专利名称：2-氰基亚氨基-1,3-噻唑烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用作用于药物和农业化学品的中间体物质的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的工业生产方法。更具体而言，涉及在碱金属氢氧化物的存在下，由N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之间的环化反应制备高纯度2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的高收率制备方法。
背景技术：
由N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之间的环化反应制备2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的方法是在Arch.Pharm.(Weiheim，Ger.)，305(10)，371页(1972)、日本未审查专利公开(Kokai)No.48-91064、Gazz.Chim.Ital.，110(5-6)，345页以及WO92-17462(1992)中描述的那些。该反应被认为是按照以下反应式进行 发明的公开但是，在已有的上述方案中，所得的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的收率低，所以不足以作为工业生产方法。
因此，本发明的目的在于解决现有技术的上述问题，并提供一种能够以高收率制备高纯度2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的工业生产方法。
根据本发明，提供了一种以高收率制备高纯度2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的方法，包括在碱金属氢氧化物的存在下N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应。
发明的实施方式下面将详细描述本发明的实施方案。
本发明的反应据信是按照以下反应式进行的 在本发明制备方法的优选实施方案中，首先将碱金属氢氧化物溶于水。对碱金属氢氧化物的浓度没有特殊限制，但从搅拌效率等的角度而言优选低浓度，这是因为N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯不溶于水并形成淤浆状态。特定的浓度是反应混合物总重量的5-20重量％，优选15-18重量％。
用于本发明的碱金属氢氧化物的具体例子是氢氧化钠、氢氧化钾等。但从经济和反应性的角度而言，优选使用氢氧化钠。这些碱金属氢氧化物的用量优选基于1摩尔2-氨基乙硫醇计为0.01-0.25摩尔，更优选0.04-0.12摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇的酸式盐计为1.01-1.25摩尔，更优选1.04-1.12摩尔。如果对应于2-氨基乙硫醇或其酸式盐的碱金属氢氧化物的量过少，则收率的提高变得难以预计，而反之，如果用量过大，则收率趋于下降，因此是不利的。
根据本发明，将2-氨基乙硫醇或其酸式盐(即2-氨基乙硫醇的酸式盐)加入碱金属氢氧化物的水溶液中，但2-氨基乙硫醇容易在空气中氧化并且贮存稳定性差，此外，因其在水中的溶解度低，所以优选使用2-氨基乙硫醇的酸式盐。
作为2-氨基乙硫醇的酸式盐，可以单独使用盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、乙酸盐等或其任意混合物，但从反应性的角度而言，优选使用无机酸盐，从溶解度、经济等角度而言，更优选盐酸盐。优选按照下述用量，将2-氨基乙硫醇或其酸式盐加入碱金属氢氧化物的水溶液，使得其与碱金属氢氧化物的摩尔比在上述范围内，并溶解，随后冷却混合物至0-5℃，优选0℃。
根据本发明，在反应时逐渐加入N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯，使得反应混合物的温度不变为5℃或更高。在加完N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯后，优选在0℃-5℃进行环化反应。
N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其酸式盐的反应摩尔比优选为1∶0.95-1.05，更优选1∶0.99-1.01。如果2-氨基乙硫醇的量过少，则收率趋于不利地降低，反之，如果量过多，更容易发生不希望的聚合反应。
对环化反应的反应时间没有特殊限制，但例如为10分钟至5小时，优选1-3小时。如果环化反应的时间过短，则环化反应不能充分进行，而如果过长，则反应将不能进一步进行，所以这也是不经济的。
在反应结束后，反应混合物的温度上升至10-30℃，优选约20℃，随后使用适合的酸将体系的pH调节至3-10，优选3-6。在pH调节后，进行(熟化)操作，将体系中的温度升高至约40℃并从体系中除去副产物，即甲硫醇。注意，当从体系中除去甲硫醇时，温度的快速升高将导致剧烈鼓泡等，因此这不是优选的。此外，对温度没有特殊限制，但在从体系中除去甲硫醇之后，将体系约冷却至室温，考虑到操作时间，不优选在高温下进行该步骤。优选的温度为约35-45℃。
用于控制反应混合物pH的酸的具体例子是盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，但从经济的角度出发，优选使用盐酸或硫酸。
对上述熟化时间也没有特殊限制，但该处理优选进行1-5小时，更优选2-3小时。通过在熟化过程中，于真空下从反应体系除去甲硫醇副产物，可以减少产物和周围环境的气味。
根据本发明，接着将得到的含所得2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的反应混合物再次冷却至约15℃-约25℃，优选约20℃，随后将得到的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷过滤并接着洗涤。该洗涤可以使用水或其它溶剂(例如甲醇、乙醇等)进行，但从经济和环境的角度考虑，优选用水洗涤。
由此制备的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的干燥条件也没有特殊限制，并根据干燥器的类型而有所不同，当使用箱式干燥器时，优选在60-120℃、更优选80-100℃的干燥温度下进行干燥，干燥时间优选为30分钟-24小时，更优选3-6小时，真空度优选为20mmHg(即2666Pa)或更低，更优选10mmHg(即1333Pa)或更低。
实施例以下实施例具体描述本发明，但显然，这些实施例并不限制本发明。
实施例1在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入11.2g的99重量％氢氧化钠(0.28摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇盐酸盐为1.12摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于水中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中，随后将反应混合物冷却至0℃。
向该反应混合物中加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，体系中的温度因此变为5℃或更低。在添加结束后，使混合物在0-5℃反应2小时。
接着，将反应混合物加热至20℃，使用36重量％盐酸水溶液调节pH至4.0，随后进一步加热至40℃并熟化2小时。
在熟化后，将反应混合物冷却至20℃，随后抽滤结晶并用100g水(5.6摩尔)洗涤，得到36.6g的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷。
在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥湿结晶5小时，得到28.6g纯度为99.7％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率89.8％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。注意，纯度是通过高压液相色谱(HPLC)分析的。
实施例2在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入12.3g的99重量％氢氧化钠(0.31摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇盐酸盐为1.24摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于水中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中。随后将反应混合物冷却至0℃，随后逐渐加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，体系中的温度因此变为5℃或更低。在添加结束后，使混合物在0-5℃进一步反应2小时。
接着，将反应混合物加热至20℃，使用4.56g(0.045摩尔)36重量％盐酸水溶液调节pH至3.9，随后进一步加热至40℃并熟化2小时。
