专利名称：3-(s)-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-1h-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗高血压药物苯那普利关键中间体3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
苯那普利商品名洛汀新，是治疗高血压的第一线药物，它是瑞士诺华(Novartis)公司20世纪90年代开发上市的新药，主要用于高血压及肾衰竭病人的治疗。其作用机理为抑制血管紧张素转化酶(ACE)，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II，使全身为周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。该药是第三代降血压药物，它已经在国内外临床中广泛使用，国内尚依赖进口，由于该药的合成技术含量高，制剂附加值高，有良好的开发前景及市场需求，因此作为其重要中间体的(3S)-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(结构如下)也同样具有良好的市场前景。
文献 S. African 8303903， 8504765, WO2005009972, SyntheticCommunicaotions 32(21), 3279-3284, 2002等报到了如Scheme 1的合成路线。该路线各步收率都比较理想，但是存在最大的问题是使用了原料叠氮化钠(NaN3 )，该物料受撞击易发生剧烈爆炸，对操作和安全都提出了非常大的要求，不适合大规模的工业化生产。
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文献WO8603753 ， Helvetica Chimica Acta 71(2)， 337-343， CN1844102等报到了如 Scheme 2的合成路线。该路线采用邻苯二甲酰亚胺和溴化物反应引入氨基，操 作简单，收率不理想，造成成本高，另外，由于反应中溶剂量大，废水量大， 造成的三废污染严重。<formula>formula see original document page 6</formula>
发明内容
本发明的目的是提供一种合成3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-lH-l-苯并 氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的方法。
本发明的3-(S)-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的制 备方法，包括以下步骤
第一步，以3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮为原料，在碱的作用下， 与苄胺进行縮合反应，在溶剂中回流反应，生成3-苄胺基-2,3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓，3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮和苄胺的摩尔比为1: 1.1~2.0，碱和3-溴-l,3,4，5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮的摩尔比为U 2.0: 1;
第二步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓，在碱的作用下，与 卤代乙酸叔丁酯进行縮合反应，在溶剂中回流反应，得到3-苄胺基-2，3，4,5-四氢 -2-氧-冚-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HC1气体，得到3-苄胺基 -2，3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和3-节胺基-2，3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓的摩尔比为1J 2.0: 1，卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基 -2,3,4，5-四氢-2-氧-旧-1-苯并氮杂卓的摩尔比为L2 3.0: 1;200910101088.5
第三步，3-苄胺基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐，在Pd/C催化 作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯 并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐酸盐，Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐的重量比为0.03 0.5: 1。
第四步，消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐 酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂 卓-l-乙酸叔丁酯。
第五步，消旋的3-氨基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯， 在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和L- (+)酒石酸进行拆分反应，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的L- (+)酒石酸盐，苯 甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯 的摩尔比为0.1-1.5: 1， L- (+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH画l画 苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1~2.0: 1。
第六步，3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，用碱中和，溶剂萃取，得到3-(8)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶剂重结晶得到3-(S)-氨基-2,3,4,5-四氢 -2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。
具体合成路线如下
7<formula>formula see original document page 8</formula>本发明制备过程中，第一步反应所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或 氢氧化钾，优选碳酸钾；溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选丁 醇。优选3-溴-l,3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮和苄胺的摩尔比为1: 1.2。
第二步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳 酸钾；溶剂是甲苯、苯或二甲苯，优选甲苯；卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁 酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯，优选溴代乙酸叔丁酯。优选囱代乙酸 叔丁酯和3-苄胺基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓的摩尔比1.5: 1。
