专利名称：制备铂化合物的方法
技术领域：
本发明9611111312.X号申请的分案申请。
本发明涉及制备顺-草酸(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)的方法，它是用作制造抗癌物质原料的一种二价铂配合物，本发明特别涉及高产率且基本上无副产物的制备顺-草酸(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)的方法。
具有结构式II(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是反式-l(反式左旋)，该式中的选自结构式III、IV、V、VI、VII、和VIII)的顺-草酸(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)(后文称为“草酸根配合物”)是如下制得的通过与四氯铂(II)酸钾反应，将反-l-1，2-环己烷二胺转化成顺-二氯(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)，再将该二氯配合物与硝酸银反应以获得具有结构式I(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是反式-l)的顺-二水合(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)(后文中称为“二水合配合物”)，然后向其中加入草酸。 结构式III 结构式IV 结构式V 结构式VI 结构式VII 结构式VIII
虽然，当二水合配合物与草酸的反应在很短的时间(在上述方法中为2小时)内完成时，可得到只有少量副产物的高纯度产物，但产率却降低至50至60％。虽然，另一方面，当反应时间延长至约24小时，可将产率提高至约70％，但反应过程中产生的副产物或杂质随反应时间增加，结果杂质降低了纯度，污染了期望得到的草酸根配合物。
抗癌物之类的药物是要求很高纯度的。当它们被即使是微量的杂质所污染时，其药物活性不仅会降低至与纯度减少相应的程度，而且会因杂质的存在而进一步降低，更糟的是，杂质会具有毒性，以致对病人的给药会产生副作用。
如果最终产物中有杂质污染，不仅分离和去除杂质的人力消耗巨大，成本又高，而且部分所需的产物会在上述分离和去除杂质的过程中也失去，所以最好能使进入所需产物中的杂质尽可能少。
当然，可用缩短反应时间牺牲提高产率的办法来抑制杂质的生成。但是，人们自然希望既能提高产率，又不被杂质所污染。
另一方面，人们已知具有结构式IX(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是顺式、反式-d或反式-l，X是Cl或Br)和X(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是顺式、反式-d或反式-l，R1和R2形成具有结构式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圆环)的铂配合物具有抗癌作用，化合物X可如下制备向具有结构式IX的1，2-环己烷二胺异构体的顺式Pt(II)配合物二卤化物加入2摩尔当量的银离子溶液；过滤去除产生的氯化银或溴化银；在滤液中加入NaI或KI和活性炭；过滤完全去除已转化为它们的碘化合物的未反应的结构式IX配合物、结构式IX配合物的副产物和未反应的银离子；在滤液中加入某种有机二元酸(日本特开昭5-194332)。结构式IX 结构式X 在对大量生产上述制剂的工艺管理和技术管理中，最重要的是对液体体积的严格管理，人们已经联系加工性能和可靠性对此进行了论述。人们要求建立一种可靠、高效而且高产率的方法，该方法能进行适当的液体体积控制，尤其是大量生产中，使之不出现因不可避免的误差造成对反应供应液体的过量和不足。
例如，在上述方法中，若加入2摩尔当量的银离子溶液(硝酸银)稍有过量，由于NaI和KI在下一步中会被去除，不会产生问题。相反，当银的加入略微不足时，1，2-环己烷二胺异构体的顺式-Pt(II)配合物二卤化合物会残留，由此可能对本来的药物产生副作用。
在根据上述方法制备的结构式II和X的化合物中，含有约0.1至0.5％的具有结构式XI的二羟基Pt(II)配合物杂质。这种配合物是因具有结构式II的目标配合物产生氧化而形成。结构式XI 具有结构式II的产物中，必须避免为结构式XI的杂质所污染。
