专利名称：制备铂(Ⅱ)配合物的一种方法
技术领域：
本发明涉及一种制备具有有效抗癌活性的式(1)所示的配合物的方法。 铂配合物是目前最为广泛使用的肿瘤药物。自1965年Rosenberg等人(Rosenberg B.et al Nature，1965，205，698)发现顺铂具有强烈抑制大肠杆菌细胞分裂的作用后，已有数千个铂配合物被合成。除最早的顺铂[cisplatin，顺-二氯二氨合铂(II)]外，现已有数个铂(II)配合物获准临床使用，其中包括卡铂[carboplatin，顺-二氨-(1，1)-环丁二酸合铂(II)]、奥沙利铂[oxaliplatin，顺-(1R，2R)-环己二胺草酸合铂(II)]和韩国铂{SKI2053R，顺-丙二酸根[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)}。在这些二价铂配合物的合成中，凡最终产物含有羧酸根时，它们首先是由四氯合铂酸钾与相关的二胺配体作用得到含二胺配体和二卤素离子配位的铂化合物，由式(2)代表，然后通过与硝酸银或银离子的其它盐反应除去卤素离子得到式(3)代表的铂配合物中间体，最后与相关的羧酸根作用得到。 式(2) 式(3)其中R1和R2相同或不相同，分别为氢原子或C1-6烷基(包括含有氧杂原子或氮杂原子的烷基)，或与一碳原子或与二碳原子连接形成环烷基；Hal为卤素原子。
本发明的目的在于提供一种制备化学式(1)所示的铂(II)配合物的方法，其中起始物为(2a)代表的化合物。 式(2a)在化学式(1)和式(2a)所示的铂(II)配合物中，4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环部分相应的手性中心的绝对构型为(4R，5R)。
本发明的另一个目的是在铂(II)配合物的合成中，提供一种采用价廉的低毒性的亚汞离子代替银离子除去卤素离子的制备方法。发明所应用的化学原理在于卤化亚汞在水溶液里的溶度积远较卤化银的溶度积小，使用亚汞离子更容易除去相应的卤素离子。数据参考Hg2Br2Ksp＝5.6×10-23，Hg2I2Ksp＝4.5×10-29；AgBrKsp＝5.0×10-13，AgIKsp＝8.3×10-17。
化学式(1)所示的铂配合物有几种不同的方法制备，其中采用银离子除去式(2a)代表的起始物卤素离子获得式(3a)代表的中间体方法已有报道(WO 92/16539，CN 1063753C)，并且所使用的为单价金属离子如钠、钾或银离子的丙二酸盐。
为实现上述目的，本发明所述的制备铂(II)配合物的方法是采用亚汞离子除去式(2a)代表的起始物卤素离子获得式(3a)代表的中间体，并进一步与式(4a)所示的丙二酸二价金属离子盐或式(4b)所示的丙二酸二铵反应，得到化学式(1)所示的铂配合物方法如下 式(4a) 式(4b)其中式(4a)所示的M为镁、钙、钡等二价的阳离子；式(4b)所示的R可以是氢原子或C1-C4的饱和烷基。第一步 第二步 该方法的第一步是将二卤二胺合铂(II)配合物与亚汞离子避光反应，例如每1摩尔的化合物(2a)与1摩尔的硝酸亚汞反应，得到化学式(3a)所代表的二水配合物的水溶液。在水介质中进行该反应是有利的，反应温度为10～100℃，反应时间为3小时至2天。
第二步是将第一步所得到的二水配合物(3a)与1摩尔化学式(4a)所代表的二价金属阳离子丙二酸盐或化学式(4b)所代表的丙二酸二铵盐反应得到产物(1)。在水介质中进行该步反应是有利的，反应温度在10～100℃，反应时间为1小时至2天。
本发明与现有技术相比，其显著优点是在铂配合物的制备中，提供了一种除去卤素离子的方法，所使用的亚汞离子较传统的银离子价廉而又能取得相似的效果。
按本发明所制备的化合物(1)的结构已经元素分析、红外光谱、质子和碳13核磁共振光谱和阳离子快原子轰击质谱所证实。
本发明由下述实施例得到进一步的阐述，但这些说明并不是限制本发明。
实施例11.00克(1.61毫摩尔)化合物(2a)溶于30毫升去离子水中，加入Hg2(NO3)2·2H2O(0.90克，1.61毫摩尔)的水溶液10毫升，混合物避光45℃搅拌32小时，辅硅藻土过滤。滤液加入稀KI溶液1.5毫升[由0.53克(3.21毫摩尔)KI加水10毫升配成的溶液)，除去剩余的亚汞离子，室温搅拌片刻后再用硅藻土辅助过滤。所得滤液加入0.23克(1.61毫摩尔)丙二酸钙，于45℃搅拌40小时，辅硅藻土过滤。无色透明滤液经浓缩，析出白色结晶产物，过滤，干燥，得产物0.71g。粗产物HPLC含量测定80.4％。
