专利名称：一种生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法
技术领域：
本发明涉及一种生产药物中间体及其成品的方法，特别涉及 一种生产硫唑嘌呤中间体及其成品的方法；属于药物合成技术领域。
背景技术：
硫唑嘌呤系巯嘌呤(6—MP)的衍生物，在体内分解为巯嘌呤而 起作用。其免疫抑制作用机制与巯嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作 用，由于免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质， 此时给以嘌呤拮抗剂即能抑制DNA的合成，从而抑制淋巴细胞的 增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制 作用。硫唑嘌呤对T淋巴细胞的抑制作用较强，较小剂量即可抑 制细胞免疫，抑制B细胞的剂量要比抑制T细胞的剂量大得多。 硫唑嘌呤主要用于异体移植时抑制免疫排斥，多与皮质 激素并用，或加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，疗效较好。也广泛 用于类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血， 特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎、渍疡性结肠炎、重 症肌无力、硬皮病等自身免疫性疾病。
由于硫唑嘌呤具有安全，经济，有效等特点，使其作为免疫 抑制剂仍起着举足轻重的作用，具有很大的市场前景。
现有硫唑嘌呤的合成方法是以草酸二乙酯为原料，具体包括 如下4个步骤①草酸二乙酯与一甲胺气体在无水乙醇中胺化得 到乙酰二甲胺；②乙酰二甲胺与五氯化磷环合、氯化后得5-氯-1-甲基咪唑混合液，再经氯仿萃取，减压蒸馏得5-氯-l-甲基咪唑； ③5-氯-l-甲基咪唑经硫酸和硝酸混酸硝化得5-氯-l-甲基-4-石肖基咪唑； 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与6-巯基嘌呤在NaOH水溶
液中缩合得最终产物硫唑嘌呤。主要合成路线如下所示
C〇〇C2H5 CH3NH2,CH3OH CONHCH3 PC15
I -I -
CONHCH3
N-
Me
SH
N-
Me
/N02 CI
、
H .N、
、N
-N
NaOH
02N-
^ ,N—Me
H
.N、
S
-N
然而，上述合成路线中，存在如下几个缺点(1)反应中一 甲胺气体，使用不便；(2)采用蒸馏分离提纯是很难进行，因为氯 仿萃取液蒸完氯仿后变得很黏稠，沸点很高，蒸馏过程中易分解 变成焦炭，需要高真空才能蒸出产物，不仅浪费能量，而且在工 业生产中对设备的要求也比较高，且收率很低，成本高。(3)混 酸硝化过程反应剧烈，硝酸易分解成氧化氮气体污染环境，同时 还可出现局部反应过热而引起副反应，使得产品的收率较低，质 量较差。(4)缩合过程中以氢氧化钠做碱，氢氧化钠碱性太强， 反应过程中很难控制反应液的酸碱度，而产品的质量受酸碱度的 影响较大。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简单、收率 高的生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法。
本发明的目的是通过下列技术方案来实现的 一种生产硫唑 嘌呤中间体的方法，该方法包括以下步骤
5a、 制备草酰二甲胺将草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在
温度为0"C 4(TC条件下搅拌1 3小时，然后经过过滤、水洗、
烘干后得到草酰二甲胺；
b、 制备5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐将步骤a制备的草酰二甲 胺与五氯化磷在温度为4(TC 7(TC下搅拌反应0.5 2小时，减 压蒸出三氯氧磷，冷却后加入强碱溶液调节PH值为10 12，然 后经过抽滤，氯仿萃取后蒸去溶剂，加入丙酮，然后用硝酸调节 溶液PH为1 2，经过冷却结晶，过滤后，用丙酮淋洗至中性得 5-氯-l-甲基咪唑硝酸盐；
c、 制备硫唑嘌呤中间体将步骤a制备的5-氯-1-甲基咪唑 硝酸盐加入酸性催化剂在分步升温的条件下进行硝化反应4 8 小时，经过冷却、过滤、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中间体5-氯-:L-甲基-4-硝基咪唑。
本发明在制备硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑工 艺中步骤a用一甲胺水溶液直接与草酸二乙酯反应，省去了用热 碱制备一甲胺气体的过程和溶剂无水乙醇，使得操作较为简单， 成本却相对降低。步骤b中由于咪唑类化合物具有典型的有机碱 性质。因此，本发明采用在萃取液中回收萃取溶剂后，先加入丙 酮再加入硝酸便可析出高纯度的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，这样 为下一步硝化反应时省去加入硝酸的工艺步骤，既可减少下一步 硝酸的用量，又便于化学计量。步骤c直接将5-氯-1-甲基咪唑 硝酸盐加入酸性催化剂和硝酸混合液中，酸性催化剂可以有效地 控制硝酰正离子，使得反应较为温和，且反应温度是分步升温， 使得反应较为温和，这样可有效地避免了反应中出现局部过热而 引起产物分解等副反应和硝酸的分解产物氧化氮气体，使产品的 收率明显提高，质量明显变好。
本发明步骤a中过滤时采用滤纸或滤布进行过滤，作为优选， 反应时间为2小时，反应温度为10°C 30°C。步骤b中加入草酰二甲胺与五氯化磷反应时先搅拌溶解后，在搅拌0. 5 2小时进行
反应，减压蒸出三氯氧磷，冷却至l(TC左右，慢慢投入适量碎冰， 搅拌；再加入强碱溶液，抽滤后需要采用一定量氯仿或二氯甲烷
溶剂淋洗滤澄，合并滤液和淋洗液，萃取时采用的溶剂为氯仿或 二氯甲烷溶剂，萃取后常压回收氯仿，加入丙酮的同时需要活性
