一种米铂的制备方法

专利名称：一种米铂的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种米铂的制备方法，属于药物化学技术领域。
技术背景米铂英文通用名为Miriplatin (代号为SM— 11355 )，化学名为顺 [((1R，2R)-I,2-环己二胺一N，N')二 (十四烷酰氧基)]合铂(II)及其水合物。米铂 是由闩本住友制药株式会社研制开发的脂溶性的铂类抗癌药，被认为对肝癌、恶 性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌等实体瘤有治疗作用，其结构式 如式(I):<formula>formula see original document page 3</formula>专利WO94/14470公开了一系列脂溶性铂络合物的制备方法，其中米铂的合 成方法为将(lR,2R)-l,2-环己二胺与碘亚铂酸钾反应制得顺[((lR，2R)-l，2-环己二 胺一二碘]合铂，悬浮在氯仿中与肉豆蔻酸银[CH3(CH2;h2COOAg]反应24h,经过 滤、蒸馏、结晶等操作制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法由于顺 [((1R，2R)-l，2-环己二胺—N,N')二碘]合铂与肉豆蔻酸银在氯仿中溶解性均极小， 两化合物反应速率极慢， 一般在24小时以上；另外该方法中使用了对人体有害 的溶剂氯仿。<formula>formula see original document page 3</formula>R本专利JP11 —315088和JP2004 — 83508公开的米铂的制备方法为将顺 [((IR,2R)-l,2-环己二胺一二氯]合铂与硝酸银在水中反应，过滤去除氯化银沉淀 后制得顺式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-环己二胺]合铂(II)溶液，加入氯仿和肉豆蔻酸， 加热反应2小时后取氯仿层，水层用氯仿提取后合并，加入低级烷醇和少量水加 热溶解后冷却结晶制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法使用氯仿和低级 垸醇等溶剂，对生产人员和环境势必将会产生一定的影响。<formula>formula see original document page 4</formula>发明内容本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种米铂的制备方法，该制备方法 操作简便，不使用氯仿等毒性溶剂，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该 制备方法易于工业化生产。一种米铂的制备方法是采取以下方案实现的一种米铂的制备方法，其特征在于以结构式如式(II)顺式-二硝酸 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为 CH3(CH2)12COOM (M-Na， K， NH4)的肉豆蔻酸盐反应0.5 8小时，冷却至 室温、过滤、干燥制得结构式如式(I)的米铂。反应温度为10 80°C;加入纯 化水的重量是顺式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-环己二胺]合铂(11)重量的5 50倍；顺 式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-环己二銜合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1: 2.0 <formula>formula see original document page 4</formula>所述的一种米铂的制备方法中优选反应温度为30 60°C，优选加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-环己二胺]合铂(H)重量的15~30倍，顺式 -二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(11)与肉豆蔻酸盐的摩尔比优选为1: 2.0 2.5。
肉豆蔻酸又称十四烷酸，在水中不溶解，如直接使用肉豆蔻酸与顺式-二硝 酸[(lR，2R)-l，2-环己二胺]合铂(n)反应，需加入氯仿、二氯甲垸或1， 2 — 二氯 乙垸等溶剂來溶解肉豆蔻酸，这样与顺式-二硝酸[(IR,2R)-l，2-环己二胺合钴(n) 反应才能顺利进行。经研究发现如果在与顺式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-环己二胺]合 铂(n)反应中不使用氯仿、二氯甲烷、1， 2—二氯乙烷等溶剂，而直接使用在水 中可以溶解的肉豆蔻酸盐如肉豆蔻酸钠、肉豆蔻酸钾或肉豆蔻酸铵盐，反应可以 顺利进行，所生成的米铂直接从水中析出，可以直接通过过滤分离、干燥等简单 操作制得米铂。
一种米铂的制备方法操作简便，产物分离方便，无需提取、热溶等繁琐操作； 反应过程中不使用有机溶剂，对操作人员身体和保护环境是相当有益的。
一种米铂的制备方法制得的米铂质量好，收率高，成本低，该方法易于工业 化生产。HPLC化学纯度达99.0%以上，HPLC检测光学纯度均在99.9%以上。 所制得的米铂经元素分析，与理论值一致；NMR和质谱均与结构一致。
依照一种米铂的制备方法所制备的米铂制成的制剂，生产成本低，可以很大 程度上降低肿瘤患者的治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。 顺式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-环己二胺]合铂(II)的原料可参考专利EP567438或 EP617043等文献由顺[((lR，2R)-l，2-环己二胺一二碘]合铂或顺[((lR,2R)-l，2-环己 二胺—二氯]合铂与2倍摩尔量的硝酸银在水中反应，过滤得顺式-二硝酸 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂(II)溶液，经减压蒸馏、析晶、过滤、干燥制得顺式-二硝酸[(1R，2R)-1 ，2-环己二胺]合铂(II )。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一歩说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例 中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发 明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
米铂的制备向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-环己二胺]合铂(11) (0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50'C，保温至固体溶解澄清，加入肉豆 蔻酸钠6.3g (0.025mol)， 50'C保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体, 水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)8.3g，收率88.4%。化学纯度99.28%。 (HPLC条件用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；流 动相为磷酸盐缓冲液[1.36g磷酸二氢钾加入10ml四丁基氢氧化铵溶液(32%) 中，加水稀释至1000ml，用磷酸调pH值至6.0]-甲醇(70:30);流速为1.0ml/min; 检测波长为216nm。)光学纯度100%。 (HPLC条件采用手性色谱柱(Daicel OD 柱,250mmx4.6mm，5(am),以正已烷(含0.1。/。的三氟乙酸) 一无水乙醇(含0.1% 的三氟乙酸)(95:5)为流动相，流速为0.8ml/min;检测波长为216nm。)元素分析Calcd(C34H68N204Pt.H20): C，52,22; H，9.02; N,3.58。 Found(C34H68N204Pt.H20): C，52.27; H,9.05; N,3.61。NMR和质谱与结构一致。实施例2:顺式-二硝酸(lR，2R)-l，2-环己二銜合铂(II)的制备参考专利EP567438或EP617043等文献所披露的方法 向lL反应瓶中加入顺[((lR,2R)-l,2-环己二胺一二氯]合铂25g (0.066mol) 和水500ml，搅拌，加入硝酸银22.3g (0.13moi)，搅拌反应24小时，过滤去除 氯化银固体，50'C减压蒸馏去除大部分水(可用乙醇带水)，冷却至室温，过滤 析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得白色目的物25.9g，收率90.6%。