专利名称：葡萄内酯和马尔敏的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，涉及两种天然产物葡萄内酯(Aur即tene，化学名7-ge:ranyloxy-co咖Eirin)禾口马尔敏[R_(+)Marmin，化学名7_[ (6， 7_Dihydroxy_3，7_dimethyl_2_octenyl) oxy] _2H_l_benzopyran_2_one]的全合成方法。
背景技术：
香豆素类化合物有多方面的生物学活性，如抗菌、抗癌、抗凝血、止血、平喘、祛痰、保护血管、治疗心绞痛和抗氧化等。从葡萄皮和柑桔属植物中发现的葡萄内酯(aur即tene)和马尔敏(marmin)(结构式见式l)的生物活性近年来也引起了研究人员的关注。国内仅北京大学的杨秀伟研究小组做了相关研究，发现葡萄内酯和马尔敏等对人胃癌细胞株BCC细胞的生长有一定程度的抑制作用，且呈浓度-效应关系杨秀伟，徐波，冉福香，等.中国现代中药，2006，8(11) :7-10.)。最近，国外文献相继报道葡萄内酯和马尔敏等香豆素类化合物具有显著的抗肿瘤活性[2—4](2. Takuji Tanaka， Kunihiro Kawabata， MikioKakumoto，et al.Carcinogenesis,1997，18(11) :2155-2161 ;3. Hideki Mori，Kenji Niwa，Qiao Zheng， et al. Mutation Research,2001，480-481 :201-207 ;4.Kyuichi Kawabata，Akira Murakami, HajimeOhigashi. FEBS Letters,2006，580 :5288-5294)、神经保护活性[5] (5. Francesco Epifano， GemmaMolinaro， Salvatore Genovese， et al. NeuroscienceLetters, 2008， 443 :57-60)、抗炎作用和自由基清除作用[6] (6. Kayo Kuroyanagi，Min-SookKang， Tsuyoshi Goto, et al. Biochemical andBiophysical Research Communications,2008,366 :219-225)。研究结果[1—6]表明，葡萄内酯和马尔敏是很有潜力的新药候选化合物。 但葡萄内酯和马尔敏在葡萄属与木桔属植物中的含量较低，影响了对它们的开发利用。研究人员已经对提取工艺进行了很多改进，已能从枳壳等柑桔属植物中提取分离到千克级的葡萄内酯(上一个专利)，但提取费用较高。与葡萄内酯相比，马尔敏的植物来源更少，在植物中的含量更低。所以，开发葡萄内酯和马尔敏的化学合成方法既有着现实的迫切需要，又有着潜在的经济利益和学术价值。 据文献与专利检索得知，目前尚无有关葡萄内酯化学合成方法的报道。马尔敏的化学合成方法虽多有报导，但现有合成路线较复杂，收率较低，无法实现工业化生产。如Shun-ichiYammada等人[7]以L-glutamic acid为起始原料的合成工艺则需要多达10步的反应路线(7.Shun-ichi Ya,da， et al. Tet. Lett, 1976， 29， 471-473) 。 R. M. Coates等人[8]以香叶醇为原料经取代、醚化、加成、消除、再加成等5步反应合成出目标产物，产率仅为24% (8. R. M. Coates， etal. Tetrahedron, 1970， 26 :5699-5706)。本专利在充分分析葡萄内酯和马尔敏的植物来源、分子结构和生物活性的基础上，结合手性合成的最新成果，提出了全新的合成路线与工艺，目标化合物的收率较高，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供两种天然产物葡萄内酯(Aur即tene，化学名 7-ge:ranyloxy-co咖Eirin)禾口马尔敏[R_(+)Marmin，化学名7_[ (6， 7_Dihydroxy_3， 7_dimethyl_2_octenyl) oxy] _2H_l_benzopyran_2_one]的全合成方法。
本发明的方法是以香叶醇(1)为起始原料，先经溴代生成香叶基卤(2)，然后在KI 和1(20)3(或化20)3)作用下和7-羟基香豆素发生成醚反应，得到葡萄内酯(3);马尔敏的 合成接着以葡萄内酯为原料，采用Sharpless不对称烯烃羟基化反应，以AD-mix-P为氧化 剂，氧化葡萄内酯(3)得到R-(+)Marmin(4)。本发明中的R-(+)Marmin的全合成路线中双 键位置选择性和立体选择性氧化集中在葡萄内酯(3)结构中6' 、7'双键的氧化，在合成 R-(+)Marmin的第一步的反应产物无须纯化。上述两种化合物的全合成路线如下
1)葡萄内酯(Aur即tene)的合成路线
1 2 3 2)马尔敏[R-(+)Marmin]的合成路线
(注X二卤素元素)
具体实施方式
如下
1)香叶基溴的制备 取香叶醇2. 5g(0. 016mol)溶于50ml无水石油醚中，加热溶解后，冰盐浴下加入吡啶1. 3ml，搅拌下缓慢滴加含有PBr3l. 75g(0. 0065mol)的石油醚溶液13ml，然后冰盐浴下反应3h后，加入5ml水和40ml甲醇的混合液，继续搅拌5min，分出有机层，用饱和NaHC03溶液洗至PH = 7，无水Na2S04干燥有机层，减压浓縮得无色油状液体1. 8g，粗产率为78% 。