炭脱色，得到的5-氯-卜甲基咪唑硝酸盐为白色晶体。步骤c中 硝化反应后先冷却至室温，然后将反应液慢慢放入冰中，保持温 度不超过25。C，过滤时采用滤纸或滤布进行过滤，用水淋洗至中性。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤a中所述的一 甲胺水溶液的浓度为30% 40%，巿场上大多数是浓度为30% 40% 的一甲胺水溶液， 一甲胺浓度太低会使收率降低，高高浓度一甲 胺是气体，不仅操作不便，同时成本增加，所述的草酸二乙酯与 一甲胺水溶液的摩尔比为1: 2 5。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b中所述的草 酰二甲胺与五氯化磷的摩尔比为1: 2 4，五氯化磷用量太少收 率低，太多收率不会提高并浪费成本，反应温度为6(TC 7(TC， 因反应是环合反应，温度太低反应进行不完全，太高副反应增多， 收率及杂质增多。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b中所述的强 碱溶液为浓度为30% 50%的氢氧化钠(钾)溶液调节PH值为10 12，因5-氯-1-甲基咪唑是有机碱，PH值小于9易形成水溶性磷 酸盐萃取收率偏低。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b所述的硝酸 浓度为大于95%硝酸，100%硝酸更好，小于95%硝酸因水份多，5-氯-l-甲基咪唑硝酸盐极易溶于水，收率偏低。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤c所述的酸性 催化剂为浓硫酸和冰醋酸，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸盐与浓硫酸的重量比1:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸盐与冰醋酸的质 量比1: 0. 3 1. 5。这样冰醋酸和浓硫酸的质量比控制在1:1. 3 13. 3。在硫酸中加入一定比例的弱酸冰醋酸可以有效地控制硝酰 正离子，使得反应较为温和，冰醋酸太多使硫酸的酸性变弱，催 化性能变弱，冰醋酸太小使硫酸的酸性变强，产生硝酰正离子太 多，因硝酰正离子极易分解，影响收率。
在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤c所述的分步 升温为5 15X:/小时。作为优选，所述的分步升温为1(TC/小时。
一种生产硫唑嘌呤产品的方法，将上述制备的硫唑嘌呤中间 体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入煮沸的6-巯基嘌呤和弱碱水溶 液中，保持溶液PH值为7.5 8，反应1 4h，稀醋酸调节PH值至 5 6，然后经过过滤、重结晶、酸化使溶液PH值为5 6，再次 经过过滤、干燥得硫唑嘌呤产品。上述反应为5-氯-l-甲基-4-硝 基咪唑和6-巯基嘌呤进行縮合反应生成硫唑嘌呤产品。在縮合过 程中用弱碱做催化剂，容易调节反应液的PH值，便于得到合格的 硫唑嘌呤产品。
在上述的生产硫唑嘌呤的方法中，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与6-巯基嘌呤的摩尔比为1:1 1. l，所述 的弱碱水溶液为碳酸氢钠水溶液，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯 -l-甲基-4-硝基咪唑与碳酸氢钠的摩尔比为1:1 1.4。因硫唑嘌 呤对酸碱是极敏感的，稍过量酸和碱都能引起硫唑嘌呤产物的分 解，用弱碱碳酸氢钠水溶液极易控制溶液PH，用与6-巯基嘌呤等 摩尔的氢氧化钠水溶液是可以的，但工业氢氧化钠质量不一，很 难进行化学计量，建议小心使用。
在上述的生产硫唑嘌呤的方法中，所述的重结晶时采用的溶 剂为稀氨水，酸化时采用的酸化剂为浓度为10% 20%的醋酸。因 硫唑嘌呤对酸碱是极敏感的，稍强的酸和碱都能引起硫唑嘌呤的 分解，所以用碱性极弱的稀氨水和酸性极弱的10% 20%的醋酸。综上所述，本发明具有以下优点
1、 本发明的方法采用的原料价廉，选择适当，制备工艺简单， 步骤少，反应条件温和，成本低；既可以生产硫唑嘌呤中间体5_ 氯-1-甲基-4-硝基咪唑，又可以生产硫唑嘌呤产品。
2、 本发明的方法制备而成的硫唑嘌呤中间体及其产品收率 高，质量较好，可以进行大规模的工业化生产。
具体实施例方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的 说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1:
第一步在500mL三口烧瓶中投入浓度为30% —甲胺水溶液 125mL (约1.2 mol)，冷却至l(TC ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完毕后，在2(TC下搅拌2h，过滤，水洗，烘干， 得草酰二甲胺45.9g，收率为78.8%。
第二步250g(l. 2mol)PCls与58. 2g (0. 5mo1)第 一 步制备的 草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在6(TC 7(TC之 间，搅拌溶解后，再搅拌lh，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过 70°C)，蒸尽后，冷却至l(TC左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌， 再加入浓度为40%氢氧化钠调节PH值至10 12，抽滤，用一定 量氯仿淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿层， 干燥后常压回收氯仿，加入丙酮，活性炭脱色，过滤，滤液用浓 度为68%的发烟硝酸调节PH值为1 2，冷却至0。C，析出白色
晶体，过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝 酸盐32.6g，收率为36.3%。
第三步慢慢将89.6g (0. 5mol)第二步制备的5-氯_1-甲基 咪唑硝酸盐投入到装有53. 8g冰醋酸和268. 8g浓硫酸(浓度为98