实施例3:米铂的制备向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-环己二胺]合铂(n) (5.8mmol)和水125ml,搅拌至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸钠2.9g( U.6mmo1)， 室温反应7小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率77.2%。化学纯度99.27%，光学纯度100%。实施例4:米铂的制备向500ml反应瓶中加入9.1g顺式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-环己二胺]合铂(n) (a021mo1)和水270ml，搅拌，加热至5(TC，保温至固体溶解澄清，冷却至 30°C,加入肉豆蔻酸钠12.5g (0.05mol)， 3(TC保温反应6小时，过滤析出的固 体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)13.8g,收率84%。化 学纯度99.52%，光学纯度100%。实施例5:米铂的制备向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-环己二胺]合铂(n) (5.8mmo1)和水125ml，搅拌至固体溶解澄清，冷却至l(TC，加入肉豆蔻酸钠 3.6g (14.4mmo1)，室温反应8小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40'C真空 干燥得目的物(一水合物)3.1g，收率68.4%。化学纯度99.33%，光学纯度 100%。实施例6:米铂的制备向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-环己二胺]合铂(n) (5.8mmo1)和水12.5ml，加热至8(TC，搅拌至固体溶解澄清，冷却至60。C, 加入肉豆蔻酸钠2.9g (11.6mmo1)， 60。C保温反应0.5小时，冷却至室温，过滤 析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.3g，收率72.8 %。化学纯度99.49%，光学纯度100%。实施例7:米铂的制备向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(lR，2R)-I，2-环己二胺]合铂(11)(0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至5(TC，保温至固体溶解澄清，加入肉豆 蔻酸钠9g (0.036mol), 50。C保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体， 水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)8.1g，收率86.3%。化学纯 度99.57%，光学纯度100%。实施例8:米铂的制备向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-环己二胺]合铂(n) (5.8mmo1)和水50ml，加热至8(TC，搅拌至固体溶解澄清，冷却至4(TC,加 入肉豆蔻酸钠3.1g U2.5mmo1)， 40'C保温反应3小时，冷却至室温，过滤析出 的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.9g，收率86%。 化学纯度99.63%，光学纯度100%。实施例9:米铂的制备向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-环己二胺]合铂(n) (5.8mmo1)和水50ml，加热至80°C，搅拌至固体溶解澄清，冷却至50°C，加 入肉豆蔻酸钾3.3g U2.4mmo1)， 5(TC保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出 的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率77.2%。 化学纯度99.71%，光学纯度100%。实施例10:米铂的制备向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-环己二胺]合铂(11) (0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50。C，保温至固体溶解澄清，加入肉豆 蔻酸铵6.4g C0.026mo1), 50'C保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体， 水洗涤滤饼，40'C真空干燥得目的物(一水合物)7.5g，收率79.9%。化学纯 度99.66%，光学纯度100%。实施例11:米铂的制备-向IOL反应瓶中加入180g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-环己二胺]合铂(n) (0.416mol)和水4500mi，搅拌，加热至80'C，保温至固体溶解澄清，冷却至 50°C，加入肉豆蔻酸钾243g (0.914mol)， 50。C保温反应2小时，冷却至室温， 过滤析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)277g,收率 85.1%。化学纯度99.54%，光学纯度100%。实施例12:米铂的制备向5L反应瓶中加入50g顺式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-环己二胺]合铂(H) (0.115mol)和水1500ml，搅拌，加热至80。C，保温至固体溶解澄清，冷却至 50°C，加入肉豆蔻酸钠69g (0.276mol)， 50'C保温反应2小时，冷却至室温，过 滤析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)75.4g，收率 83.8%。化学纯度99.69%,光学纯度100%。
权利要求
1、一种米铂的制备方法，其特征在于以结构式如式(II)顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为CH3(CH2)12COOM(M＝Na，K，NH4)的肉豆蔻酸盐反应0.5～8小时，冷却至室温、过滤、干燥制得结构式如式(I)的米铂；反应温度为10～80℃；加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的5～50倍；顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1∶2.0～3.0；
2、 根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于反应温度为30 6(TC。
3、 根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于加入纯化水的重量 是顺式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-环己二胺]合铂(n)重量的15 30倍。
4、 根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于顺式-二硝酸 [(1R，2R)-1,2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1: 2.0 2.5。
全文摘要
本发明涉及的是一种米铂的制备方法。所述方法是以顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为CH₃(CH₂)₁₂COOM(M＝Na，K，NH₄)的肉豆蔻酸盐反应0.5～8小时，冷却至室温、过滤、干燥制得米铂。反应温度为10～80℃；加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的5～50倍；顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1∶2.0～3.0。该方法不使用氯仿等毒性溶剂，操作简便，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该方法易于工业化生产。
文档编号C07F15/00GK101402655SQ200810195189
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年11月7日
发明者宗在伟, 王孝雯, 俊 赵, 陈卫东, 佳 魏 申请人:江苏奥赛康药业有限公司