专利名称：一种工业半合成紫杉醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种由10-去乙酰巴卡亭III为原料制备紫杉醇的工业化生产方法。
背景技术：
紫杉醇是从红豆杉植物中提取出来的一种二萜类化合物，具有抑制有丝分裂的独 特抗癌作用机理，是国际公认的抗癌效果最好的药品。据世界卫生组织报告，近几十年来全 球癌症发病率呈明显的增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长 22 %，在2000年，全球新发癌症人数超过1000万，而由癌症导致死亡的人数全世界每年约630 万人，占总死亡人数的近12%。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到 1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。据美国肿 瘤研究所调查，认为紫杉醇及多烯紫杉醇将是人类未来二十年间最有效的抗癌药物，预计治 疗癌症病人每年约消耗2500 3000公斤紫杉醇和多烯紫杉醇。目前全世界紫杉醇年产量仅 为500kg左右，但是需求量却超过1000kg，市场需求缺口还很大。由于红豆杉生长周期较长， 仅仅靠从红豆杉中提取天然的紫杉醇，根本无法满足日益增长的市场需求。人们必须寻找其 他途径来解决紫杉醇的大量供应问题，化学合成是人们首先想到的解决紫杉醇药源问题的一 条途径。现在的化学合成方法又分为全合成和半合成。全合成制备成本昂贵，虽然具有重要 理论意义，但是不适合大规模工业化生产。实践证明半合成紫杉醇是最具有使用价值的方法。目前可以按照科技和专利文献中所描述的众多方法通过半合成方法制备紫杉醇。意大利专利ZL 01820074. 5公开了一种紫杉醇的半合成方法，其中将10-去乙酰 巴卡亭III的C-7和C-IO位羟基用三氯乙酰基保护，或在催化剂的存在下乙酰化C-IO位 羟基。将得到的中间体与3-苯基-2-环氧丙酸发生酯化反应，再用叠氮化钠使环氧化物开 环，同时使7位脱保护，最后再将叠氮基还原为氨基，再进行苯甲酰化得到紫杉醇。法国专利公开号为CN 101128448A用10-去乙酰巴卡亭III为底物，三个步骤“一 锅”反应得到巴卡亭III衍生物，再通过13位酯化缩合，然后将环状侧链的呃唑烷开环并同 时释放7为羟基得到紫杉醇。该反应方法的缺陷在于使用甲烷基化基团对10-DAB上7位 羟基的保护再酯化反应时，转化收率仅为85%，容易产生副产物。而且反应时间较长，反应 要求在惰性气体的保护下进行，反应条件严格，不利于工业化生产。从文献中可以明显看出紫杉醇的半合成一个关键的方面是选择性的保护10-去 乙酰巴卡亭III上的羟基，使C-IO位乙酰化反应。10-去乙酰巴卡亭III上各羟基的活性 顺序为C-7 > C-IO > C-13，要想让C-IO位乙酰化而C-7位不发生反应，就必须将C-7位保 护起来。最常用的保护基团是三乙基甲硅烷基(TES)。上述半合成紫杉醇的方法中开环脱保护都是用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶剂，反 应时间长，副产物多。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应时间较快、反应条件宽松、副产物较少、反应收率较高、适合于工业化生产的工业半合成紫杉醇的方法。本发明的目的是这样实现的a)使用高效专一性催化剂CeCl3. 6H20乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III， IO-DAB的C-7位和C_10带有两个活性较强的_0H，且C_7位的羟基活性大于C_10 的羟基，在通常情况下加入乙酸酐时两个羟基都会发生乙酰化反应，将羟基转化为乙酰基。 本发明的主要特点就在于选用高效专一性催化剂CeCl3. 6H20催化反应得到巴卡亭III。在 该催化剂的存在的情况下，C-IO的羟基发生乙酰化反应而C-7位的羟基则不会发生反应， 反应在常压、室温条件下进行，且反应收率高于95%，副产物较少；b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III， 将上述第一步反应得到的巴卡亭III溶解于无水二氯甲烷中，在无水吡啶存在的 情况下，加入氯甲酸三氯乙酯进行反应得到7位保护的巴卡亭III，反应在0-20°C的温度， 优选在0-10°C的温度下进行；C)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R) _3_苯甲酰基_2_ (4_甲 氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物 7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶 唑啉羧酸在DCC、DMAP存在下，在无水二氯甲烷中将13位的羟基酯化，从而得到(4S，5R)_3 苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III。反应在常温、常压下进行；
d)将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的 环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇， 将第三步反应得到的酯化物溶解于丙酮中，加入盐酸，在5_25°C的温度下进行，优 选5-10°C，反应1-2小时后用弱碱调反应液的pH值至中性，再加入活化后的锌粉继续反应 1-2小时，反应液滤去锌粉倒入水中自然结晶，即得到紫杉醇粗品。具体方法如下1)巴卡亭III的合成将IO-DAB溶于13_23倍的无水四氢呋喃中，磁力搅拌溶解 后加入 CeCL3. 6H20, CeCL3. 6H20 的量为 10-DAB 重量的 0. 05-0. 15 倍，最佳的 CeCL3. 6H20 的 用量为IO-DAB的0. 06-0. 08倍。再加入乙酸酐，乙酸酐的量为10-DAB重量的2. 5-6倍， 室温条件下搅拌反应1-3小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析 出，用玻沙漏斗抽滤，干燥后，得到巴卡亭III，反应收率为95% ；2)制备氯甲酸三氯乙酯保护7位羟基的巴卡亭III 将巴卡亭III溶于15_35倍 量的无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入巴卡亭III重量0. 