专利名称：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及尼罗替尼中间体技术领域，更具体地，涉及4-甲基-3-[[4-(3-吡啶 基)-2_嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体，以及该中间体的制备方法和应用。
背景技术：
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸是抗癌药物尼罗替尼的 一个重要中间体，结构如式(I)所示 CAS 号码641569-94-0，英文名4-Methyl_3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidiny 1]amino]benzoicacid。其合成过程最早在专利US 7169791 (申请人N0VARTIS AG，公布日期2007年1 月30日)中有所报导，具体路线如下在专利US 7169791 (中国同族=CN 1675195)实施例Ia-Ic中提到 此路线以3-氨基-4甲基苯甲酸乙酯为原料，与氨腈反应制备其胍的硝酸盐化合 物2中间体，化合物2再经过环合、水解反应得到产物4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧 啶基氨基]安息香酸。而原料3-氨基-4甲基苯甲酸乙酯的制备过程(参考文献杨双花 化工中间体2008(04)，20-21)如下 此后报道的关于合成4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的一系列文献(专利WO 2008058037,WO 2008137770和WO 2008137605)都是围绕专利US 7169791展开的，在路线和工艺条件方面相似，如下图所示(使用3-氨基-4甲基苯甲酸甲
酯为原料) 由以上路线可以看出从3-氨基-4-甲基苯甲酸(化合物5)为原料制得目标产 物(化合物I)的路线进行计算，共需要酯化、成胍、环合、水解四步反应，需要用酯对羧基进行保护和脱保护(酯化、水解)，导致反应路线过长，工艺繁琐，成本高，废物产生量大，并且 文献都没有报道各步反应的收率。而且，在制备过程中，产生酯的硝酸胍盐这一中间体，结构如式(6)所示 其中，R为甲基或乙基。存在的问题为酯的硝酸胍盐，稳定性和安全性较低；制备酯的中间体胍的硝酸 盐物料消耗较多(主要是指单腈氨用量，一般需要4-5当量)；且产物纯度差，后处理需用 乙醚或异丙醚洗涤，操作较为繁琐，收率较低。同样地，由酯的硝酸胍盐这一中间体制得最终产物的环合和水解过程存在收率不 稳定(实验人员重复此路线，在45-55%左右)和反应不完全等问题。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种全新的4-甲 基一3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体，以及该中 间体的制备方法和应用。所述方法路线短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本 低，收率高；并且制备过程中的盐酸胍中间体稳定性和安全性高，在胍的制备方面有了突破 性进展；适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下所述的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法， 其特点是，反应步骤如下 较佳地，具体方案如下由3-氨基-4-甲基苯甲酸(化合物IV)与单腈氨(化合 物V)在盐酸的酸性条件下在有机溶剂(溶剂1)中进行成胍反应生成3-[(氨基亚氨基甲 基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐中间体(化合物II)；所述3-[(氨基亚氨基甲基) 氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)与3-( 二甲氨基)-1-(3_吡啶基)-2_丙 烯-1-酮(化合物III)在一定PH值条件下在有机溶剂(溶剂2)中发生环合反应生成所 述4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸。更佳地，在第一步反应中，所述3-氨基-4-甲基苯甲酸所述单腈氨的投料摩尔比 为 1.0 (1. 0 10. 0)，优选 1. 0 3.0。更佳地，在第一步反应中，所述溶剂1为醇溶剂或醇水混合溶剂，具体可以为甲 醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇或它们各自的水溶剂；所述成胍反应的温度是50-150°C ； 反应的PH值为1-5。更进一步地，在第一步反应中，所述溶剂1为正丁醇；所述成胍反应的温度是 SO-IOO0C ；反应的PH值为3-4 ；反应时间一般为l_24h，最好是6_12h。更佳地，在第一步反应中，所述3-氨基-4-甲基苯甲酸所述溶剂1的投料摩尔比 为 1.0 (1. 0 10. 0)，优选 1. 0 6.0。更佳地，在第二步反应中，所述式II所示化合物所述式III所示化合物的投料摩 尔比为 1.0 (1. 0 2. 0)，优选 1. 0 1.0。更佳地，在第二步反应中，所述溶剂2可以为醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或芳 香烃溶剂；所述环合反应的温度是50-150°C ；反应的pH值为7-12。更佳地，在第二步反应中，所述式II所示化合物所述溶剂2的投料摩尔比为 1. 0 (1. 0 10. 0)，优选 1.0 7. 5。更进一步地，在第二步反应中，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异戊 醇；所述酮类溶剂是丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮(MIBK)或环己酮；所述酯类溶剂是乙酸 乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述芳香烃溶剂是甲苯或二甲苯；所述环合反应的温度是 SO-IOO0C ；反应的PH值为8-9 ；反应时间一般为7-12h，最好是8-9h。