第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲 醇。优选Pd/C催化剂和3-节胺基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓盐酸盐的重
量比0.1: 1。
第四步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，
优选氨水；溶剂是甲苯、甲苯或二甲苯，优选甲苯。
第五步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲 醇。优选苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙
8酸叔丁酯的摩尔比0.5: 1; L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1^1-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.3: 1。
第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙垸、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙垸、1,1，2,2-四氯乙垸、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯，优选二氯甲烷； 碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选碳酸钾；重结晶用的 溶剂是环几烷、正几烷、正庚烷或正戊垸，优选正庚烷。
本发明方法操作简单，工艺条件温和、安全，三废少，避免了文献报到路 线中操作危险，三废多，收率低，成本高等缺点，六步反应总收率达67%以上， 产品含量高，达99.5%以上，光学纯度高，符合中间体的各项指标。
具体实施方式
实例1 第一步
500ml三口瓶中投入80g3-溴-l，3,4,5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮，苄胺40g、 碳酸钾40g、四丁基溴化铵3g、甲醇200ml，升温回流反应，TLC控制，反应 完毕，降温到5-8r,抽滤，滤饼用200ml水搅拌洗涤洗30分钟，抽滤，滤饼 于7(TC进行真空干燥10小时，得到82g 3-苄胺基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮 杂卓(收率92.5%)。 第二步
1000ml三口瓶中投80g 3-苄胺基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓，苯 600ml、溴乙酸叔丁酯59g、四丁基溴化铵5g，加入固体氢氧化钠1.4g，升温回 流反应1小时，TLC控制，反应完毕，降温到25"C左右，抽滤，滤饼弃去，滤 液减压蒸馏以共沸水份，当体系水份含量小于0.1%时停止蒸馏,降温并补加苯至 原体积。降温到10-15。C，通入干燥的氯化氢气体，当PH到3时，停止通氯化 氢气体，继续搅拌30分钟后抽滤，滤饼于8(TC进行真空干燥，得115.8g3-苄胺 基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐酸盐,收率93.6%。 第三步
1000ml高压釜中投3-苄胺基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔 丁酯盐酸盐50g，甲醇400ml， 5。/。Pd/C0.8g,用氮气置换体系,再通氢气至釜内压 力为0.1MPa，升温到80-85'C进行保温保压反应，当压力不下降时，反应结束， 降温到室温，抽滤回收催化剂。所得滤液减压浓縮蒸干，得3-氨基-2,3，4，5-四氢 _2-氧_1^1-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，直接用于下步反应。
第四步上步反应得到的中间体3-氨基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸 叔丁酯盐酸盐用400ml甲苯溶解，加入300ml水，于室温滴加25%氨水，中和 至PH为9，分层，水相弃去，有机层减压浓缩蒸干，得3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯，直接用于下步反应。 第五步
上步反应得到的中间体3-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸 叔丁酯加入300ml甲醇溶解，待用。在另一 1000ml反应瓶中加入L (+)-酒石 酸19.8g，加入甲醇400ml,升温到60-65。C将其溶解，在此温度下滴加已备好的3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯甲醇溶液，完毕保温反应 l小时，加入苯甲醛2.5g，升温到8(TC，回流反应20小时，降温到25"C抽滤， 滤饼用100ml异丙醇洗涤。抽干后滤饼于6(TC进行真空干燥，得45g3-(S)-氨基 -2，3，4,5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的L- ( + )酒石酸盐(收率 85.5%)。 第六步
500ml三口瓶中加3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔 丁酯的L- ( + )酒石酸盐35g、 二氯甲垸200ml、水150ml，降温到0。C，滴加氨 水，中和到PH为9，分层，水层弃去，有机层减压浓缩蒸干，加入正已烷300ml， 升温到8(TC，回流半小时后降温到5-8'C抽滤，滤饼于60真空烘干，得21.3g 白色晶体，3-(S)-氨基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯(收率 91%)，含量(HPLC): 99.6%; [a]D25: -2750 实例2 第一步
500ml三口瓶中投入80g3-溴-l，3,4，5-四氢-2H-l-苯并氮杂卓-2-酮，苄胺40g、 碳酸钾40g、四丁基溴化铵3g、异丙醇200ml，升温回流反应，TLC控制，反 应完毕，降温到5-8"C，抽滤，滤饼用200ml水搅拌洗涤洗30分钟，抽滤，滤 饼于70'C进行真空干燥10小时，得到81.3g 3-苄胺基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓(收率92.9%)。 第二步
1000ml三口瓶中投80g 3-苄胺基-2，3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓，甲苯 630ml、氯乙酸叔丁酯53g、四丁基溴化铵5g，加入固体氢氧化钾1.9g，升温回 流反应1小时，TLC控制，反应完毕，降温到25'C左右，抽滤，滤饼弃去，滤 液减压蒸馏以共沸水份，当体系水份含量小于0.1%时停止蒸馏，降温并补加苯至原体积。降温到10-15"C，通入干燥的氯化氢气体，当PH到3时，停止通氯化 氢气体，继续搅拌30分钟后抽滤，滤饼于8(TC进行真空干燥，得114.1g3-苄胺 基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐酸盐，收率92.1%。 第三步
1000ml高压釜中投3-苄胺基-2,3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔 丁酯盐酸盐50g，异丙醇400ml， 5。/。Pd/C0.8g，用氮气置换体系,再通氢气至釜内 压力为O.lMPa，升温到80-85"C进行保温保压反应，当压力不下降时，反应结 束，降温到室温，抽滤回收催化剂。所得滤液减压浓縮蒸干，得3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯盐酸盐，直接用于下步反应。 第四步