发明概述由于上述的一些缺陷，本发明的目的之一是提供制备高纯度目标铂配合物的方法，它能采用较简单的步骤使产率高，又能抑制杂质的污染。
本发明目的之二，是提供制备稳定的，不含具有结构式II的1，2-环己烷二胺的顺式Pt(II)配合物二卤化合物残留的，具有结构式X的1，2-环己烷二胺异构体的顺式Pt(II)配合物的方法。
本发明目的之三，是提供基本上不含二羟基Pt(IV)配合物杂质的1，2-环己烷二胺异构体的顺式Pt(II)配合物的制备方法。
本发明第一方面的内容是一种制备铂配合物的方法，它是令具有结构式I(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是反式左旋)的顺-〔二水合(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)〕与草酸或草酸盐衍生物反应合成具有结构式II(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是反式左旋，而且R选自结构式III、IV、V、VI、VII和VIII)的顺-草酸(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)。该方法的特征在于加草酸和/或草酸盐衍生物时，加碱使溶液的pH调节在3.0-6.0之间。
本发明第二方面的内容是制备某种铂配合物的方法，它是令具有结构式IX(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是顺式、反式-d或反式-l，X是Cl或Br)的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物二卤化合物与2摩尔银离子溶液反应；去除产生的氯化银或溴化银，加入NaI和KI和活性碳将未反应的结构式I化合物、结构式I副产物和银离子转化成相应的碘化物；分离碘化物；然后在滤液中加入有机二元酸以制备具有结构式X(1，2-环己烷二胺的一种空间构型是顺式、反式-d或反式-l，R1和R2是具有结构式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圆环)的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物。该方法的特征在于加入2.01至2.1摩尔当量的银离子溶液。
本发明第三方面的内容是制备具有结构式X(1，2-环己烷二胺的立体构型是顺式、反式-d或反式-l，R1和R2形成具有结构式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圆环)的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物的方法，其特征在于从加入原料氯铂酸钾或氯铂酸钠和反-(-)-1，2-环己烷二胺至获得1，2-环己烷二胺异构体的Pt(II)配合物的各步均在氧含量低于5％的条件中，或氮气中，或真空中或某种惰性气氛中进行，使用的水全部为脱氧水。
根据本发明第一方面的内容，低pH造成的草酸根离子的解离受到抑制的问题，(它已经成为二水合配合物和草酸根离子间反应的抑制因素)，其解决是可以通过加碱性溶液调整溶液的pH范围，使草酸根离子的解离达到令人满意的程度。
这样，草酸的解离得以提高，产生大量的草酸根离子，从而促进二水合配合物和草酸盐之间的反应，能在较短的时间内合成目标草酸根配合物。
若此时的pH太低，草酸的解离不充分，而pH太高时，加速了配位聚剂的形成。所以在本发明中，加碱性溶液将溶液的pH调节至3.0至6.0范围，就能促进反应并抑制配位聚剂的形成。
在该pH范围内，如果说能获得某种程度的促进反应和抑制配位聚剂的形成，但是达到的程度并不是充分令人满意的。为了获得充分的促进反应和抑制配位聚剂形成的作用，需要加入碱性溶液将pH调节至4.0至5.0范围。
至于加入的碱性溶液，可以使用氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液和氢氧化锂溶液，而且碱性溶液的加入促进了反应并抑制了配位聚剂的形成，从而可以高产率地合成草酸根配合物。