2)葡萄内酯(Auraptene)的合成 香叶基溴5ml加入到含有3. 0g7-羟基香豆素、33. 4gK2C03、38. 25gKI的丙酮液(200ml)中，加热回流7h，冷却，过滤，滤饼丙酮洗涤，合并母液，浓縮得黄色物质，将所得黄色物质甲醇溶解，拌入硅胶(5g)，进行硅胶柱层析，石油醚、乙酸乙酯(10 : 1，330mL)洗脱，接收流份(每份20mL)，点板，合并具有相同斑点的流份，减压浓縮得浅黄绿色针状结晶，甲醇重结晶得无色针状结晶，葡萄内酯2. 7S08g，产率为50. 67 % 。
化合物3波谱数据 'H-NMR (400MHz ， CDC13)6. 257 (1H， d， J = 9. 6， H_3) ， 7. 649 (1H， d， J = 9. 6， H_4)，7. 375 (1H， d， J = 8. 4， H_5) ， 6. 861 (1H， dd， J = 2. 4， 8. 4， H_6) ， 6. 821 (1H， d， J = 2. 4， H_8)，4.618(2H，d， J = 6.4，H-l' ) ， 5. 543 (1H， brt， H_2' ) ， 2. 416 (1H， m， H—4' ) ， 2. 209 (1H， m，H-4' ) ， 1. 687(1H， m， H-5' ) ， 1. 524 (1H， m， H_5' ) ， 3. 373 (1H， dd， J = 2， 10. 4， H_6')，1. 782(3H， s，3' -CH3) ， 1. 216(3H， s，7' _CH3) ， 1. 172 (3H， s， 7' _CH3) ， 2. 042 (2H， 6' -OH，7' -OH)。 3)马尔敏[R-(+)Marmin]的合成 室温下将3. 4773g AD-mix- P加入到25ml正丁醇和25ml水的混合溶液中，待完全溶解后冷却至0°C ，加入葡萄内酯0. 5733g，反应50h结束，加入3. 8gNa2S203，于室温反应lh，用乙酸乙酯萃取(50mlX3)，减压浓縮有机层，用甲醇溶解乘余物，硅胶(2g)拌样，进行硅胶柱(30g)，依次用石油醚乙酸乙酯[3 : 1 (240ml) ，2 : 1 (150ml) ，1 : 1 (300ml)]洗脱，接收流份，合并具有相同荧光部分，浓縮得到黄绿色物质，甲醇重结晶得无色针状结晶，产率为20. 5%。
化合物4波谱数据 'H-NMR (400MHz ， PY_D6)6. 299 (1H， d， J = 9. 6， H_3) ， 7. 647 (1H， d， J = 9. 2， H_4)， 7. 383 (1H， d， J = 8. 4， H_5) ， 6. 940 (1H， dd， J = 8. 4， 2. 4， H_6) ， 6. 969 (IH， J = 2. 4， H_8)，
4. 644(2H， d， J = 6. 4， 1' _CH2_) ， 5. 561 (1H， brt， H_2' ) ， 2. 125 (4H， m， 4' ，5' _CH2_)，
5. 121(1H， brt， H-6 ' ) ， 1. 604 (3H， s， 8 ' _CH3) ， 1. 668 (3H， s， 9 ' _CH3) ， 1. 520 (3H， s， 10, _CH3)。
权利要求
两种式(I)中的天然产物葡萄内酯(Auraptene)和马尔敏[R-(+)Marmin]的全合成方法。其特征是以香叶醇(1)为起始原料，先经卤代生成香叶基卤(2)，然后在KI和K2CO3(或Na2CO3)作用下和7-羟基香豆素发生成醚反应，得到葡萄内酯(3)；马尔敏的合成接着以葡萄内酯为原料，采用Sharpless不对称烯烃羟基化反应，以AD-mix-β为氧化剂，氧化葡萄内酯(3)得到R-(+)Marmin(4)。本发明中的R-(+)Marmin的全合成路线中双键位置选择性和立体选择性氧化集中在葡萄内酯(3)结构中6′、7′双键的氧化，在合成R-(+)Marmin时，第一步的反应产物无须纯化。F2008101073790C0000011.tif
2.马尔敏[R-(+)Marmin]的合成路线 (注X =卤素元素)。
3. 根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中以香叶醇为原料，经卤代醚化生成葡 萄内酯。
4. 根据权利要求2的全合成方法，其特征是葡萄内酯经选择性不对称氧化生成R-(+) Mamin。
5. 根据权利要求4的合成方法，其特征是所述的氧化剂为AD-mix-P 。
全文摘要
本发明涉及两种天然产物葡萄内酯(Auraptene)和马尔敏[R-(+)Marmin]的全合成方法。本发明的以香叶醇为起始原料，先经卤代生成香叶基卤，然后在KI和K2CO3(或Na2CO3)作用下和7-羟基香豆素发生成醚反应，得到葡萄内酯；然后又以葡萄内酯为原料，采用Sharpless不对称烯烃羟基化反应，以AD-mix-β为氧化剂，氧化得到马尔敏[R-(+)MarminMarmin]。
文档编号C07D311/00GK101735186SQ200810107379
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者介磊, 张普照, 徐欢, 杨世林, 杨明, 杨武亮, 涂明珠, 王发英, 罗小泉, 袁金斌, 陈海芳, 魏玲, 黎艳刚 申请人:江西中医学院