专利名称：二乙氨基乙硫醇的制备方法
技术领域：
本发明具体涉及医药技术领域的一种二乙氨基乙硫醇的制备方法。
技术背景泰妙菌素(Tiamulin)是世界上十大兽用抗生素之一，可用于预防和治疗 由支原体感染以及大肠杆菌、沙门氏菌、螺旋体等感染引发的疾病，并对禽畜 支原体肺炎、嗜血杆菌膜性肺炎、地方性肺炎和痢疾有特效，在养殖业，特别 是鸡养殖业和猪养殖业中具有很广泛的应用。作为生产泰妙菌素的关键中间体， 二乙氨基乙硫醇在制药企业中有很大的需求量。发明人对二乙氨基乙硫醇的合成曾设计并研究过如下几种方法，即硫酸单 酯与硫氢化钠法、二乙氨基氯乙垸与硫氢化钠法、硫酸单酯与硫脲法和硫醚法。 硫酸单酯与硫氢化钠法是通过将二乙氨基乙醇与硫酸反应生成硫酸单酯后，再 将硫酸单酯与硫氢化钠反应生成二乙氨基乙硫醇，该合成方法反应易进行，操 作简便，原料便宜易得，但在工业生产时，硫氢化钠气味难闻，巯基化过程有 半数以上副反应生成二乙氨基乙醇是不可避免的，且二乙氨基乙硫醇和二乙氨 基乙醇的沸点相等，产品难以分离。二乙氨基氯乙烷与硫氢化钠法是通过将二 乙氨基氯乙垸与高浓度的硫氢化钠反应后分层，得到二乙氨基乙醇产品，但该 合成方法亦具有与上述方法类似的缺点，即在工业生产时气味难闻，反应定向 性差，反应产物难以分离等。硫酸单酯与硫脲法是通过将硫酸单酯与硫脲反应 生成的S-取代的异硫脲盐，以氢氧化钠进行碱解，分层，减压蒸馏即得二乙氨 基乙硫醇，该合成方法原料易得，刺激性气味小，但同样存在产品难以纯化分 离的问题。硫醚法是通过将二乙氨基氯乙垸与Na2S2以Mg(0H)2催化剂在60 70 。C反应生成二乙氨基乙硫醚，尔后加入硫化氢反应，生成二乙氨基乙硫醇产品， 该合成方法产品收率和纯度都比较低。上述各种方法均不适于工业化应用，且 需消耗大量有机溶剂或水资源。发明内容本发明的目的在于提出一种反应活性高，定向性好，产品纯度较好，得率 较高，较少造成环境污染，并且可有效实现资源回收利用的二乙氨基乙硫醇的 制备方法，以克服现有技术中的不足。为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案一种二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述方法包括先将二乙氨 基乙醇以氯化剂氯化，生成二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐，其后将二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐与硫脲反应，生成s-取代的异硫脲盐，尔后将s-取代的异硫脲盐以强碱进行碱解，制备得到二乙氨基乙硫醇。 具体而言，所述方法包括如下具体步骤a. 将二乙氨基乙醇和氯化剂加入有机溶剂中反应，反应产物经处理后，得 到二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐；b. 将硫脲与二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐于温度为60 80。C的水相体系中反 应2 4h，得到S-取代的异硫脲盐的混合溶液；c. 向该S-取代的异硫脲盐的混合溶液中加入强碱，调节其pH值为12 13， 并将混合溶液在温度为110 12(TC的加热条件下回流反应4 8h，反应后将反 应混合物冷却，并调节反应混合物的pH值为9 10，然后将反应混合物静置分层， 并将油层进行干燥、过滤、蒸馏处理，得到二乙氨基乙硫醇。所述氯化剂为氯化亚砜。所述有机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯和氯仿及四氯化碳。 所述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。 所述方法具体包括如下步骤a. 将二乙氨基乙醇和氯化剂加入有机溶剂中，于外冷却条件下反应，反应 产物经处理后，得到二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐；b. 将硫脲及痕量的催化剂加入水中形成水相反应体系，尔后控制该反应体 系的温度在5(TC以下，并向该水相反应体系中分批加入或滴入0. 8 1. 