在熟化后，将反应混合物冷却至20℃，随后抽滤并用200g水(11.1摩尔)洗涤，得到34.7g的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷湿结晶。
在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥上述得到的湿结晶5小时，得到27.9g纯度为100％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率87.9％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。
此外，滤液合并洗液的总重量是371.5g。滤液含有0.98％2-氰基亚氨基噻唑烷(转化为收率的值11.5％)。
实施例3在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入10.6g的99重量％氢氧化钠(0.26摩尔，基于1摩尔2-氨基乙硫醇盐酸盐计为1.04摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于水中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中。随后将反应混合物冷却至0℃，然后逐渐加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，体系中的温度因此变为5℃或更低，然后反应2小时。
接着，将反应混合物加热至20℃，使用0.25g的36重量％盐酸水溶液(0.0025摩尔)调节pH至9.2，随后进一步加热至40℃并熟化2小时。
在熟化后，将反应混合物冷却至20℃，随后抽滤并用200g水(11.1摩尔)洗涤，得到36.33g的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷湿结晶。
在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥上述得到的湿结晶5小时，得到27.2g纯度为95.2％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率81.6％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。
此外，滤液合并洗液的总重量是361.5g。滤液含有0.95％2-氰基亚氨基噻唑烷(转化为收率的值10.8％)。
对比实施例1在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入100g水(5.6摩尔)，随后加入10.1g的99重量％氢氧化钠(0.25摩尔)，同时冷却并搅拌至溶解。随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中，随后加入36.9g的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，并在搅拌下将反应混合物加热并回流3小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，随后抽滤结晶并用甲醇洗涤，并在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥5小时，得到15.2g纯度为99.7％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率47.7％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。
参考实施例1向500ml乙醇中加入146.24g的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(1摩尔)和77.15g的2-氨基乙硫醇(1摩尔)。混合物在搅拌下加热并回流3小时。反应结束后，反应混合物冷却至室温，随后过滤沉淀的结晶。用乙醇洗涤由此得到的结晶，随后干燥得到85.25g上述化合物(假设上述产物的纯度为100％，N-氰基亚氨基噻唑烷的收率变为67.1％)。
对比实施例2在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入114g水(6.3摩尔)，随后加入20.9g的99重量％氢氧化钠(0.50摩尔)，同时冷却并搅拌至溶于其中，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中。随后将反应混合物冷却至0℃，然后逐渐加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，同时将温度保持为5℃或更低，然后混合物反应2小时。
接着，加入30.9g的36重量％盐酸水溶液(0.29摩尔)以调节pH，但混合物在约pH9.0时开始剧烈鼓泡，最终pH变为9.5。随后，抽滤反应混合物并用200g水(11.1摩尔)洗涤，得到28.6g的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷湿结晶。
在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥湿结晶5小时，得到18.9g纯度为100％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率59.4％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。
对比实施例3在一个带有温度计和搅拌器的300ml四颈烧瓶中加入150g水(8.3摩尔)，随后加入20.9g的99重量％氢氧化钠(0.50摩尔)，同时冷却并搅拌至溶解，随后向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.25摩尔)并溶于其中。随后将反应混合物冷却至0℃，然后逐渐加入36.9g的99.5重量％N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩尔)，同时将温度保持为5℃或更低，然后混合物反应2小时。
接着，加入31.7g的36重量％盐酸水溶液(0.31摩尔)以调节pH，但混合物在约pH9.0时开始剧烈鼓泡，最终pH变为1.7。随后，抽滤反应混合物并用200g 水(11.1摩尔)洗涤，得到34.8g的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷湿结晶。
在6.7×10-4MPa下，于80℃真空干燥湿结晶5小时，得到20.7g纯度为100％的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷(收率65.2％＝转化为纯度的值，基于加入的N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯)。
工业应用性根据本发明的方法，以工业规模生产2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷，能够解决现有技术方法引起的各种问题、特别是高成本和收率不充分的问题，并以高收率生产高纯度的2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷。
权利要求
1.一种制备2-氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的方法，包括在碱金属氢氧化物的存在下进行N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应。
2.权利要求1所述的制备方法，其中2-氨基乙硫醇和碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶0.01-0.25。
3.权利要求1所述的制备方法，其中2-氨基乙硫醇的盐和碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1.01-1.25。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中所述环化反应在水溶液中进行。
5.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中在所述环化反应之后，在pH 3-10下处理副产物。
6.权利要求1、2-5任一项所述的制备方法，其中2-氨基乙硫醇以酸式盐的形式使用。
7.权利要求6所述的制备方法，其中2-氨基乙硫醇的酸式盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐和乙酸盐中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种通过在碱金属氢氧化物的存在下进行N－氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和2－氨基乙硫醇或其盐之间的环化反应而以高收率制备高纯度2－氰基亚氨基－1，3－噻唑烷的方法。
文档编号C07D277/18GK1487926SQ02804122
公开日2004年4月7日 申请日期2002年10月24日 优先权日2001年12月28日
发明者三田真哉, 室谷昌宏, 石井谦一, 一, 宏 申请人:日本电石工业株式会社