专利名称：6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用。
背景技术：
以吲唑为母核的化合物由于其独特的化学结构及理化性质，被广泛应用于医药中。吲唑类化合物目前已被发现有许多药理活性抗血小板聚集和血管舒张活性、抗肿瘤， 抗细菌、抗炎、治疗骨质酥松和神经退行性疾病等作用。例如，1-苄基-3-(3- 二甲氨基丙氧基)吲唑则报道有抗炎剂和止痛剂的作用(Stamler, J. S. et al. , Science, 1992, 258, 1898) ；7-硝基吲唑在体内模型中选择性抑制一氧化氮合成酶I(NOSI)，可以在不改变血压的前提下产生抑制疼痛的作用(Moore, P. K. et al.，Br. J. Pharmacol. 1993，110,219.)， 同时在一些动物的帕金森病模型中表现出了神经保护活性(Wolff，D. J. et al.，Arch. Biochem. Biophys. 1994，314，360) ； 1_ (2-氯甲基苄基)-5-硝基吲唑 _3_ 醇具有抑制 HeLa 细胞系生长的作用，其 IC5。值约为 1.5μΜ(ΑΓ η V. J. et al.，LiebigsAnn. 1995,817) ；7-甲氧基吲唑可以选择性的抑制构成型的N0S，而对诱导型NOS几乎不发生作用(Schumann， P. et al. ,Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11,1153) ； 1_ 节基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑可作为鸟苷酸环化酶激活剂，在不提供一氧化氮(NO)的前提下可对鸟苷酸环化酶进行调节，而且在NO的存在下可以表现出协同作用，同时还可作为平滑肌肉细胞增殖抑制剂及抗血小板试剂(Lien, J. C. et al.，J. Med. Chem. 2002，45，4947) ；5-氯-N-W-二甲氨乙基)苯基]-4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-胺是一个良好的VEGFR-2和⑶Kl抑制剂，它对 VEGFR-2的IC5tl值约为0. 314 μ Μ,对CDKl的IC50值约为0. 781 μ Μ,可有效地抑制细胞增殖 (Huang S. et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，2179) ； (R) (5-叔丁基-2，3-二氢茚-1-基)-3-(吲唑-4-基)脲(ABT-102)则被报道能选择性地抑制TRPVl，能有效地减轻过敏性疼痛，并在啮齿动物模型中表现出良好的生物活性，且不会在血浆和大脑中大量聚集，有极大进入临床的价值(Honore P. et al. ,Pain 2009,142,27) ；N-W-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT-869)是一个多靶点药物，能抑制 VEGFR和PDGFR家族所有成员，对肿瘤有明显的抑制作用，现已进入II期临床，联合化疗一线治疗转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，二线治疗转移性结肠癌，并已发表过多篇相关文章 (初次报道于 Daniel H.Albert, et al.，Mol CancerTher. 2006,5,995)；一类 4 位和 6 位单卤代的吲唑被证实对NOS具有抑制作用，(BoulouardM. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2007，17，3177)；一类3位和5为各自表示为氢原子、芳香基、芳香杂环基的吲唑则能通过调控酪氨酸激酶的信号转导，抑制不必要的细胞增殖，而因此可以治疗许多与此相关的疾病，例如癌症、糖尿病引起的视网膜病、风湿性关节炎等(Kania, R. S. et al.，US 6534524 ； Reich, S. H. et al.，US 6555539)。综上所述，以吲唑为母核的化合物具有多种各异的生物活性，对其进行进一步的结构改造，可以合成其它多种生物活性化合物。本发明的化合物6-氯-4-碘吲唑是我公司经过多年试验研究合成的一个新的化合物。它作为中间体，具有重要的价值，通过它可以合成出许多不同结构的化合物供生物活性筛选。
发明内容
本发明的目的在于提供6-氯-4-碘吲唑。本发明的另一个目的在于提供制备6-氯-4-碘吲唑的方法。本发明的6-氯-4-碘吲唑制备方法是以3-硝基-5-氯-2-甲基苯胺为原料，经 Sandmeyer反应、还原、关环3步，最后得到6_氯-4-碘吲唑。按照本发明所述的6-氯-4-碘吲唑，其结构为如下⑴所示
权利要求
1.6-氯-4-碘吲唑，其结构为如下(I)所示
2. 一种制备权利要求1所述的6-氯-4-碘吲唑的方法，为如下所示步骤
3.根据权利要求2所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于步骤三中反应i) 所用溶剂是冰醋酸，反应ii)中所用的试剂是亚硝酸异戊酯，亚硝酸异戊酯按摩尔量配比为化合物3的1 3倍，反应iii)中选用的碱是NaOH、KOH、Na2CO3或K2C03。
4.根据权利要求3所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于反应iii)中选用的碱是NaOH或Κ0Η。
5.根据权利要求2所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于步骤二中还原剂是 H2 或 NH2NH2 · H2O,催化剂是 Pd/C 或 Raney-Ni。
6.根据权利要求5所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于还原剂是 NH2NH2 · H2O,催化剂是 Raney-Ni。
7.根据权利要求2所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于步骤一中进行重氮化反应的无机质子酸是或HCl。
8.根据权利要求7所述的制备6-氯-4-碘吲唑的方法，其特征在于无机质子酸为HCl， 其摩尔浓度是6mol/L 12mol/L。
9.根据权利要求1所述的6-氯-4-碘吲唑，其特征在于用其制备具有生物活性的化合物。
10.根据权利要求9所述的6-氯-4-碘吲唑，其特征在于用其制备具有生物活性的化合物为N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲或 4-氯-N-W-(2-二甲氨乙基)苯基]-3-(吲唑-3-基)苯胺。
全文摘要
本发明涉及6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用。以3-硝基-5-氯-2-甲基苯胺为原料，经Sandmeyer反应、还原、关环3步，最后得到6-氯-4-碘吲唑。该方法具有原料廉价易得、对环境污染小、操作简便、产率高、可容易制得纯度在99％左右的产品、易于成规模连续生产等特点。本发明还涉及应用6-氯-4-碘吲唑制备具有生物活性的化合物。
文档编号C07D403/04GK102372675SQ20101025959
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月14日 优先权日2010年8月14日
发明者方航兵, 李嘉和, 杨镜 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司