较佳地，在第二步反应中，反应制得目标产物(化合物I，即4-甲 基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸)后，还包括重结晶步骤，包括将化 合物I的粗品加入醇和水溶剂，滴加一定量的氢氧化钠，加热溶清，用活性炭脱色，加热，滴 加盐酸，调节PH值，保温，冷却，过滤，水解，烘干得到化合物I的精品。更佳地，在第二步的重结晶过程中，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述 醇和所述水的比例为0 1 1 10，优选1 1。在本发明的另一方面，在制备4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]安 息香酸的过程中产生了一个新的中间体，即所述3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯 甲酸_盐酸盐中间体(式II所示化合物)，其特点是，具有如下结构式 如上所述，它是由3-氨基-4-甲基苯甲酸与单腈氨在盐酸的酸性条件下在有机 溶剂(溶剂1)中进行成胍反应制得的。它可以用来合成尼罗替尼的中间体，即所述4-甲 基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸。本发明提供一种全新的4-甲基一3_[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香 酸的制备方法，其直接以3-氨基-4-甲基苯甲酸为原料制备关键中间体盐酸胍，然后通过 环合反应生成4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]安息香酸，与背景技术中 专利路线相比，本发明的制备方法无需进行羧基的保护和脱保护，使反应步骤由原来的四 步减为二步，缩短一半，工艺简化、成本大幅降低(比背景技术中专利路线减少近20% )。而且，中间体盐酸胍盐避免了酯的中间体硝酸胍盐的安全隐患，对下一步的环合 反应非常有利，工艺安全，并且产品性状也很好，收率高(虽然背景技术中专利路线中收率 未报道，但是本发明人重复了文献工艺，收率分别为酯化反应收率85%，胍收率58%，环 合水解收率60%。总收率29. 6% ；而本发明的创新工艺收率分别为成胍收率66.5%，环 合收率64%，总收率42.6% )，产品纯度好(99.8% )，杂质含量低(最大杂质0. 08% )，容 易控制目标产物的质量。总之，本发明描述的路线步骤短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本具 有竞争力；并且制备出一个稳定性和安全性高的盐酸胍中间体，在胍的制备方面有了突破 性进展；适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
具体实施例方式为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。其中，实施例中涉及的原料及其来源如下3-氨基-4-甲基苯甲酸常州保康医药化工；50%单氰胺水溶液，苏州贝斯特精细化工；3- ( 二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，按下列文献方法制 备Lai C. Chan, Organic Process Research & Development 2007，11，981—984 ；具体方法 如下在IL的四口反应瓶中中投入乙酰基吡啶55ml，二甲苯175ml，N，N’ -二甲基甲酰 胺二甲缩醛135ml，加热，112°C时开始回流，两小时后接蒸馏装置，蒸馏移除反应产生的甲 醇。每隔两个小时蒸一次，共蒸四次。TLC跟踪反应完全，冷却至室温加正己烷IOOml搅拌 半小时，过滤，滤饼用20ml正己烷洗一次。得粗品89. Ig将粗品放置到500ml反应瓶中，加 甲苯240ml，EDTA2.6g活性炭5g加热回流半个小时。趁热过滤，滤液搅拌至室温后继续用 冰水浴冷却半个小时，将产品过滤烘干，得73. 4g收率82. 9%,熔点82-85°C。文献中报道 收率81-82 0C ο其他试剂均为试剂级。
第一步反应3_[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸_盐酸盐(化合物 II)的制备 实施例1在500ml反应瓶中投入原料50. 0克3-氨基-4-甲基苯甲酸，300ml甲醇，36. 1克 50%单氰胺水溶液，加热至70-80°C滴加36%盐酸40. 2克，完毕后加热至100°C反应3小时 后补滴加6. 7克36%盐酸保持PH酸性3左右，完毕继续加热反应6小时，后处理减压蒸馏 正丁醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10°C搅拌过 滤，用丙酮洗涤，70°C烘干3-4小时得到39. 6克。收率约52. 3%.测熔点=296-298. 2 °C, 无文献报道。1H NMR(500MHz, D2O) 8. 1 (d, 1H) ,7. 9(s, 1H)，7· 6(d，1H, )，2· 4(s，3H)； 13CNMR (125MHz, D2O) δ 172. 2，159. 2，145. 6，135. 3，134. 3，132. 7，132. 0，131. 8，19. 6 ； (M+l)+ = 194.实施例2在500ml反应瓶中投入原料50. 0克3_氨基_4_甲基苯甲酸，350ml乙醇，36. 1克 50%单氰胺水溶液，加热至70-80°C滴加36%盐酸40. 2克，完毕后加热至回流，反应4小时 后补滴加6. 7克36%盐酸保持PH酸性4左右，完毕继续加热反应8小时，后处理减压蒸馏 乙醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5_10°C搅拌过滤， 用丙酮洗涤，70°C烘干3-4小时得到45. 6克。收率约60. 1%.测熔点296-298 0C0实施例3在500ml反应瓶中投入原料50. 0克3_氨基-4-甲基苯甲酸，250ml正丁醇，36. 1 克50%单氰胺水溶液，加热至90°C滴加36%盐酸40. 