5-0. 8倍的无水吡啶，0. 5-1. 5倍 的氯甲酸三氯乙酯，于0-20°C下反应1-2小时，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入冰水停 止反应，有机相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤，45°C下减压浓缩得到7位保护的巴卡亭III。3)制备(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5恶唑啉巴卡亭III 将7位保护的巴卡亭III溶于其重量15-35倍的无水二氯甲烷中，室温条件下磁力搅拌溶 解后，加入7位保护的巴卡亭III重量0. 5-0. 7倍的(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基 苯基)-4苯基-5恶唑啉羧酸、0. 02-0. 04倍的4- 二甲氨基吡啶，和0. 5-0. 8倍的N，N- 二环 己基碳二亚胺，反应10-50分钟反应完全，加入水停止反应，将反应液与水的混合液继续搅 拌30分钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗， 最后用饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液加入无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓 缩得到近白色目标产物。4)制备紫杉醇将3)步骤中反应得到的产物(45，5幻-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基 苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III溶于其重量6-12倍量的丙酮中，加入(4S，5R)-3-苯 甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III重量1-1. 5倍量的10%的盐酸， 5-25°C条件下，磁力搅拌反应1-3小时，再用弱碱溶液中和反应液，使反应液的pH值为5-6， 加入(45，5幻-3-苯甲酰基-2-(4甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III重量10-15 倍的冰乙酸和1. 5-3倍的锌粉，继续反应1-3小时，结束反应后滤去锌粉，将反应液倒入反 应液5被体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤后得到紫杉醇粗品， 经干燥得到紫杉醇。
本发明与现有技术比较具有以下特点1.本发明的合成方法打破了先保护7位羟基再乙酰化10位羟基的传统，反应时间较快，副产物较少，单步反应收率达到了 90%，且各步反应均在常压、不需要惰性气体保护 的条件下进行，非常适合于工业化生产。2.采用先乙酰化10位的羟基，再保护7位的方法，避免了保护7位羟基时对10位 羟基也保护的副反应的发生；3.在环状侧链开环和7位脱保护的过程中，选用丙酮作为溶剂，在10°C左右反应 2-4小时就能够完成，反应时间短，副产物少。4.整个合成反应工艺中产出的副产物不需要层析纯化再投入下一步的反应中，减 少了操作环节，节约了生产成本。
具体实施例方式实施例1 a、巴卡亭III的合成在干燥的圆底烧瓶中加入1克10-DAB，溶于20ml四氢呋喃中，磁力搅拌溶解后加 入80mg CeCL3. 6H20，再加入3ml乙酸酐，室温条件下搅拌反应1. 5小时，TLC检测反应完全， 将反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析出，用玻沙漏斗抽滤。干燥后，得到巴卡亭III固形物1.04克，收率为95%。b、制备氯甲酸三氯乙酯保护7位羟基的巴卡亭III 取Ig巴卡亭III溶于20ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入0. 62ml无水吡啶， 0. 5ml氯甲酸三氯乙酯，于10°C，反应1. 5小时，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入冰水停 止反应。有机相用5% (体积百分浓度，下同)的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱 和的食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到1. 16g近白色固 形物，收率为91%。c、制备(45，5幻-3-苯甲酰基-2(4-甲氧基苯基)-4苯基_5_恶唑啉巴卡亭III 取Ig 7位保护的巴卡亭III置于烧瓶中，加入无水二氯甲烷16ml，室温条件下，磁 力搅拌溶解后，加入550mg (4S，5R) -3-苯甲酰基_2_ (4甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧 酸，20mg4- 二甲氨基吡啶(DMAP)和600mgN，N- 二环己基碳二亚胺(DCC)，反应进行30分钟 后进行TLC检查，板图显示反应完全，加入20ml水停止反应。将反应液与水的混合液继续搅 拌30分钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗， 最后用饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液加入无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓 缩得到1.3g近白色固形物，收率为86%。d、制备紫杉醇取Ig C、步骤中反应得到的产物(45，5幻-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)_4苯 基-5-恶唑啉巴卡亭III置于圆底烧瓶中，加入IOml丙酮，Iml 10%的盐酸，在10°C下，磁 力搅拌反应2. 5小时，再用一般的弱碱中和反应液，使反应液的pH值为6左右，加入IOml 冰乙酸和2g锌粉，继续反应2小时，TLC检测，以含量为99%的紫杉醇标液为标点点板，展 开剂为丙酮石油醚=1 1，反应液的Rf值与标点的Rf值相同。结束反应后将反应液倒 入5倍体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤后得到紫杉醇粗品，经干燥得到O. 