9%) 500mL反应瓶中，加料完后，在35°C ， 45°C ， 55°C ， 65°C ， 75°C ， 9(TC下各反应lh，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不 超过25X:，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中 间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑68. lg，收率为83. 6% 。
第四步在500mL反应瓶中，将80. 75g(0. 500mol)第三步制 备的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巯基嘌呤和42g(0. 500mol)碳酸氢钠水溶液 中，保持PH值为7. 5 8之间反应2h，稀醋酸调节溶液PH值为5 6，析出淡黄色晶体，过滤，稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使溶液的 PH值保持为5 6，过滤，干燥得硫唑嘌呤131. lg，收率为95.0 % 。
实施例2:
第一步在500mL三口烧瓶中投入浓度为35%的一甲胺水溶 液100ml (约1.2 mol)，冷却至20°C，滴入草酸二乙酯73. lg (0. 5mo1),滴加完毕后，在2(TC下搅拌lh，过滤，水洗，烘干， 得草酰二甲胺49. 5g，收率为85.2%。
第二步250g(l. 2mol)PCls与58. 2g(0. 5mo1)第一步制备的 草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在4(TC 5(TC之 间，搅拌溶解后，再搅拌2h，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过 70°C)，蒸尽后，冷却至l(TC左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌， 再加入浓度为40%氢氧化钠溶液调节ra值至10 12，抽滤，用 一定量二氯甲垸淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用二氯甲烷萃取 后分取二氯甲烷层，干燥后常压回收二氯甲垸，加入丙酮，活性 炭脱色，过滤，滤液用浓度为98%的发烟硝酸调节PH=1 2，冷 却至(TC，析出白色晶体，过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得 5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐51.0g，收率为56.8%。
第三步慢慢将89. 6g (0.5mol)第二步制备的5_氯_1-甲基
10咪唑硝酸盐投入到装有89. 6g冰醋酸和358g浓硫酸(浓度为98 %) 500mL反应瓶中，加料完后，在35°C， 45°C， 55°C, 65°C ， 75°C， 9(TC下各反应lh，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不 超过25i:，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中 间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑65.2g，收率为80. 1%。
第四步在500mL反应瓶中，将84. 79g(0. 525mol)第三步制 备的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巯基嘌呤和46. 20g(0. 550mol)碳酸氢钠水 溶液中，保持PH值为7. 5 8之间反应2h，稀醋酸调节PH值5 6， 析出淡黄色晶体，过滤，稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使PH值为5 6，过滤，干燥得硫唑嘌呤132. 48g，收率为96.0%。
实施例3:
第一步在500mL三口烧瓶中投入浓度为40%的一甲胺水溶 液lOOmL (约1.2 mol),冷却至0°C ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完毕后，在l(TC下搅拌3h，过滤，水洗，烘干， 得草酰二甲胺49. 5g，收率为85. 2%。
第二步取250g(l. 2mol)PCls与58. 2g(0. 5mol)第一步制备 的草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在60。C 7(TC 之间，搅拌溶解后，再搅拌lh，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过
70°c)，蒸尽后，冷却至icrc左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌，
再加入40%氢氧化钠溶液调节PH值为10 12，抽滤，用一定量 氯仿淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿层， 干燥后常压回收氯仿，加入丙酮，活性炭脱色，过滤，滤液用浓 度为98%的发烟硝酸调节PH值1 2，冷却至0°C，析出白色晶体， 过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐 69. 6g，收率为77. 5。％ 。
第三步慢慢将89. 6g (0. 5mo1)第二步制备的5-氯-卜甲基咪唑硝酸盐投入到装有5. 38g冰醋酸和358g浓硫酸(浓度为98%) 在500mL反应瓶中，加料完后，在35°C， 45°C， 55°C， 65°C， 75°C， 9(TC下各反应lh，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不 超过25"C，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中 间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑75. 6g，收率为92. 9% 。
