专利名称：一种碘昔兰的绿色合成方法
技术领域：
本发明涉及一种碘昔兰的绿色合成方法，该化合物是非离子型x线造影剂，
适用于CT检査、动静脉造影和尿路造影等，属于非离子型X线造影剂制备技 术领域。
碘昔兰化学名5-[乙酰基(2， 3-二羟基丙基)胺基]-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^-(2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲酰胺，该化合物通常称为Ioxilan，其 制剂的商品名为Oxilan，结构式(I ):
碘昔兰是由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂研究和临床 开发的一种非离子型X线造影剂，1995年9月29日获美国FDA批准。碘昔兰 与其它非离子型X线造影剂相比，具有更低黏度、更低渗透压。由于碘昔兰水 溶性很好，渗透压也低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液 供应市场，可广泛地在血管内、蛛网膜下和体腔内应用以及胃肠道检査等。
已知在短时间内碘昔兰的给药剂量可以高至或甚至高于50g。由于人们预期 在最后的产品中总是会留下一些残留溶剂(即使处于低的水平)，因此在最后的 反应步骤中使用低毒性的溶剂是极为重要的。从工业观点来看，当进行制备方 法的最后的步骤时，优选容易获得并且低毒性的溶剂，从而不仅获得杂质含量 保持在最低水平的产品，而且其中残留溶剂的水平也非常低。
根据现有技术中国专利ZL200510134985.8中阐述的垸基化反应步骤5-乙 酰胺基-N-(2, 3-二羟基丙基)-1^，- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲酰 胺，溶于溶剂2-甲氧基乙醇中，搅拌下加入强碱甲醇钠，溶解后，加入3-氯-l， 2-丙二醇，反应完成后需除去高沸点溶剂2-甲氧基乙醇；另外，由于使用甲醇钠，
背景技术：
3反应中会产生甲醇。工业上，除去高沸点溶剂是耗时耗能的操作。如果在此浓 縮步骤的过程中涉及高温，则产品还有伴随的降解风险。
在烷基化反应步骤中优选应用更加便利的溶剂，所述溶剂容易除去并且使 得粗碘昔兰可以以简单的方式分离。根据本发明的步骤中使用蒸馏水作为反应 溶剂，后处理中的工序，直至最后的重结晶，都是含水的步骤，这在工业上和 环境上更为合理。
另外，中国专利ZL200510134985.8中，反应结束后，反应液中的阴阳离子 是通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂除去的。反应液先经过 732型阳离子交换树脂去除阳离子，使反应液呈强酸；然后通过717型强碱性苯 乙烯系阴离子交换树脂先中和，再去除反应液中的阴离子，其结果是使反应液 呈强碱性；最后再用732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂进行中和。这样的 去离子过程操作步骤多，经过两次中和，消耗大量的阴阳树脂，更为不利的是 此操作过程中曾使反应液呈强碱性，易产生杂质氧烷基化合物。而本发明采用 732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂进行配对 去除离子，反应液先经过732型阳离子交换树脂去除阳离子，产生的氢离子与阴 离子(主要是氯离子)配对，再经D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂吸 附,既除去了阴离子，又中和了反应液，这样的操作大大减少了树脂的使用量，同 时避免了反应液呈碱性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘昔兰的绿色合成方法，是一种能提高碘昔兰 的产率、降低生产成本，对环境更友好的制备碘昔兰的新工艺。
本发明的技术方案 一种碘昔兰的合成方法，在碱金属氢氧化物的存在下
用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三 碘-1， 3-苯二甲酰胺烷基化，反应液经酸中和、活性炭脱色，用树脂去离子后， 采用蒸馏水进行重结晶，制得碘昔兰；
所述烷基化反应为5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，-(2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲酰胺与3-氯-l， 2-丙二醇溶于水中，在碱金属氢氧化物作 用下，反应在30 70。C条件下进行；5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，- (2誦 羟基乙基)-2， 4, 6-三碘-l， 3-苯二甲酰胺与3-氯-l， 2-丙二醇的摩尔用量比为 1 : 4.0-8.0; 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-N'- (2-羟基乙基)-2， 4， 6國三 碘-1, 3-苯二甲酰胺与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1 : 2.0 4.0，反应时间为 6~12小时。
所述碱金属氢氧化物选用氢氧化钠或氢氧化钾。
反应液经酸中和用酸将烷基化反应完成后的反应液的pH值调节至5-7, 所用酸选用盐酸或乙酸。用732型阳离子交换树脂和 D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂将滤液中的离子去除，732型阳离 子交换树脂与D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂的使用量重量比例 是l :3。
本发明的有益效果
1. 在烷基化反应过程中，反应溶剂是水，而所用碱优选为碱金属氢氧化物， 更优选为氢氧化钠，由于不使用强碱甲醇钠，有效地控制了主要副产物氧烷基 化物的产生，此过程避免使用高沸点有机溶剂，对环境友好，又降低了生产成 本。
2. 碘昔兰的纯化工艺中，采用732型阳离子交换树脂与D311型大孔弱碱 性丙烯酸系阴离子交换树脂去除离子，树脂的使用量大大减少，其消耗量只有 使用732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂用量的二分之一，并且简 化操作步骤，降低了生产成本。
因此，本发明改进的碘昔兰绿色合成方法反应条件温和，质量稳定，成本 低，绿色环保，适合工业化大生产。
具体实施例方式
实施例1
碘昔兰的合成
