～1.1倍，搅拌过滤，滤液中加入去离子水结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品。本发明具有制备工艺时间短、后处理简便、环保低耗、收率高及成本低的优点。
文档编号C07D498/00GK101585843SQ20081006970
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者刘承悉, 洪 李, 李翔宇, 王廷彬, 白智权 申请人:重庆赛诺生物药业股份有限公司