专利名称：6α-溴-雄甾-4-烯-3,17-二酮的高效合成方法
技术领域：
本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及化合物6a—溴一雄甾一4一 烯一3， 17—二酮的高效合成方法。
背景技术：
芳化酶(Aromatase)是体内生物合成雌激素的重要酶。芳化酶抑制剂已成 为治疗与雌激素相关癌症药物的重要研究领域。文献报道一系列溴代-4-烯-3-酮 甾体化合物，如6a及6P-溴-雄甾-4-烯-3, 17-二酮及其2, 2-二甲基衍生物等 6-溴化合物均有显著的芳化酶抑制活性，但二者的药理作用机制不同[1. Francis L. Bellino, Syed S, H. Gilani, Sik S. Eng, 5Yoshio Osaw^ * and William L. Duax Active-Site-Directed Inactivation of Aromatase from Human Placental Microsomes by Brominated Androgen Derivatives 5z'ocAe/m'5f^y. 1976,15(21), 4730-4736; 2. David A. Marsh, Harry J. Brodie. Wesley Garrett, Chon-Hwa Tsai-Morris， and Angela M. H. Brodie; Aromatase Inhibitors. Synthesis and Biological Activity of Androstendione Derivtives; </ Afed C/2ew. 1985， 28， 788-795 ; 3. Mitsuteru NumazawA Wakako Handa， and Keiko Yamada Synthesis and Biochemical Properties of 6-Bromoandrostenedione Derivatives with a 2,2-Dimethyl or 2-Methyl Group as Aromatase Inhibitors历o/.户/wr附，5w//. 2004， 27(11)， 1878-1882。6 a -溴-雄甾-4-烯-3， 17-二酮直接作用于芳化酶转化雄甾-4-烯-3， 17-二酮为雌甾化合物的活性 位点上，芳化抑制活性与其浓度呈线性关系。此外，6a-溴-雄甾-4-烯-3， 17-二 酮与I型细胞色素P450结合行为和以胎盘微粒体作为雄烯酮与I型细胞色素 P450结合行为一致。因此立体构型确定高纯度的6 a -和6 e -溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮已成为进一步深入研究芳化酶活性中心结构的重要工具化合物。
关于4-AD6-溴代反应的研究，早期已有文献报道[4. By Carl Djerassi, G RosenkRanz. J. Romo， St. Kaufinann and J. Pataki， Steroids VII. Contribution to the
Brominaton of A4-3-ketosteroids and a new partial synthesis of the Natural Estrogens, J.Am. Chem. Soc. 1950,72， 4534-453^用NBS/CCU避光反应能够较顺利获得较纯 6e —溴代产物，其他反应条件所得的6—溴代化合物，均为6e —和6ci —溴代及 杂有其他位置溴代的混合物；且6e—和6ci—溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮理化性 质及其相近，其TLC行为也没有区别，即使用层析方法也难以有效分离。由于有 效地合成和制备纯6a-溴化合物的方法，至今尚未很好地解决。因此，文献报道
的6a —溴代产物的物理常数及旋光数据均为纯度不够的化合物的数据，未能正 确严格地特征化6a —溴—雄甾-4-烯-3, 17-二酮的物理数据[1。1976年，Fr如cisL.
等报道在醇溶液中用微量盐酸催化将6 e -溴化物转化为6 e和6 a -溴化合物近l:
l的混合物，进行柱层析分离，从极少量前洗脱级分中的化合物再经重结晶得到 微量6a—溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮，并用X-衍射确证了其6ci-溴构型，提供了 其正确的波谱数据，但未提供旋光数据。可见即使仅用柱层析也难有效分离6e 一和6—a溴代异构体，后续的洗脱级分仍然是两者含量相当，无法有效分离的 混合物。嗣后至今的文献均沿用此艰难的方法，获得微量的纯6a -溴雄甾-4-烯-3， 17-二酮，尚无其他简单高收率获得纯6 a -溴-4-^合成和制备方法[31。
发明内容
本发明的目的是提供化合物6a —溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮的高效合 成方法。涉及化合物6a—溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮的间接和直接合成方 法，具体涉及构型转位法和直接合成法。
本发明方法在水介质中用强酸直接将化合物6e —溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮进行构型转化，高收率获得构型纯的6a—溴一雄甾一4一烯一3， 17— 二酮；或在Br2/H0Ac/THF条件下以雄甾一4—烯一3， 17—二酮为原料高收率合 成6a—溴—雄甾一4—烯—3， 17—二酮。所述方法得到产物一致，经X-衍射确 证立体构型，反应条件温和简便，试剂廉价易得，操作方便，重现性好，收率高。
本发明的提供的简便、高效、高收率地将6e-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮进行 6-位构型转化，制备纯6ct-溴异构体的方法，其特征在于用强酸为试剂水为反应 介质，将6e-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮化合物的6-位构型进行转化，高收率获得6 a-溴-雄甾-4-烯-3,17-二酮，采用下述反应方程式，
<formula>formula see original document page 5</formula>
上述反应所涉及的强酸选用浓盐酸、硫酸和高氯酸或对甲苯磺酸及甲磺酸； 所涉及的反应介质为水；室温搅拌反应进行6 P —溴化物的构型转换合成6 a — 溴一雄甾一4—烯一3， 17—二酮。
