专利名称：泛昔洛韦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种泛昔洛韦(Famciclovir)的合成路线。
背景技术：
泛昔洛韦(Famciclovir)是英国Smith Kline Beecham公司研制开发，1993 年首先在英国上市的一种新的核苷类广谱抗病毒药物，后相继在美国、欧洲等国 上市，1995年被英国和美国批准用于生殖器疱疹，商品名Famvi。该药不仅对疱 疹病毒(包括I型和II型)、艾滋病毒等具有很强的抑制作用，而且对乙型和丙 型肝炎病毒有很强的抑制作用。因此泛昔洛韦具有较大的市场需求，其分子式为
泛昔洛韦的合成路线很多 (1) EP182024和US5684153中从2-氨基-6-氯嘌呤出发合成泛昔洛韦 (Famciclovir),反应式如下
ci
ii in
这里x代表卤素原子。然而这一制备方法存在的主要问题如下所示，在化合物n和III反应 时不仅生成IV,同时有异构体v生成，反应的选择性较低，并且这两种化合物分离困难，
不利于工业生产。<formula>formula see original document page 6</formula>(2) US5138057中从2-氨基-6， 8-二氯嘌呤出发合成了泛昔洛韦
(Famciclovir),反应式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>这里X代表卤素原子，这一方法虽然选择性有所提高，但是在最后一步加 氢脱氯反应时需要50psi压力，不利于工业生产。
(3) US5917041中从N- (2-氨基-4， 6-二氯-5-嘧啶)甲酰胺出发合成泛昔 洛韦(Famciclovir),反应式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
这一方法选择性高，但N-(2-氨基-4， 6-二氯-5-嘧啶)甲酰胺化合物制备的 成本较高。
(4) WO2004110343中利用2-氨基-9- (2-羟乙基)嘌呤为重要中间体，通 过加成还原得到泛昔洛韦(Famciclovir),但总的合成路线较长，反
应式如下:
<formula>formula see original document page 7</formula>
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效简便合成泛昔洛韦的方法。
在本发明的一种实施方案中提供了一种制备泛昔洛韦的方法，该方法包括: 在酸催化剂存在下，有机溶剂中，2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基) -l-丁胺嘧啶与原甲酸三乙酯反应，使用碱中和，合成泛昔洛韦
XXVII I
在本发明的优选实施方案中，优选所述的酸催化剂为盐酸或醋酸。
在本发明的优选实施方案中，优选所述的有机溶剂是四氢呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二氯甲垸、氯仿或正己垸。
在本发明的优选实施方案中，优选所述的碱为各种常用的有机碱如三乙胺、 吡啶等或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
优选2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶(XXVII)与
原甲酸三乙酯按摩尔比1 :0.5-4，推荐为1:0.6-2;
在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基 -4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶是在钯/碳催化下，将2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶加氢还原得到
8
0
,人
H
XIX
,N02 、—0
N N02 H2N
CI八N CI XXXXVI XXVII
在本发明的进一步实施方案中，还包括在反应过程中加入与原料摩尔比为
0.5-6的碱中和反应过程中产生的酸。所述的碱为碳酸钠、碳酸钾等无机碱或有 机碱如三乙胺、吡啶等；
在进一步的实施方案中，反应温度可以为20- 120 。C,氢气压力为0.1 -6MPa 的压力下，推荐为0.1-2MPa压力；
在进一步优选的实施方案中，催化剂为5% - 10%的钯/碳，催化剂的用量质 量比为2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧 啶(XXVI)的0.01-2倍；
在进一步优选的实施方案中，该反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为 C^-Cu)的直链或支链的醇，例如甲醇、乙醇、正/异丙醇、正/异丁醇等。
在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基 -4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是将2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基
-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶与对氯苯胺重氮盐在缓冲溶液体系中反应得到的。
Cl
OAc
XXV
XXVI
在本发明的进一步实施方案中，其中所述的对氯苯胺重氮盐是将对氯苯氨与 亚硝酸钠水溶液在酸性条件下反应得到的；
在本发明的进一步实施方案中，其中2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰 氧基)-l-丁胺嘧啶与对氯苯胺重氮盐的摩尔比1 :0.6-4，推荐为1 :0.8-1 :2，反应温度为-10-80 °C;
在进一步优选的实施方案中，其中所述酸为硫酸或盐酸等质子酸，所述缓冲 溶液为磷酸氢钠/磷酸、磷酸二氢钠/磷酸或醋酸钠/醋酸等。