2克，完毕后加热至回流，反应6小时 后补滴加6. 7克36%盐酸保持PH酸性3左右，完毕继续加热反应18小时，后处理减压蒸馏 甲醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5_10°C搅拌过滤， 用丙酮洗涤，70°C烘干3-4小时得到50. 5克。收率约66. 5%0测熔点296-298 0C0实施例4在500ml反应瓶中投入原料50. 0克3_氨基-4-甲基苯甲酸，400ml异戊醇，36. 1 克50%单氰胺水溶液，加热至50-65°C滴加36%盐酸40. 2克，完毕后加热至100°C，反应3 小时后补滴加6. 7克36%盐酸保持PH酸性5左右，完毕继续加热反应5小时，后处理减压 蒸馏异戊醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10°C搅 拌过滤，用丙酮洗涤，70°C烘干3-4小时得到45. 6克。收率约60. 3%。测熔点296_298°C。第二步反应4_甲基一3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]安息香酸(化合 物I)的制备
实施例5在250ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]_4_甲基-苯甲酸-盐 酸盐(化合物II)，150ml异戊醇，15. 5克3-( 二甲氨基)-1-(3-吡啶基)_2_丙烯-1-酮 (化合物III)，氢氧化钠3. 5克，加热回流8小时，测PH下降补加氢氧化钠3. 4克，继续反 应30小时左右，中间检测PH是否维持在8-9左右，后处理用盐酸调PH5左右，再用碳酸氢钠 调PH约8，加水50ml，加热40-50°C半小时后，冷却5°C左右，过滤烘干，得到20. 2克固体， 收率75%，HPLC纯度98.9%，最大单一杂质0.6%。将此粗品加入60ml甲醇和60ml水，滴 加50%氢氧化钠1. 5当量左右，加热溶清，用1克活性碳脱色两次，滤液加热至40°C左右， 滴加10%盐酸，调pH7. 0-7. 5左右，40°C保温半小时，冷却至10°C左右，过滤，水洗，烘干得 17. 2克白色固体，重结晶收率85%，产品纯度99. 8%，最大杂质0. 08%。这步反应精制后 总收率64. 2% 0测熔点274-276 °C，文献熔点277-278 O。1H WR(500MHz，DMS0) 12. 9 (s，1H)，9. 3 (d，1H)，9. 1 (s，1H)，8. 75 (dd，1H)，8. 6 (d， 1H)，8. 5 (dt, 1H)，8. 4 (s，1H)，7. 7 (dd, 1H)，7. 6 (dd, 1H)，7. 57 (d, 1H, 7. 4 (d, 1H)，2. 4 (s，3H)； 13CNMR (125MHz, DMS0) δ 167. 3，161. 5，160. 8，159. 5，151. 4，148. 1，138. 0，136. 8，134. 2， 132. 0，130. 4，128. 7，125. 2，124. 8，123. 7，107. 9，18. 2 ； (Μ+1)+ = 307.实施例6在500ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]_4_甲基-苯甲酸-盐 酸盐(化合物II)，180ml甲基异丁基甲酮(10810，16.0克3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶 基)-2_丙烯-1-酮(化合物III)，氢氧化钠3. 5克，加热回流7小时，测PH下降补加氢氧 化钠3. 4克，继续反应24小时左右，中间检测PH是否维持在7-8左右，后处理用盐酸调PH6 左右，再用碳酸氢钠调PH约7，加水50ml，加热40_50°C半小时后，冷却5°C左右，过滤烘干， 得到14.8克固体，收率55%，将此粗品加入60ml异丙醇和300ml水，滴加50%氢氧化钠 1. 5当量左右，加热溶清，用1克活性碳脱色两次，滤液加热至40°C左右，滴加10%盐酸，调 PH7. 0-7. 5左右，400C保温半小时，冷却至10°C左右，过滤，水洗，烘干得12. 5克白色固体， 产品纯度99. 8%0总收率46. 1%0测熔点274-276°C，文献熔点277_278°C。实施例7在250ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]_4_甲基-苯甲酸-盐 酸盐(化合物II)，200ml乙酸异丙酯，17克3- ( 二甲氨基)(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 (化合物III)，氢氧化钠3. 5克，加热回流6小时，测PH下降补加氢氧化钠3. 4克，继续反应 60小时左右，中间检测PH是否维持在9-10左右，后处理用盐酸调PH5左右，再用碳酸氢钠 调PH约8，加水50ml，加热40-50°C半小时后，冷却5°C左右，过滤烘干，得到12. 1克固体， 收率45%，将此粗品加入150ml水，滴加50%氢氧化钠1. 5当量左右，加热溶清，活性碳脱 色两次，滤液加热至40°C左右，滴加10%盐酸，调pH7. 0-7. 5左右，40°C保温半小时，冷却至10°C左右，过滤，水洗，烘干得10. 5克白色固体，总收率39. 8%。测熔点274-276°C，文献熔 点 277-278"C。实施例8在IOOOml反应瓶中投20克入3_[(氨基亚氨基甲基)氨基]_4_甲基-苯甲酸-盐 酸盐(化合物II)，150ml甲苯，15. 5克3- ( 二甲氨基)-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化 合物III)，氢氧化钠3. 5克，继续反应60小时左右，中间检测PH是否维持在8-9左右，后 处理调PH约7，加水50ml，加热40-50°C半小时后，冷却5°C左右，过滤烘干，得到10. 2克固 体，收率37. 9%，将此粗品加入60ml正丁醇和600ml水，滴加50%氢氧化钠1. 5当量左右， 加热溶清，活性碳脱色两次，滤液加热至40°C左右，滴加10%盐酸，调pH7. 0-7. 5左右，40°C 保温半小时，冷却至10°C左右，过滤，水洗，烘干得8. 5克白色固体，总收率29.6%。测熔点 274-2760C，文献熔点 277-278°C。综上所述，本发明的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法路线短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本低，收率高；并且制备出 一个稳定性和安全性高的盐酸胍中间体，在胍的制备方面有了突破性进展；适合于大规模 工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出 各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图