2倍硫脲 摩尔量的二乙氨基氯乙垸或其盐酸盐，至该水相反应体系中二乙氨基氯乙烷或 其盐酸盐浓度为5. 5 7. Omol/L，其后使反应混合物于60 80°C的温度下反应 2 3h，得到S-取代的异硫脲盐的混合溶液；c. 向该S-取代的异硫脲盐的混合溶液中加入强碱溶液，调节其pH值为12 13，并将混合溶液在温度为110 12(TC的加热条件下回流反应6 8h，反应后 停止加热，控制反应混合物温度在40。C以下，以强酸溶液调节反应混合物的pH 值为9 10，然后将反应混合物静置分层，并将油层进行干燥、过滤、蒸馏处理，得到二乙氨基乙硫醇。步骤a中所述二乙氨基氯乙烷盐酸盐的制备方法为控制温度在4(TC以下，取摩尔比为l: 1 1: 1.5的二乙氨基乙醇和氯化亚砜加入到有机溶剂中，尔后将反应混合物在控制温度为60 75t:的条件下回流 反应1 4小时，反应后，将反应混合物经冷却、过滤、旋转真空干燥，得到二乙氨基氯乙烷盐酸盐。该制备方法中所产生的工艺废水可被循环应用于形成水相反应体系，配制 烧碱溶液、硫酸溶液。步骤c中所述干燥是指将油层以无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水二氯化钙进行干燥，所述蒸馏处理是将经过干燥处理的油层进行减压蒸馏，并收集160 164。C馏分。所述催化剂为小分子季铵盐。该二乙氨基乙硫醇的制备方法的反应原理如下式所示CH3CH2 CH3CH2\NCH2CH2OH + SOCL2 ^^ 〉 NCH2CH2C1 + HC1 + S02CH3CH2Z CH3CH2,CH3CH\ ， CH3CH2\ 严2 +,NCH2CH2C1 + NH2-C-NH2—— NCH2CH2-S-C = NH2 CI-CH3CH2/ CH3CH2ZCH3CH2\ 严2 QH- CH3CH2\CH3CH2>CH2CH2-S-C=NH2 C1-— CH3CH,NCH2CH2-SH该二乙氨基乙硫醇的制备方法中，以氯化亚砜等氯化剂将二乙氨基乙醇氯 化为二乙氨基氯乙烷的过程根据现有技术即可实现，如黄润秋等在《有机中间 体制备》(化学工业出版社，1997年版第10章第102页)即对该氯化方法进行 了详细论述，但这种方法工艺工程较为复杂，且需在反应体系中添加水、碱等 物质，不仅成本较高，易产生废水，且因反应后有机溶剂含有较多杂质，较难 进行处理，故通常只能被废弃，易导致环境污染和资源浪费。本案发明人经研 究后发现，利用二乙氨基氯乙垸盐酸盐不溶于其反应有机溶剂的特点，可采用 将二乙氨基乙醇与氯化剂在有机溶剂中反应，再将反应产物经冷却、过滤、旋 转真空干燥处理的方法，直接得到二乙氨基氯乙烷盐酸盐粉末，同时，在真空 干燥的过程中，有机溶剂可被回收，且因该工艺过程中未向反应体系中添加水 等杂质，回收所得有机溶剂可直接被循环使用。与现有技术相比，该氯化工艺 的优点在于，工艺过程简单、产品得率高、不产生废水、有机溶剂易于回收，并可被直接循环使用，既可减少污染，并可降低生产成本。同时，该二乙氨基乙硫醇的制备方法中，采用将二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐和硫脲置于水相反应体系中制得s-取代的异硫脲盐，并直接进行碱性水解的工艺方法，与现有技术中常用的首先将二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐和硫脲制得s-取代的异硫脲盐，尔后将s-取代的异硫脲盐从反应混合物中分离出来，经纯 化处理之后再进行碱解的方法相比，大大简化了工艺过程，减少了 s-取代的异硫脲盐在分离、纯化过程的损失，间接的提高了最终产物，即二乙氨基乙硫醇 的得率，同时，还使生产成本大为降低。另外，需要进一步说明的是，该二乙氨基乙硫醇的制备方法中，配置各种 水溶液，如强酸溶液、强碱溶液，以及形成水相反应体系的工艺用水可采用去 离子水或自来水，但本案发明人经多次实验后发现，更为优化的方式是，采用 该二乙氨基乙硫醇的制备方法中所产生的工艺废水作为工艺用水循环使用，由 于该工艺废水中含有溶解的二乙氨基乙硫醇和盐， 一方面可以经由盐析作用使 二乙氨基乙硫醇在反应体系中溶解度减小，更容易分层，使产品得率提高，另 一方面也减少了工艺废水的排放，节约了大量水资源，降低了对环境的污染， 并降低了生产成本。与现有技术相比，本发明的有益效果在于，该二乙氨基乙硫醇的制备方法 工艺简单、成本较低，可节省大量水资源，并减少环境污染，同时，该制备方法反应活性高，定向性好，产品纯度较高，且得率可达到80%以上，在医药行业 将具有良好应用前景。