本发明提供的从雄甾-4-烯-3， 17-二酮高收率直接合成纯6a-溴-雄甾-4-烯 -3, 17-二酮的方法，反应温和，试剂易得，操作方便，其特征在于Br2/HOAc/THF 反应体系，采用下述反应方程式，<formula>formula see original document page 5</formula>上述反应所涉及的溴化剂选用Br2或5,5-二溴2， 2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮或2,4，4，6-四溴环己烷-2，5-二烯酮；所涉及的溶剂为THF、 二氧六环或1， 2 一二甲氧基乙垸；涉及的酸为醋酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟磺酸三氟。
本发明的优点体现在上述构型转位法和直接合成的6a-溴-雄甾-4-烯-3， 17-二酮，粗品氢核磁共振谱显示已为纯6a-构型溴化物，无需纯化即可作为构 型纯的中间体在合成中使用；也可仅用简单一次重结晶即可高收率获得高纯度的 精品。产物6a-溴-雄甾-4-烯-3， 17-二酮质谱、氢核磁数据及X-衍射数据与6 a -溴-雄甾-4-烯-3， 17-二酮结构相符并与文献报道数据一致。同时本发明补充提供 了纯6a—溴-雄甾一4一烯一3， 17—二酮的表征旋光数据。
本发明方法可借鉴应用于其它具有4一烯-3—酮体系的甾体化合物的6a — 溴代化合物的制备和合成。
图l是6ci—溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮的晶体X-衍射结构图。
具体实施方式
实施例l
6ci—溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮的制备 构型转位法强酸为试剂水为反应介质
将6P —溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮120mg加入浓盐酸4mL中，室 温搅拌反应21小时，加入冰水20mL，过滤，虑饼清水洗漆至中性，室温干燥得 到白色粉状固体6a —溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮100mg，收率83.33%。粗 品^-NMR显示6a—溴产物构型已经纯。用乙酸乙酯重结晶得精品[a] 22 D =+143。 (CHC13)， mp:171-172。C 。 Ms (/n/z， ％): 364 (]VT， 6.79)，285 (M+ - 79， 100); NMR S (400HMz,CDCl3) : 0.92 (3H， s,18-CH3)， 1.25 (3H， s， 19-CH3), 4.91 (1H, m， 6-H), 6.45 (1H, s， 4-H)。
实施例2
6a—溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮的制备 直接合成法Br2/HOAc/THF为反应体系
雄甾-4-烯墨3， 17-二酮4.0 g， 13.97 mmol溶于THF40 mL，加入HOAc 4 niL,室温下滴加溴2.33 g, 13.97 mmol， 15分钟滴完，继续搅拌15分钟反应基 本完成，在浴温40—45'C下减压蒸尽THF,用80mL冰水水析后过滤，并用清水 洗将滤饼至中性，红外干燥得到黄色固体粗品6a—溴一雄留一4一烯一3， 17— 二酮4. 96 g,收率97. 2%: mp:164-165'C变黑分解，粗品测定'H-函R显示6 a -溴产物构型已纯。乙酸乙酯重结晶得精品
220=143°(01(:13)，1^:171-172°(:。 Ms (m/z， ％): 364 (W, 6.79) ， 285 (lvT - 79， 100); 'H画R S( 400HMz，CDCl3): 0.92 (3H， s,18-CH3), 1.25 (3H， s, 19-CH3)， 4.91 (1H， m, 6-H), 6.45 (1H, s， 4-H)。乙腈重结 晶培养单晶送X—衍射显示为6a—溴一雄留一4一烯一3， 17—二酮构型。
氢核磁共振谱与Francis L.已确证构型的6 a —溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮的 特征波谱一致。此前文献报道的6a—溴一雄甾一4一烯—3， 17—二酮的旋光值
为[a]i^+109.5。(CHCl3)(Lit. Beistein crossfile)。前已述及，由于至今有效 地合成和制备纯6ci-溴化合物的方法，未很好地解决。因此，文献报道的6a —
溴代产物的物理常数及旋光数据均为纯度不够的化合物的数据，未能正确严格地 特征化6ci —溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮的物理数据。本发明的又一突出特点是提 供了构型纯净的6a —溴一雄甾-4-烯-3， 17-二酮的旋光数值。
权利要求
1、6α—溴—雄甾—4—烯—3，17—二酮的高效合成方法，其特征是采用直接合成法，以雄甾-4-烯-3，17-二酮为原料在溴化剂/酸/溶剂反应体系中反应得到产物，反应方程式如下述，
2、 按权利要求1所述的6ci —溴一雄甾一4一烯一3， 17—二酮的高效合成 方法，其特征是所述的直接高效合成方法中所釆用的溴化剂/酸/溶剂反应体系是 Br2/HOAc/THF体系。
3、 按权利要求1所述的6d —溴一雄甾一4—烯一3， 17—二酮的高效合成 方法，其特征是所述的直接高效合成方法所采用的溴化剂/酸/溶剂反应体系中的 溴化剂选自Br2或5，5-二溴2， 2-二甲基-l,3-二氧六环-4，6-二酮或2,4,4,6-四溴环 己烷-2,5-二烯酮；所涉及的溶剂选自THF或二氧六环或1， 2—二甲氧基乙垸； 所涉及的酸选自醋酸或甲苯磺酸或苯磺酸或甲磺酸或三氟磺酸三氟。
全文摘要
本发明属有机化学和药物合成领域，涉及化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的间接和直接合成方法。本方法①在水介质中用强酸直接将化合物6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮进行构型转化，高收率获得构型纯的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮；②在Br<sub>2</sub>/HOAc/THF条件下以雄甾-4-烯-3，17-二酮为原料高收率合成6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。两种方法得到产物一致，经X-衍射确证立体构型，反应条件温和简便，试剂廉价易得，操作方便，重现性好，收率高。本发明方法可借鉴应用于其它具有4-烯-3-酮体系的甾体化合物的6α-溴代化合物的制备和合成。
文档编号C07J1/00GK101362788SQ20081010839
公开日2009年2月11日 申请日期2006年12月14日 优先权日2006年12月14日
发明者鹏 夏, 瑛 陈 申请人:复旦大学