根据本发明第二方面的内容，可以获得不含具有结构式IX的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物二卤化合物的，具有结构式X的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物。可以获得具有优良加工性能、高稳定性和高可靠性的目标配合物。
根据本发明第三方面的内容，可以制备具有生理活性，不含1，2-环己烷二胺二羟基Pt(IV)配合物杂质的1，2-环己烷二胺异构体的Pt(II)配合物，获得的配合物可以用作制造抗癌剂的高纯高稳定性原料。本发明的详细说明本发明第一方面内容的特征在于，在令二水合铂配合物与草酸或草酸根配合物反应合成具有结构式II的目标草酸根配合物时，添加碱性溶液。
由于二水合配合物的水溶液在加草酸之类物质前是强酸性的(pH低于1)，即氢离子浓度很高，所以即使加入草酸，作为弱酸的草酸的解离程度仍很低。由于水溶液中草酸根离子的浓度很低，可以推测与二水合配合物配位的水分子与草酸根离子间的配体交换反应速度很慢，从而合成作为目标铂配合物的草酸根配合物的产率不高。
本发明认为为了促进二水合配合物和草酸或草酸盐衍生物间的配位交换反应，提高草酸或草酸盐衍生物的解离程度以提高上述水溶液中的草酸根离子浓度，根据这个设想进行了一系列的实验。
为了提高草酸根离子的浓度，可以提高上述水溶液的pH。试验了按常用方法添加碱性溶液来提高pH，从而高产率地合成高纯度的目标草酸根配合物。
碱性溶液的加入量，应调节到使得水溶液的pH范围在3.0至6.0之间。将pH范围限制于此的原因在于，pH低于3.0时无法获得充分的反应促进作用，而pH高于6.0时会发生配位聚剂的形成。虽然在此范围内，可能获得某种程度的促进反应和抑制配位聚剂形成的作用，但有时仍不能到达充分令人满意的程度。为了获得充分的上述作用，pH范围在4.0至5.0之间较为理想。
碱性溶液的加入可以在添加草酸盐之前或之后的任何时间，或同时添加。碱性溶液的浓度以10至15％为佳。
添加了碱性溶液反应2小时即可获得类似于按常规二水合配合物和草酸根离子反应24小时所获得的产率。这样就可以抑制杂质的形成和产物的颜色(抑制的程度视反应时间的缩短多少而异)，可高产率地获得高纯度的目标草酸根配合物。
本发明第二方面内容的特征在于添加摩尔当量略大于2的银离子溶液，即2.01至2.1摩尔当量。限定下限2的原因在于，加量不足时，具有结构式IX的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物二卤化合物会残留，而这种残留现象可以利用银离子来防止，而低于2.01摩尔当量的银离子无法产生这个效果。当加入多于2.1摩尔当量的银离子时，在其后的步骤中就需要更多的KI来处理过量的银离子，以致降低了产率。更好的范围是2.015至2.05摩尔当量。
添加0.05至0.14摩尔当量NaI或KI原因在于，用NaI或KI是处理过量银离子的，低于0.05摩尔当量没有效果，而高于0.14摩尔当量时，具有结构式X的化合物的产率被降低。NaI或KI更好的范围是0.055至0.09摩尔当量。
在本发明第三方面内容的特征在于，从加入原料至获得1，2-环己烷二胺异构体的目标顺-Pt(II)配合物的各步均在氧含量低于5％的条件中，或氮气中，或真空中或某种惰性气氛中进行，使用的水全部为脱氧水。由于避免了氧化，可以制备出不含二羟基Pt(IV)配合物杂质的1，2-环己烷二胺异构体的顺-Pt(II)配合物。
实施例虽然本发明给出了下述实施例，但这些实施例不应被视为是对本发明的限定。实施例1将562.5g四氯铂酸钾和153.8g反-l-1，2-环己烷二胺溶于3.5g水中，混合。无需重结晶即可得到块状的顺-〔二氯(反-l-1，2-环己烷二胺)〕合Pt(II)，产率为96％。将其重新悬浮在5.7l升的水中，向其中加入溶有442.0g硝酸银的2.8升水。室温下在暗处搅拌24小时后，过滤去除产生的氯化银沉淀。
然后，在滤液中加入164.0g草酸，接着边加入氢氧化钾水溶液，边测定pH，直至溶液的pH为大约4.5。加液完毕并在室温下反应2小时后，可获得目标产物顺-草酸(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)(草酸根配合物)的粗晶体，产率为71.5％。然后，将粗晶体溶于热水，过滤，冷却至室温。收集沉淀出的白色晶体用少量水洗涤。干燥获得的晶体，由此获得白色铂晶体目标产物，后面将提到，此目标产物几乎不含杂质。比较实施例1在与实施例1相同的条件下合成草酸根配合物，但不加氢氧化钾水溶液，结果粗晶体的产率为58.5％。如实施例1一样，对粗晶体进行提纯制出白色铂晶体，后面将提到，此晶体也几乎不含杂质。比较实施例2在与实施例1相同的条件下合成草酸根配合物，但加完草酸后的反应时间为24小时，结果粗晶体的产率为71.2％。如实施例1一样，对粗晶体进行提纯，获得淡棕色晶体。