具体实施方式
实施例1取llOmol的氯化亚砜加入150mol的苯中，其后在外冷却条件下，取lOOmol 二乙氨基乙醇在35 4(TC的温度下滴加到上述溶液中，形成反应混合物，将反 应混合物在75。C回流反应2h，尔后使反应混合物冷却到4(TC以下，并滴加入 400mol水，再将反应混合物冷却到2(TC以下，以质量百分比浓度为50%的氢氧 化钠溶液调节反应混合物的pH值为10，将反应混合物静置，待分层后，取出上 层油层，将下层水层用苯萃取，并将萃取物与上述油层合并，经干燥后、过滤、 蒸馏，得到二乙氨基氯乙垸，其产率为90%左右、沸点在134。C左右。将20 mol硫脲和0. 002 mol的四甲基溴化铵加入到200 mol水中后，并在 温度为25 30。C的条件下滴加22mol二乙氨基氯乙垸，形成反应混合物，尔后控制反应温度在65 7(TC保温反应2小时，然后以质量百分比浓度50%的氢氧 化钠溶液将反应混合物的pH值调节至12左右，再使反应混合物于温度为110 115"C的条件下回流反应6h，其后停止加热，待反应混合物温度降至室温，以质 量百分比浓度约50%的H2S04溶液将反应混合物的pH值调节至9左右，将反应混 合物静置分层，取上层油层以无水硫酸镁干燥、过滤、蒸馏，收集160 164°C 所得馏分，最终得到二乙氨基乙硫醇，其产率为81.5%、沸点为160 162°C， 折光率nD2。=l. 460-1. 470。 实施例2取150mol的氯化亚砜加入200mol的氯仿或四氯化碳中，在外冷却条件下， 取lOOmol 二乙氨基乙醇在30 35。C的温度下滴加到上述溶液中，形成反应混合 物，将该反应混合物在6(TC回流反应4h，尔后将反应混合物冷却至室温、过滤、 真空旋转干燥，得到粉末状的二乙氨基氯乙垸盐酸盐，其产率为96%、熔点在 210 212'C左右。将50mol硫脲和0. 005mol的苄基三丙基氯化铵加入到500mol水中溶解后， 在温度为35 4(TC的条件下分批加入60mo1 二乙氨基氯乙烷盐酸盐，并使反应 混合物在温度为70 75。C的条件下保温反应3小时，然后将反应混合物中以质 量百分比浓度40%的氢氧化钾溶液调节至pH值二13，再将反应混合物于115 120。C回流反应8h，停止加热，将反应混合物的温度控制在35 4(TC左右，并 以质量百分比浓度为50%的H2S04溶液将其pH值调节至10左右，将反应混合物静 置分层，取上层油层以无水CaCl2干燥、再经过滤、减压蒸馏处理，最终得到二 乙氨基乙硫醇，其产率为83.0%、沸点在160-162。C左右、折光率 nD20=l. 460-1. 470。实施例3取200mo1的苯和llOmol的氯化亚砜，形成混合溶液，在外冷却条件下、 将lOOmol 二乙氨基乙醇在35 4(TC的温度下滴入上述混合溶液中，形成反应混 合物，再将反应混合物在75i:回流反应2小时，尔后使反应混合物冷却到40°C， 并滴入400mol水，待反应混合物冷却到20°C以下，再滴加质量百分比浓度45% 的氢氧化钠调到反应混合物的pH值为10，将反应混合物静置，待分层后，取出 油层，并将下层水层用苯萃取后，将萃取物与上述油层合并，干燥，过滤，蒸 馏得二乙氨基氯乙垸，其产率为90%、沸点为134。C左右。取30 mol硫脲0. OOlmol的苄基三甲基氯化铵溶解在实施例1或2所产生 的300mol工艺废水中，并在45 50。C以下滴加入30 mol二乙氨基氯乙烷，尔后将反应混合物在温度为75 8(TC的条件下保温反应2小时，然后向反应混合 物中加入用上述工艺废水配制的质量百分比浓度40%氢氧化钠溶液调节反应混 合物的pH值为13，再将反应混合物在温度为105 11(TC的条件下回流反应7小 时，反应结束后停止加热，待反应混合物温度控制在20 25。C左右，加入用上 述工艺废水配制的质量百分比浓度为50%的H2S04溶液至反应混合物的pH值为 IO，将反应混合物液静置分层，去上层有机液以无水硫酸钠干燥后、过滤、蒸馏， 最终得到二乙氨基乙硫醇，其产率87%、沸点160 162°C、折光率 nD20=l. 460-1. 470。 