在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是在碱性条件下，将2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基) -l-丁胺嘧啶溶于有机溶剂中，与乙酰化试剂反应得到的。
XXIV XXV
在进一步优选的实施方案中，其中2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基)-l-丁 胺嘧啶与乙酰化试剂的摩尔比为1 :0.5-6，推荐为1:1-3，反应温度为-10-80 。C，反应时间为0.5-24小时。所述的有机溶剂为非质子溶剂，如甲苯、乙腈、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠碳酸钾等无机碱以 及有机碱如三乙胺，N， N-二甲胺基吡啶等，所述的乙酰化试剂如醋酸、醋酐等。
在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟 基)-l-丁胺嘧啶是在碱的作用下，将2-氨基-4， 6-二氯嘧啶与2-羟甲基-4-氨基-1-
丁醇反应得到的。
XXII XXIV
在进一步优选的实施方案中，其中2-氨基-4， 6-二氯嘧啶与2-羟甲基-4-氨基 -l-丁醇的摩尔比为1 :0.5-3,推荐为1 :0.8-2，反应温度为25-180 。C，反应时间 为0.5-40小时。碱与2-氨基-4， 6-二氯嘧啶的摩尔比为1 : 0.5-6。优选该反应 在C!-do的直链或支链的醇中进行，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等。所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾等无机碱以及有机碱如三乙胺、 二异丙胺或吡啶等。
本发明以2-氨基-4， 6-二氯嘧啶为原料通过偶联、酰化、重氮化、还原和关 环五步反应，高选择性的合成泛昔洛韦。
反应式描述如下
XXIV
XXVII I
上述反应过程中，反应xxn生成xxiv和xxiv生成xxv的反应可以进行 后处理之后，不需要进一步提纯直接进行下一步反应。
上述反应过程中，XXIV生成XXV和XXV生成XXVI的乙酰化、重氮化反
应的顺序可以对调，不影响最终反应，反应式如下CI
XXVI
本发明的显著优点是合成原料易得，实验条件温和，反应容易控制而且比 较简洁，并且中间体能够不提纯就尽量不提纯，这样减少了中间操作环节，因此 本发明方法是一种适合工业化生产的方法。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方 法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本 发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明
中的百分数是重量百分数，另外，本发明说明书中的(w/w)是指重量比或者 重量比浓度，(v/v)是指体积比或者体积比浓度。
实施例一
一、2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基)-l-丁胺嘧啶
2000ml反应瓶中，将82克2-氨基-4， 6-二氯嘧啶和50克2-羟甲基-4-氨基-1-丁醇溶于1000ml正丁醇中，加入碳酸钾，回流5小时。将反应液冷却，过滤， 浓縮后，溶于蒸馏水中，依次用二氯甲烷和正丁醇萃取水相，无水硫酸镁干燥、 过滤、浓縮后得到淡黄色油状物或乳白色固体。'HNMR (400 MHz, ^-DMSO) S 6.94 (broad, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 4.31 (t， /= 4.6 Hz, 2 H)， 3.45 - 3.43 (m: 4 H), 3.24 (m， 2 H), 1.49 — 1.55 (m, 1 H)， 1.44 - 1.49 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz,c/6-DMSO) S 164.5, 163.4， 157.6, 93.2, 62.0, 41.3, 38.7, 28.2; ESI掘247 (M++1); IR (film, cm"): 3435, 3285, 3158, 1647， 1584， 1486; UV: 212.8 nm.
实施例二
二、 2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶 将粗品2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基)-l-丁胺嘧啶5克溶于50ml 二氯 甲垸中，0-10°C时加入8ml三乙胺，N， N-二甲胺基吡啶和4ml醋酐，反应 2-5小时后，将有机相依次用冰水、醋酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无 水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得到淡黄色固体2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶(6.67 g, yield: 99%)。固体用乙酸乙酯、石油醚、二 氯甲烷等重结晶。^雨R (400 MHz, CDC13) S 5.79 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H)， 4.09-4.16 (m, 4 H), 3.51 (broad), 2.10 (s, 7 H)， 1.67 (dt， /= 7， 14 Hz, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 171.1， 164.1, 162.5, 93.0, 63.9, 38.7， 35.1, 28.2, 20.9， 20.6; ESI-MS: 331 (M++1); IR (film, cm.1): 3353, 3381, 3172, 1726, 1639, 1581， 1475; UV: 212nm.