实施例21.00克(1.61毫摩尔)化合物(2a)溶于30毫升去离子水中，加入Hg2(NO3)2·2H2O(0.90克，1.61毫摩尔)的水溶液10毫升，混合物避光45℃搅拌36小时，辅硅藻土过滤。滤液加入稀KI溶液1.5毫升[由0.53克(3.21毫摩尔)KI加水10毫升配成的溶液)，除去剩余的亚汞离子，室温搅拌片刻后再用硅藻土辅助过滤。所得滤液加入等摩尔的丙二酸二铵(0.23克)水溶液(5毫升)，反应液呈淡黄色，于45℃搅拌40小时，辅硅藻土过滤，浓缩滤液，析出白色结晶产物。过滤，干燥得产物0.72克。粗产物HPLC含量测定96.5％。
元素分析C28.02％，H4.23％，N5.89％，Pt41.10％。
IR(KBr)3444，3204，3052，2974，2960，2892，2876，1612，1405，1163，1128，1093cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ 0.87(d，J＝6.5Hz，6H，2CH3)，1.75(m，1H，CH(CH3)2)，2.59(m，2H，2CHNH2)，2.97(m，1H，CHNH2)，3.07(m，1H，CHNH2)，3.26(m，2H，CH2)，3.33(s，2H，2NH)，4.33(s，1H，CH)，4.57(s，1H，CH)，4.80(d，J＝4.5Hz，1H，CH)，5.43(br s，1H，NH)，5.58(br s，1H，NH)。
13C-NMR(DMS0-d6/TMS)δ16.57(CH3)，16.59(CH3)，31.43(CH(CH3)2)，47.82(CHNH2)，48.01(CHNH2)，50.33(COCH2CO)，78.02(OCHCH2)，79.56(OCHCH2)，107.02(OCHO)，174.24(COO)。
FAB-MS[M+H]+＝472(36％)，Pt元素丰度较高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，所以[M+H]+有三个丰度较高的同位素峰。
权利要求
1.一种制备式(1)代表的铂(II)配合物的方法， 其中两个手性碳原子(*)的绝对构型都为R构型，化合物的化学名称为顺一丙二酸根[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)；其特征在于1.1、采用亚汞离子除去式(2a)代表的起始物卤素离子获得式(3a)代表的中间体； 1.2、将式(3a)代表的中间体与式(4a)所示的丙二酸二价金属离子盐或式(4b)所示的丙二酸二铵反应，得到化学式(1)所示的铂(II)配合物。 其中式(4a)所示的M为镁、钙、钡等二价的阳离子；式(4b)所示的R可以是氢原子或C1-C4的饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的制备铂(II)配合物的方法，其特征在于将式(2a)代表的起始物卤素离子与亚汞离子进行避光反应，反应温度为10～100℃，反应时间为3小时至2天。
3.根据权利要求1所述的制备铂(II)配合物的方法，其特征在于将式(3a)与式(4a)或式(4b)反应，反应温度为10～100℃，反应时间为1小时至2天。
全文摘要
本发明揭示了一种新的制备下述具有有效抗癌活性铂(II)配位化合物的方法,该化合物的组成由式Ⅰ表示:其中两个手性碳原子(标有*号)的绝对构型都为R构型,化合物的化学名称为顺－丙二酸根[(4R,5R)－4,5－二(氨甲基)－2－异丙基－1,3－二氧戊环]合铂(II)。所发明的方法涉及使用亚汞离子除去与铂(II)原子配位的卤素离子,并采用二价金属离子丙二酸盐或丙二酸二铵盐进行后续反应得到最终产物。
文档编号C07F15/00GK1339439SQ0112721
公开日2002年3月13日 申请日期2001年9月14日 优先权日2001年9月14日
发明者苟少华, 陈永江 申请人:南京大学, 江苏恒瑞医药股份有限公司