实施例4取150mol的氯化亚砜加入150mol的二甲苯中，开多成溶液，在外冷却条件 下，取100mol二乙氨基乙醇在低于25 4(TC的温度下滴加到上述溶液中，形成 反应混合物，将反应混合物在75"C回流反应4h，尔后将反应混合物冷却至室温、 过滤、真空旋转千燥，得到粉末状的二乙氨基氯乙垸盐酸盐，其产率为95%、熔 点在210 212匸左右。取38 mol硫脲和0. 004mol的节基三丁基氯化铵溶解在400mol实施例1或 2所产生的工艺废水中，并在50°C以下分批加入45 mol 二乙氨基氯乙烷盐酸盐， 尔后将反应混合物在温度为7(TC的条件下保温反应4小时，然后向反应混合物 中加入用上述工艺废水配制的质量百分比浓度35%的氢氧化钠溶液调节反应混 合物的pH值为13，再将反应混合物在温度为115X:的条件下回流反应6小时， 反应结束后停止加热，待反应混合物温度控制在4(TC以下，加入用上述工艺废 水配制的质量百分比浓度为50% H2S04溶液至反应混合物的pH值为9，将反应混 合物液静置分层，去上层油层以无水硫酸镁干燥后、过滤、蒸馏，最终得到二 乙氨基乙硫醇，其产率86%、沸点160 162。C、折光率^°=1. 460-1. 470。实施例5取120mol的氯化亚砜加入llOmol的甲苯中，形成溶液，在外冷却条件下， 取lOOmol 二乙氨基乙醇在低于20 4(TC的温度下滴加到上述溶液中，形成反应 混合物，将该反应混合物在7(TC回流反应lh，尔后将反应混合物冷却至室温、 过滤、真空旋转干燥，得到粉末状的二乙氨基氯乙垸盐酸盐，其产率为92%、熔 点在210 212。C左右。取40 mol硫脲和0. 004mol的四丁基溴化铵溶解在400mol实施例4所产生 的工艺废水中，并在2(TC左右加入50mol二乙氨基氯乙烷盐酸盐，尔后将反应 混合物在温度为70 72"C的条件下保温反应3小时，然后向反应混合物中加入用上述工艺废水配制的质量百分比浓度30%的氢氧化钠溶液调节反应混合物的pH值为13,再将反应混合物在温度为115 120。C的条件下回流反应6小时，反 应结束后停止加热，待反应混合物温度控制在25 30。C左右，加入用上述工艺 废水配制的质量百分比浓度为60% H2S04溶液至反应混合物的pH值为9，将反应 混合物液静置分层，取上层油层以无水硫酸镁干燥后、过滤、蒸馏，最终得到 二乙氨基乙硫醇，其产率88%、沸点160 162。C、折光率11。2°二1. 460-1. 470。本案发明人经研究后发现，若将二乙氨基乙醇以其他形式的氯化剂、溴化 剂等，如PCls、 PC13、硫酰氯、亚硫酰氯、溴化亚砜、氢溴酸、 一溴化硫、 一氯 化硫等转化为二乙氨基氯乙垸或其盐酸盐，或二乙氨基溴乙烷或其盐酸盐等， 并将这些产物作为中间体以制备二乙氨基乙硫醇亦是可行的，但最终产物的得 率和纯度，以及生产成本较上述实施例中的方法略有差别。因此，上述实施例 只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了 解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发 明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述方法包括先将二乙氨基乙醇以氯化剂氯化，生成二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐，其后将二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐与硫脲反应，生成S-取代的异硫脲盐，尔后将S-取代的异硫脲盐以强碱进行碱解，制备得到二乙氨基乙硫醇。
2. 根据权利要求1所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述方 法包括如下具体步骤a. 将二乙氨基乙醇和氯化剂加入有机溶剂中反应，反应产物经处理后，得 到二乙氨基氯乙垸或其盐酸盐；b. 将硫脲与二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐于温度为60 8(TC的水相体系中反 应2 4h，得到S-取代的异硫脲盐的混合溶液；c. 向该S-取代的异硫脲盐的混合溶液中加入强碱，调节其pH值为12 13， 并将混合溶液在温度为110 120。C的加热条件下回流反应4 8h，反应后将反 应混合物冷却，并调节反应混合物的pH值为9 10，然后将反应混合物静置分层， 并将油层进行干燥、过滤、蒸馏处理，得到二乙氨基乙硫醇。