66g紫杉醇，收率为88%。实施例2 a、巴卡亭III的合成在干燥的圆底烧瓶中加入1克10-DAB，溶于15ml四氢呋喃中，磁力搅拌溶解后加 入50mg无水CeCL3,再加入5ml乙酸酐，室温条件下搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，将 反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析出，用玻沙漏斗抽滤。干燥后，得到巴卡亭III 固形物0. 95克，收率为88%。b、制备氯甲酸三氯乙酯保护7位羟基的巴卡亭III 取Ig巴卡亭III溶于15ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入0. 7ml无水吡啶， 0. 7ml氯甲酸三氯乙酯，于20°C，反应1小时，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入冰水停止 反应。有机相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到1. Ig近白色固形物，收率为87%。c、制备(45，5幻-3-苯甲酰基-2(4-甲氧基苯基)-4苯基_5_恶唑啉巴卡亭III 取Ig 7位保护的巴卡亭III置于烧瓶中，加入无水二氯甲烷20ml，室温条件下，磁力搅拌 溶解后，加入600mg(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸， 30mgDMAP和700mgDCC，反应进行15分钟后进行TLC检查，板图显示反应完全，加入20ml水 停止反应。将反应液与水的混合液继续搅拌30分钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷相 用5 %的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液加 入无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到1. 38g近白色固形物，收率为91%。d、制备紫杉醇取Ig C、步骤中反应得到的产物(45，5幻-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)_4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III置于圆底烧瓶中，加入15ml丙酮，1. 3ml 10%的盐酸，在20°C下，磁 力搅拌反应1. 5小时，再用一般的弱碱中和反应液，使反应液的pH值为6左右，加入13ml冰 乙酸和3g锌粉，继续反应1. 5小时，TLC检测，以含量为99%的紫杉醇标液为标点点板，展 开剂为丙酮石油醚=1 1，反应液的Rf值与标点的Rf值相同。结束反应后滤去锌粉， 将反应液倒入5倍体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤后得到紫 杉醇粗品，经干燥得到0. 62g紫杉醇，收率为83%。实施例3 a、巴卡亭III的合成在干燥的圆底烧瓶中加入1克10-DAB，溶于25ml四氢呋喃中，磁力搅拌溶解后加 入150mg CeCL3. 7H20，再加入4ml乙酸酐，室温条件下搅拌反应3小时，TLC检测反应完全， 将反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析出，用玻沙漏斗抽滤。干燥后，得到巴卡亭III固形物0.93克，收率为86%。b、制备氯甲酸三氯乙酯保护7位羟基的巴卡亭III 取Ig巴卡亭III溶于25ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入0. 55ml无水吡啶， 0. 8ml氯甲酸三氯乙酯，于5°C，反应2小时，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入冰水停止 反应。有机相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到1.09g近白色固形物，收率为86%。c、制备(45，5幻-3-苯甲酰基2-(4-甲氧基苯基)-4苯基_5_恶唑啉巴卡亭III
取Ig 7位保护的巴卡亭III置于烧瓶中，加入无水二氯甲烷25ml，室温条件下，磁 力搅拌溶解后，加入700mg (4S，5R) -3-苯甲酰基_2_ (4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧 酸，25mgDMAP和800mgDCC，反应进行15分钟后进行TLC检查，板图显示反应完全，加入20ml 水停止反应。将反应液与水的混合液继续搅拌30分钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷 相用5 %的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液 加入无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到1.32g近白色固形物，收率为87%。d、制备紫杉醇 取Ig C、步骤中反应得到的产物(4S，5R)3_苯甲酰基2-(4_甲氧基苯基)_4苯 基-5-恶唑啉巴卡亭III置于圆底烧瓶中，加入13ml丙酮，1. 2ml 10%的盐酸，在15°C下， 磁力搅拌反应2小时，再用一般的弱碱中和反应液，使反应液的PH值为6左右，加入IOml冰 乙酸和1. 5g锌粉，继续反应2小时，TLC检测，以含量为99%的紫杉醇标液为标点点板，展 开剂为丙酮石油醚=1 1，反应液的Rf值与标点的Rf值相同。结束反应后滤去锌粉，将反应液倒入5倍体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤 后得到紫杉醇粗品，经干燥得到0. 67g紫杉醇，收率为89%。
权利要求