根据高速液相色谱(HPCL)的绝对解析曲线法测定实施例1以及比较实施例1和2中制得的草酸根配合物的纯度。
逐步引入已知量视为杂质的某未反应组份作为标准物，测定其色谱图的各个峰面积，将组份的量绘制在横坐标上，峰面积绘制在纵坐标上，由此得到解析曲线。然后，在相同条件下进行实施例1和比较实施例的草酸根配合物的HPLC，利用解析曲线从相应的峰面积测得样品中待测组份的量，然后计算出它们的含量。
色谱的操作条件如下色谱操作条件1检测仪紫外吸收光度计色谱柱内径约4.6mm，长15cm的不锈钢管，内装颗粒大小5至10μm的十八烷基甲硅烷基化二氧化硅凝胶。
柱温度40℃移动相水和乙醇的混合溶液(97∶3)流速0.7mm/min色谱条件2移动相水和乙醇的混合溶液(85∶15)(其它条件与条件1中的相同)色谱条件3移动相水和乙醇的混合溶液(40∶60)(其它条件与条件1中的相同)表1
表1概括了根据绝对解析曲线法测得的目标产物和杂质的含量。
根据前述方法合成的草酸根配合物中银杂质的含量是用原子吸收法测定的，氯杂质是用氧瓶燃烧电位滴定法测定的。
原子吸收操作条件使用的气体可燃气乙炔；助燃气空气灯银空腔阴极灯波长328.1nm原子吸收纯度测定是根据标准物加入法进行的。即，取用等体积的三份样品溶液。将标准溶液加入相应的样品溶液中使得在三份样品溶液中的待测元素逐步递增，再在三份溶液中加入溶剂使得体积一致。分别测定这三份溶液的吸收值，将加入的标准元素的量(浓度)绘制在横坐标上，将吸收值绘制在纵坐标上。延长所得的曲线，由与横坐标的交点至原点的距离测定待测元素的量(银离子浓度)。
氧瓶燃烧电位滴定法条件；氧气流速200ml/min氩气流速250ml/min电炉温度850至950℃末端电位293mV滴定电流1.0mA根据下式计算氯含量(氯浓度)氯浓度(ppm)＝〔测得值(μg)×1000〕/〔样品量(μg)×回收率〕表2概括了由此测得的银杂质含量和氯杂质含量。
在表1和表2中，由于测定精度的限制，不可能测得低于0.04％的杂质含量，所以将高于99.96％的目标产物纯度表示为100％。
表2
实施例2在与实施例1相同的条件下合成草酸根配合物，但加入氢氧化钾直至pH达到3.0。草酸根配合物的产率为59.5％。实施例3在与实施例1相同的条件下合成草酸根配合物，但加入氢氧化钾直至pH达到6.0。草酸根配合物的产率为66.5％，并发现有少量的配位聚剂。实施例4将1700g四氯铂酸钾和467.8g(4.1mol)反-(-)-1，2-环己烷二胺溶于10l水中混合后，不用重结晶得到块状顺-〔二氯(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)〕，产率为98.84％。将其重新悬浮于16l水中，向其中加入溶有1390g硝酸银的3kg水(对应于2.02当量的顺-〔二氯(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)〕，过量0.02当量)。室温下在暗处搅拌24小时以上42小时以下后，过滤去除绝大部分产生的氯化银沉淀。在滤液中加入40.8g KI(对应于0.06当量，对于上述顺-〔二氯(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)〕的过量0.02当量是过量0.04当量)溶于100ml水中形成的溶液。搅拌36至72小时后，加入活性炭。然后，过滤完全去除AgI、结构式IX的化合物、作为副产物的碘化合物和活性炭。在滤液中加入512.64g草酸，静置2小时后，以60％的产率获得顺-草酸(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)目标产物的粗晶体。然后，将933.23g该粗晶体溶于38l加热着的水中后，将其冷却至室温。过滤收集沉淀出的白色晶体，用少量水洗涤。干燥产生的晶体，即得铂配合物目标产物。比较实施例3在相同条件下制取铂配合物目标产物，但使用1377g硝酸银(2.00当量顺-二氯(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)和28.10g KI。