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入143g (0.2mol) 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，- (2-羟基乙基)-2， 4, 6-三碘-l， 3-苯二甲酰 胺，24g(0.6moL)氢氧化钠和800mL水，待搅拌溶解后，再加入132.6g (1.2moL) 3-氯-l， 2-丙二醇，然后升温至5(TC，搅拌9小时后停止反应。用稀盐酸中和至 pH值调节为5-6，加活性炭3g,加热回流lh，过滤。滤液依次分别通过732型 阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，使用量重量比 例是l :3。再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，加入600mL蒸馏水进行重结 晶，得白色固体130.9g， HPLC检测纯度大于99.0%，收率为83%(以起始原料 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲 酰胺计)。
实施例2
碘昔兰的合成
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入143g (0.2mol) 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-1^，- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲酰 胺，16g(0.4moL)氢氧化钠和800mL水，待搅拌溶解后，再加入88.4g (0.8moL) 3-氯-1, 2-丙二醇，然后升温至3(TC，搅拌12小时后停止反应。用稀盐酸中和 至pH值调节为5-6，加活性炭3g，加热回流lh，过滤。滤液依次分别通过732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，使用量重量 比例是l : 3。再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，加入600rnL蒸馏水进行重 结晶，得白色固体105.7g, HPLC检测纯度大于99.0%，收率为67°/。(以起始原 料5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-]^，- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二 甲酰胺计)。
实施例3
碘昔兰的合成
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入143g (0.2md) 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-^- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲酰 胺，32g(0.8moL)氢氧化钠和800mL水，待搅拌溶解后，再加入176.8g (1.6moL) 3-氯-l， 2-丙二醇，然后升温至7(TC，搅拌6小时后停止反应。用稀盐酸中和至 pH值调节为5-6，加活性炭3g，加热回流lh，过滤。滤液依次分别通过732型 阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，使用量重量比 例是l :3。再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，加入600mL蒸馏水进行重结 晶，得白色固体83.6g， HPLC检测纯度大于99.0%,收率为53%(以起始原料 5-乙酰胺基-N-(2， 3-二羟基丙基)-^- (2-羟基乙基)-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲 酰胺计)。
权利要求
1、一种碘昔兰的合成方法，其特征是在碱金属氢氧化物的存在下用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺烷基化，反应液经酸中和、活性炭脱色，用树脂去离子后，采用蒸馏水进行重结晶，制得碘昔兰；所述烷基化反应为5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与3-氯-1，2-丙二醇溶于水中，在碱金属氢氧化物作用下，反应在30～70℃条件下进行；5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与3-氯-1，2-丙二醇的摩尔用量比为1∶4.0～8.0；5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1∶2.0～4.0，反应时间为6～12小时。
2、 根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法，其特征是所述碱金属氢氧化物 选用氢氧化钠或氢氧化钾。
3、 根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法，其特征是反应液经酸中和用 酸将垸基化反应完成后的反应液的pH值调节至5-7,所用酸选用盐酸或乙酸。
4、 根据权利要求1所述碘昔兰的合成方法，其特征是用树脂去离子活性 炭脱色后的滤液依次分别用732型阳离子交换树脂和D311型大孔弱碱性丙烯酸 系阴离子交换树脂将滤液中的离子去除，732型阳离子交换树脂与D311型大孔 弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂的使用量重量比例是1 : 3。
全文摘要
一种碘昔兰的绿色合成方法，属于非离子型X线造影剂制备技术领域。本发明所述方法包括在碱金属氢氧化物的存在下用水为溶剂将5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺烷基化，反应液经酸中和、活性炭脱色，用树脂去离子后，采用蒸馏水进行重结晶，制得碘昔兰。优选地，所述烷基化试剂为3-氯-1，2-丙二醇，所述碱金属氢氧化物选用氢氧化钠或氢氧化钾。本发明改进的碘昔兰绿色合成方法反应条件温和，质量稳定，成本低，对环境更友好，适合工业化大生产。
文档编号C07C237/46GK101648886SQ20091003452
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者何拥军, 刘娅灵, 军 吴, 王洪勇, 罗世能, 谢敏浩, 霈 邹 申请人:江苏省原子医学研究所