应被认为是说明性的 而非限制性的。
权利要求
一种4 甲基 3 [[4 (3 吡啶基) 2 嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法，其特征在于，反应步骤如下由3 氨基 4 甲基苯甲酸与单腈氨在盐酸的酸性条件下进行成胍反应生成3 [(氨基亚氨基甲基)氨基] 4 甲基 苯甲酸 盐酸盐；所述3 [(氨基亚氨基甲基)氨基] 4 甲基 苯甲酸 盐酸盐与3 (二甲氨基) 1 (3 吡啶基) 2 丙烯 1 酮发生化合反应生成所述4 甲基 3 [[4 (3 吡啶基) 2 嘧啶基]氨基]安息香酸，上述反应过程的反应方程式为F2009100537241C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的4-甲基一3-[ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法，其特征在于，所述成胍反应在溶剂1中进行；所述环合反应在一定PH值条件下 在溶剂2中进行。
3.根据权利要求2所述的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法，其特征在于，所述溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇或它们各自的 水溶剂；所述成胍反应的温度是50-150°C ；所述成胍反应的pH值为1-5。
4.根据权利要求3所述的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法，其特征在于，所述溶剂1为正丁醇；所述的成胍反应的温度是80-100°C ；所述 的成胍反应的pH为3-4 ；所述的成胍反应的反应时间为l_24h。
5.根据权利要求2所述的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法，其特征在于，所述溶剂2是醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或芳香烃溶剂；所述 环合反应的温度是50-150°C ；所述环合反应的pH为7-12。
6.根据权利要求5所述的4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸 的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇，所述酮类 溶剂是丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮，所述酯类溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸 丁酯，所述芳香烃溶剂是甲苯或二甲苯；所述的环合反应的温度是80-100°C;所述的环合反 应的PH为8-9 ；所述的环合反应的反应时间为7-12h。
7.一种3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐，其特征在于，具有如 下结构式
8.根据权利要求7所述的3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐， 其特征在于，由3-氨基-4-甲基苯甲酸与单腈氨在盐酸的酸性条件下在醇溶剂或醇水溶剂 中进行成胍反应生成。
9.根据权利要求7所述的3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐在 制备4-甲基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述3-[(氨基亚氨基甲基)氨 基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐与3-( 二甲氨基)-1-(3_吡啶基)-2_丙烯-1-酮在一定 PH值条件下在醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或芳香烃溶剂中发生环合反应生成所述4-甲 基一3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸。
全文摘要
本发明提供了一种4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法，由3-氨基-4-甲基苯甲酸与单腈氨在盐酸的酸性条件下进行成胍反应生成3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐，然后与3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮发生环合反应生成4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸，其中3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐结构式如下所示，本发明所述方法路线短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本低，收率高；盐酸胍中间体稳定性和安全性高；适合于大规模工业化生产，具有较高的经济和社会效益。
文档编号C07D401/04GK101928277SQ20091005372
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者张达, 车大庆 申请人:浙江九洲药业股份有限公司