3. 根据权利要求1或2所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所 述氯化剂为氯化亚砜。
4. 根据权利要求2所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述有 机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯和氯仿及四氯化碳。
5. 根据权利要求1或2所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所 述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。
6. 根据权利要求2所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述方 法具体包括如下步骤a. 将二乙氨基乙醇和氯化剂加入有机溶剂中，于外冷却条件下反应，反应 产物经处理后，得到二乙氨基氯乙垸或其盐酸盐；b. 将硫脲及痕量的催化剂加入水中形成水相反应体系，尔后控制该反应体 系的温度在50°C以下，并向该水相反应体系中分批加入或滴入0. 8 1. 2倍硫脲 摩尔量的二乙氨基氯乙垸或其盐酸盐，至该水相反应体系中二乙氨基氯乙烷或 其盐酸盐浓度为5. 5 7. Omol/L，其后使反应混合物于60 80°C的温度下反应 2 3h，得到S-取代的异硫脲盐的混合溶液；C.向该S-取代的异硫脲盐的混合溶液中加入强碱溶液，调节其pH值为12 13，并将混合溶液在温度为110 120。C的加热条件下回流反应6 8h，反应后 停止加热，控制反应混合物温度在4(TC以下，以强酸溶液调节反应混合物的pH 值为9 10，然后将反应混合物静置分层，并将油层进行干燥、过滤、蒸馏处理， 得到二乙氨基乙硫醇。
7. 根据权利要求2或6所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于步 骤a中所述二乙氨基氯乙烷盐酸盐的制备方法为控制温度在4(TC以下，取摩尔比为l: 1 1: 1. 5的二乙氨基乙醇和氯化亚 砜加入到有机溶剂中，尔后将反应混合物在控制温度为60 75'C的条件下回流 反应1 4小时，反应后，将反应混合物经冷却、过滤、旋转真空干燥，得到二 乙氨基氯乙垸盐酸盐。
8. 根据权利要求6所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于该方法 中所产生的工艺废水可被循环应用于形成水相反应体系，配制烧碱溶液、硫酸 溶液。
9. 根据权利要求2或6所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于步 骤c中所述干燥是指将油层以无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水二氯化钙进行干 燥，所述蒸馏处理是将经过干燥处理的油层进行减压蒸馏，并收集160 164°C 馏分。
10. 根据权利要求6所述的二乙氨基乙硫醇的制备方法，其特征在于所述催 化剂为小分子季铵盐。
全文摘要
一种二乙氨基乙硫醇的制备方法，包括如下步骤先将二乙氨基乙醇以氯化剂氯化，生成二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐，其后将二乙氨基氯乙烷或其盐酸盐与硫脲反应，生成S-取代的异硫脲盐，尔后将S-取代的异硫脲盐以强碱进行碱解，制备得二乙氨基乙硫醇。该二乙氨基乙硫醇的制备方法工艺简单、成本较低，可节省大量水资源，并减少环境污染，同时，该制备方法反应活性高，定向性好，产品纯度较高，且得率可达到80％以上。本发明有望在医药行业被广泛应用。
文档编号C07C319/00GK101250145SQ20081008888
公开日2008年8月27日 申请日期2008年4月2日 优先权日2008年4月2日
发明者进 叶, 王彦林 申请人:苏州科技学院