一种工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于按以下步骤进行a)使用催化剂CeCl3乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III，b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III，c)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物d)将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇FSA00000174510600011.tif,FSA00000174510600012.tif,FSA00000174510600013.tif,FSA00000174510600021.tif
2.根据权利要求1所述的工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于使用催化剂CeCl3乙 酰化10位的羟基反应得到巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为将10-DAB溶于13-23倍的 无水四氢呋喃中，磁力搅拌溶解后加入催化剂CeCL3，用量为10-DAB重量的0. 05-0. 15倍， 再加入乙酸酐，乙酸酐的量为10-DAB重量的2. 5-6倍，室温条件下搅拌反应1-3小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析出，用玻沙漏斗抽滤，干燥后，得到巴 卡亭III。
3.根据权利要求1或2所述的工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于使用催化剂CeCl3 乙酰化10位的羟基是无水CeCL3，、CeCL3. 6H20,、CeCL3. 7H20，中的一种。
4.根据权利要求1所述的工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于使用氯甲酸三氯乙酯 保护C-7位的羟基得到C-7位保护的巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为将巴卡亭III 溶于15-35倍量的无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入巴卡亭III重量0. 5-0. 8倍的无水吡 啶，0. 5-1. 5倍的氯甲酸三氯乙酯，于0-20°C下反应1-2小时，TLC检测反应完全，向反应瓶 中加入冰水停止反应，有机相用5 %的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐 水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，45°C下减压浓缩得到近白色目标产物。
5.根据权利要求1所述的工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于制备(4S，5R)-3-苯甲 酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为将7位 保护的巴卡亭III溶于其重量15-35倍的无水二氯甲烷中，室温条件下磁力搅拌溶解后，加 入7位保护的巴卡亭III重量0. 5-0. 7倍的(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4 苯基-5-恶唑啉羧酸、0. 02-0. 04倍的4- 二甲氨基吡啶，和0. 5-0. 8倍的N，N_ 二环己基碳 二亚胺，反应10-50分钟反应完全，加入水停止反应，将反应液与水的混合液继续搅拌30分 钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷相用5%的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用 饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液加入无水硫酸钠干燥，过滤，在45°C下减压浓缩得到 近白色目标产物。
6.根据权利要求1所述的工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于将(4S，5R)-3-苯甲酰 基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱 除7位的保护基得到紫杉醇的具体步骤和工艺条件为将(45，5幻-3-苯甲酰基-2(4-甲氧 基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III溶于其重量6-12倍量的丙酮中，加入(4S，5R) -3-苯 甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基5-恶唑啉巴卡亭III重量1-1. 5倍量的10%的盐酸， 5-25°C条件下，磁力搅拌反应1-3小时，再用弱碱溶液中和反应液，使反应液的pH值为5-6， 加入(45，5幻-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III重量10-15 倍的冰乙酸和1. 5-3倍的锌粉，继续反应1-3小时，结束反应后滤去锌粉，将反应液倒入反 应液5被体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤后得到紫杉醇粗品， 经干燥得到紫杉醇。
全文摘要
本发明是一种工业半合成紫杉醇的方法。a)使用高效专一性催化剂CeCl3.6H2O乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III，b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III，c)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基2(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物，d)将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇。本发明的合成方法打破了先保护7位羟基再乙酰化10位羟基的传统，反应时间较快，副产物较少，单步反应收率达到了90％，且各步反应均在常压、不需要惰性气体保护的条件下进行，非常适合于工业化生产。
文档编号C07D305/14GK101863862SQ20101020291
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者付翠花, 马回民 申请人:云南汉德生物技术有限公司