上步反应得到的中间体3-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸 叔丁酯盐酸盐用400ml苯溶解，加入300ml水，于室温滴加25%氨水，中和至 PH为9，分层，水相弃去，有机层减压浓縮蒸干，得3-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯，直接用于下步反应。 第五步
上步反应得到的中间体3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸 叔丁酯加入300ml异丙溶解，待用。在另一 1000ml反应瓶中加入L (+)-酒石 酸19^,加入异丙醇4001111，升温到60-651:将其溶解在此温度下滴加已备好的3-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯异丙醇溶液，完毕保温反 应1小时，加入苯甲醛2.5g，升温到8(TC，回流反应20小时，降温到25'C抽 滤，滤饼用100ml异丙醇洗涤。抽干后滤饼于6(TC进行真空干燥，得45.3g 3-(S)-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的L- (+)酒石酸盐(收 率85.7%)。 第六步
500ml三口瓶中加3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔 丁酯的L- (+)酒石酸盐35g、 二氯乙烷200ml、水150ml，降温到0。C，滴加氨 水，中和到PH为9，分层，水层弃去，有机层减压浓缩蒸干，加入正庚烷320ml， 升温到8(TC，回流半小时后降温到5-8'C抽滤，滤饼于60真空烘干，得21.5g 白色晶体，3-(S)-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯(收率 91.4%)，含量(HPLC): 99.7%; [a]D25: -275°
权利要求
1、3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮为原料，在碱的作用下，与苄胺进行缩合反应，在溶剂中回流反应，生成3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓，3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮和苄胺的摩尔比为1∶1.1～2.0，碱和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的摩尔比为1.1～2.0∶1；第二步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓，在碱的作用下，与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应，在溶剂中回流反应，得到3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl气体，得到3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓的摩尔比为1.1～2.0∶1，卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓的摩尔比为1.2～3.0∶1；第三步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓盐酸盐，在Pd/C催化作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓盐酸盐的重量比为0.03～0.5∶1。第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸进行拆分反应，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的摩尔比为0.1～1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～2.0∶1。第六步，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，用碱中和，溶剂萃取，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶剂重结晶得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。
2、 按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l画 乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第一步反应所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
3、 按权利要求1所述的3-(8)-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-出-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第二步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂是甲苯、苯或二甲苯；卤代乙酸叔丁酯是溴代 乙酸叔丁酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯。
4、 按权利要求1所述的3-(8)-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-111-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇或丁醇。
5、 按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第四步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；溶剂是甲苯、甲苯或二甲苯。
6、 按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓小 乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第五步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇或丁醇。
7、 按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3，4，5-四氢-2-氧-lH-l-苯并氮杂卓-l國 乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、 l，l-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、苯、 甲苯或二甲苯；碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；重结晶用 的溶剂是环几烷、正几垸、正庚烷或正戊垸。
全文摘要
本发明公开的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备方法如下用3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮为原料，经过与苄胺、氯乙酸叔丁酯缩合反应，HCl气体成盐反应，Pd/C催化下的氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯，该消旋体用L-(+)酒石酸进行拆分，中和后得到目标产物。本发明操作简单，工艺条件温和、安全，三废少，收率高，得到的产物纯度高，色泽好。
文档编号C07D223/16GK101628894SQ200910101088
公开日2010年1月20日 申请日期2009年8月3日 优先权日2009年8月3日
发明者张合良, 戴立言, 王晓钟, 程杰兵, 陈英奇, 黄美云 申请人:浙江新三和医药化工股份有限公司;浙江大学