第四步在500mL反应瓶中，将80. 75g(0. 50mol)第三步制 备的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的80. 03g(0. 53mol)6-巯基嘌呤和42g(0. 50mol)碳酸氢钠水溶液中，保持PH值为7. 5 8之间反应2h，稀醋酸调节PH值至5 6，析出淡黄色晶体，过滤， 稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使PH值保持5 6，过滤，干燥得硫 唑嘌呤131.6g，收率为90.0%。
实施例4:
制备硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，其中用40。％ 氢氧化钠调节氯仿萃取液的ra值为9 9. 5，得5-氯-1-甲基咪唑 硝酸盐47.6g，收率为53.0%。其它步骤同实施例3的前三个步 骤，不再赘述。
实施例5:
制备硫唑嘌呤产品，其中用碳酸钠50g(0.47mol)代替碳酸氢 钠，得到硫唑嘌呤114. 54g，收率为83.0%。其它步骤同实施例 2，不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离 本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施 例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神 和范围可作各种变化或修正是显然的。
1权利要求
1、一种生产硫唑嘌呤中间体的方法，该方法包括以下步骤a、制备草酰二甲胺将草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在温度为0℃～40℃条件下搅拌1～3小时，然后经过过滤、水洗、烘干后得到草酰二甲胺；b、制备5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐将步骤a制备的草酰二甲胺与五氯化磷在温度为40℃～70℃下搅拌反应0.5～2小时，减压蒸出三氯氧磷，冷却后加入强碱溶液调节PH值为10～12，然后经过抽滤，萃取后蒸去溶剂，加入丙酮，然后用硝酸调节溶液pH为1～2，经过冷却结晶，过滤后，用丙酮淋洗至中性得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐；c、制备硫唑嘌呤中间体将步骤a制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐加入酸性催化剂在分步升温的条件下进行硝化反应4～8小时，经过冷却、过滤、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。
2、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特 征在于步骤a中所述的一甲胺水溶液的浓度为30% 40%，所述 的草酸二乙酯与一甲胺水溶液的摩尔比为1: 2 5。
3、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于步骤b中所述的草酰二甲胺与五氯化磷的摩尔比为1:2 4，反应温度为6(TC 7(TC。
4、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特 征在于步骤b中所述的强碱溶液为浓度为30% 50%的氢氧化钠、 氢氧化钾溶液中的一种。
5、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特 征在于步骤b所述的硝酸浓度为大于95%硝酸。
6、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特 征在于步骤c所述的酸性催化剂为浓硫酸和冰醋酸，所述5-氯 -1-甲基咪唑硝酸盐与浓硫酸的重量比l:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸盐与冰醋酸的重量比1: 0. 3 1.5。
7、 根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特 征在于步骤c所述的分步升温为5 15。C/小时。
8、 一种生产硫唑嘌呤产品的方法，其特征在于将权利要求 1 7任意一项制备的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑 加入煮沸的6-巯基嘌呤和弱碱水溶液中，保持溶液PH值为7. 5 8，反应1 4h，稀醋酸调节PH值至5 6，然后经过过滤、重结晶、 酸化使溶液PH值为5 6，再次经过过滤、干燥得硫唑嘌呤产品。
9、 根据权利要求8所述的生产硫唑嘌呤产品的方法，其特征 在于所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1 -甲基-4-硝基咪唑与6_巯基 嘌呤的摩尔比为1:1 1.1，所述的弱碱水溶液为碳酸氢钠水溶 液，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与碳酸氢钠 的摩尔比为1:1 1. 4。
10、 根据权利要求8所述的生产硫唑嘌呤产品的方法，其特 征在于所述的重结晶时采用的溶剂为稀氨水，酸化时采用的酸 化剂为浓度为10% 20%的醋酸。
全文摘要
本发明提供了一种生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有的生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法中工艺复杂、收率低、成本高且质量不高等问题。本生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法包括以下步骤a.制备草酰二甲胺；b.制备5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐；c.制备硫唑嘌呤中间体。本生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法具有工艺简单、收率高等优点。
文档编号C07D233/00GK101486681SQ20091009617
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月18日 优先权日2009年2月18日
发明者斌 何, 潘富友, 颜秋梅 申请人:台州学院