然后，对是否含有结构式IX的1，2-环己烷二胺的顺-Pt(II)配合物二氯化合物进行测定证实，结果是在比较实施例3中有少量，而在实施例4中没有。实施例5将562.5g四氯铂酸钾和154.8g反-(-)-1，2-环己烷二胺溶于3.5l水中混合后，不用重结晶得到块状顺-二氯(反-l-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)，产率为96％。将其重新悬浮于5.7l水中，向其中加入溶有386.4g硝酸银的2.8l脱氧水。室温下在暗处搅拌3天后，过滤去除绝大部分产生的氯化银沉淀。真空浓缩滤液后，加入3.85gKI溶于45ml水中形成的溶液，搅拌1小时后，加入活性炭。然后，过滤完全去除AgI、具有结构式IX的化合物、具有结构式XII和XIII的碘化合物和活性炭。在滤液中加入146.3g草酸并静置2小时后，以50％的产率获得顺-草酸(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)目标产物的粗晶体。然后，将270g该粗晶体溶于38 l加热着的水中过滤，将其冷却至室温。过滤收集沉淀出的白色晶体，然后用少量水洗涤。干燥产生的晶体，即得160g铂配合物目标产物。结构式XII 结构式XIII 比较实施例4方法与实施例5相同，但所有步骤都在大气中进行，所用的水都是溶有氧的普通水。最后制得50g目标铂配合物。
用高速液相色谱(HPLC)进行实施例5和比较实施例4中制备的顺-草酸(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)的纯度测试。在HPLC法中，ODS柱长20至50cm，移动相是选自水、乙腈和一种缓冲液或用它们的混合液，洗脱流速是0.1至5ml/min。
HPLC纯度测试的结果为在比较实施例4制备的顺-草酸(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)中测得1.2％二羟基Pt(IV)配合物，但在实施例5制备的顺-草酸(反-(-)-1，2-环己烷二胺)合Pt(II)中没有测得二羟基Pt(IV)配合物，由此认为实施例5制备的铂配合物中不含二羟基Pt(IV)配合物。
权利要求
1.一种制备铂配合物的方法，它是令具有结构式IX的1，2-环己烷二胺的顺-Pt(II)配合物二卤化合物与2摩尔银离子溶液反应，其中1，2-环己烷二胺的空间构型是顺、反-d或反-l，X是Cl或Br；去除产生的氯化银或溴化银；加入NaI或KI和活性炭以将未反应的结构式IX化合物、结构式IX的副产物和银离子分别转化为它们的碘化合物；然后在滤液中加入一种有机二元酸以制备具有结构式X的1，2-环己烷二胺的顺-Pt(II)配合物，其中1，2-环己烷二胺的空间构型是顺、反-d或反-l，R1和R2形成具有结构式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圆环，其特征在于加入2.01至2.1摩尔当量的银离子，结构式IX 结构式X 结构式III 结构式IV 结构式V结构式VI 结构式VII 结构式VIII
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入0.05至0.14摩尔当量的NaI或KI(比0.02摩尔当量有过量)，以处理在离子溶液中加入过量的未反应银离子。
3.一种制备具有结构式X的1，2-环己烷二胺异构体的顺Pt(II)配合物的方法，其中1，2-环己烷二胺的空间构型为顺、反-d或反-l，R1和R2形成具有结构式III、IV、V、VI、VII和VIII的半圆环，其特征在于，从加入原料四氯铂酸钾或四氯铂酸钠直至获得1，2-环己烷二胺异构体的Pt(II)配合物的所有步骤均在含氧量低于5％的条件下，或在氮气中，或在真空中，或在惰性气氛下进行，且使用的水都是脱氧水。
全文摘要
本发明揭示了制备具有结构式X的铂配合物的方法。为了提高产率并避免杂质的污染,对溶液的pH和银离子含量进行调节,并控制反应条件使得氧化难以发生。
文档编号C07F17/00GK1422860SQ0013521
公开日2003年6月11日 申请日期2000年11月28日 优先权日1995年7月25日
发明者谷内淳一, 中西千博, 大西裕子 申请人:德比奥药物股份有限公司