实施例三
三、2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺
嘧啶
将3克对氯苯胺与2克亚硝酸钠溶于20 ml水中，在3 N盐酸作用下，0-10 °C反应0.5 -2小时，制备对氯苯胺重氮盐酸盐。将制备得到的重氮盐加入到6.7 克2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶的醋酸钠/醋酸的缓冲 溶液中，10-40。C下反应0.5-5小日寸，溶液析出大量黄色固体，将该黄色固体 过滤，甲醇重结晶得到8.12克(yield: 86 %) 2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺喷啶。NMR (400 MHz， CDC13) S 10.32 (m, 1 H), 7.76 (d, /= 4.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, /= 4.8 Hz, 2 H)， 5.56 (s， 2 H), 4.26 (dd, / =5.1, 11 Hz， 2 H), 4.18 (dd, /= 6.2, 11 Hz, 2 H), 3.68 (dt, /= 6.7， 13.6 Hz， 2 H)， 2.14 - 2.17 (m， 1 H), 2.11 (s, 6 H)， 1.77 (dt, /= 7, 14 Hz, 2 H); 13C醒R (100 MHz, CDC13) S 17U, 165.8, 160.7, 155.5, 150.9, 135.2, 129.3, 123.1, 120.0， 63.9， 37.8, 35.2, 28.4, 20.9; ESI-MS: 469 (M++1); IR (film, cm—1): 3175， 1732, 1572, 1472， 1372, 1250; UV: 387 nm (674.4), 204 nm (464.4).实施例四
四、 2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶
将41克(HPLC含量80 %) 2-氨基-6-氯-5-对氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲 基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶溶于600 ml甲醇中，加入10克5 %钯/碳和20 ml 三乙胺，50-60°C， 0.3-0.6MPa压力下加氢还原8小时，过滤除去5%钯顺， 浓缩后，加水溶解，二氯甲烷充分洗涤水相，将水浓縮干后得到墨绿色粘稠油状 物40克。& NMR (400 MHz, ^-DMSO) S 7.14 (s, 1 H), 4.94 (broad), 4.15 — 4.18 (m, 4 H)， 3.66 (t, /= 7 Hz, 2 H)， 2.13 (dt, </= 5.9， 12 Hz， 1 H)， 2.06 (s, 6 H), 1.75 (q, ■/= 7, 14 Hz, 2 H).; 13C丽R (100 MHz， c/6-DMSO) S 171.4, 157.9, 153.8, 126.3, 119.2, 63.8， 38.1, 35.1, 27.3， 19.4; ESI陽MS: 312 (M++1); IR (film, cm-1): 3319， 1732, 1648, 1570.
实施例五
五、 泛昔洛韦
将上述40克粗品2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶 溶于100ml甲苯中，加入16ml原甲酸三乙酯和1 ml醋酸，回流0.5-6小时， 冷却到环境温度，析出大量浅绿色固体，过滤该固体后用饱和碳酸氢钠溶液中和 至弱碱性，二氯甲烷充分萃取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓縮后得到绿 色固体，乙醇或乙酸乙酯重结晶该固体得到泛昔洛韦(6g， yield: 27%,两步反 应)。'H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) S 8.57 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H)， 6.49 (s, 2 H), 4.14 (t,J二 7.1 Hz,2H), 4.03 (d, ■/= 5.6 Hz, 4 H), 1.99 (s, 6 H), 1.92 — 1.97 (m, 1 H), 1.88 (dt,J:7， 14Hz,2H); 13CNMR(100MHz,c/6-DMSO) S 170.8, 160.9, 153.4, 149.4, 143.1, 127.4, 63.9, 40.7, 35.0, 28.3， 21.0; ESI-MS: 322 (M++1); Mp.: 102 -103.5 。C; IR(film,em"): 3336,3170, 1732, 1658, 1614，； UV: 221.4 nm.
权利要求
1.一种制备泛昔洛韦的方法，该方法包括在酸催化剂存在下，2，5-二氨基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶与原甲酸三乙酯反应，碱中和，合成泛昔洛韦
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述的对氯苯胺重氮盐是将对氯苯氨 与亚硝酸钠水溶液在酸性条件下反应得到的。
9. 如权利要求7所述的方法，其中2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙 酰氧基)-l-丁胺嘧啶与对氯苯胺重氮盐的摩尔比1 :0.6-4，反应温 度为-10-80°C。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述酸为硫酸或盐酸，所述缓冲溶液 为磷酸氢钠/磷酸、磷酸二氢钠/磷酸或醋酸钠/醋酸。
11. 如权利要求7所述的方法，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲 基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是在碱性条件下，使2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基)-l-丁胺嘧啶与乙酰化试剂反应得到的<formula>formula see original document page 3</formula>
12. 如权利要求11所述的方法，其中2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基) -l-丁胺嘧啶与乙酰化试剂的摩尔比为1 :0.5-6，反应温度为-10-80 。C，反应时间为0.5-24小时。
13. 如权利要求12所述的方法，其中乙酰化试剂为醋酸或醋酐。
14. 如权利要求11所述的方法，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-羟甲基-4-羟基)-1-丁胺嘧啶是在碱的作用下，将2-氨基-4， 6-二氯嘧啶与2-羟甲基-4-氨基-1-丁醇反应得到的<formula>formula see original document page 4</formula>
15. 如权利要求14所述的方法，其中2-氨基-4，6-二氯嘧症与2-羟甲基-4-氨基-l-丁醇的摩尔比为1 :0.5-3,反应温度为25-180 。C，反应时间为 0.5-40小时。
全文摘要
本发明提供了一种高效简便合成泛昔洛韦的方法。以2-氨基-4，6-二氯嘧啶为原料通过偶联、酰化、重氮化、还原和关环五步反应，高选择性的合成泛昔洛韦。本发明的合成原料易得，实验条件温和，反应容易控制而且比较简洁，并且中间体能够不提纯就尽量不提纯，这样减少了中间操作环节，因此本发明方法是一种适合工业化生产的方法。
文档编号C07D473/00GK101555249SQ200810088949
公开日2009年10月14日 申请日期2008年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者古志国, 张友华, 李居彪, 杨晓霞, 王亚平, 魏海鹏 申请人:浙江海正药业股份有限公司