专利名称：6-11双环酮大环内酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的半合成大环内酯，该大环内酯具有抗细菌活性并用于治疗及 预防细菌感染。更具体地说，本发明涉及6-11双环酮大环内酯衍生物、含有该化合物的组 合物及使用该化合物的方法，以及制备该化合物的方法。大环内酯类抗生素扮演重要的治疗角色，特别是在新病原菌的出现上。其结构差 异与内酯环的大小及糖类的数目与特性(中性或碱性)相关。大环内酯的分类依据内酯环 的大小(12、14、15或16个原子)决定。Z抗生素家族(14-、15-及16-员环衍生物)具有广泛 的特性(抗细菌谱、副作用及生物利用度)。其中一般最常使用的大环内酯为红霉素、克拉 霉素及阿奇霉素。大环内酯之中于3-克拉定糖位上带有3-氧官能基者被称为酮大环内酯， 其显示对于革兰氏阴性菌及大环内酯耐受性菌革兰氏阳性菌有强化的活性。关于研究具有 可对抗MLSb-而授性菌株(MLSb = Macrolides-Lincosamides-type B Str印togramines)活 性的大环内酯化合物及保持大环内酯的整体稳定性、耐药性及药动学已成为重要的目标。
发明内容
本发明提供一种新类型的C6-C11桥连红霉素衍生物，该衍生物具有抗细菌活性。于本发明的一个方面，提供新的桥连酮大环内酯化合物或其药学可接受的盐类、 酯类或前药，其以如下的式(I)表示
权利要求
一种以下式代表的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药，其中A选自a) OH；b) ORp，其中Rp为羟基保护基；c) R1，其中R1独立地选自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)杂芳基；及(4)取代杂芳基；d) OR1，其中R1如之前的定义；e) R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)C1 C12烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(4)C2 C12链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S及N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；及(5)C2 C12炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S及N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；f) OR2，其中R2独立地如之前的定义；g) S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11独立地为氢、R1或R2，其中R1及R2如之前的定义；h) NHC(O)R11，其中R11如之前的定义；i) NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；j) NHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；k) NR14R15，其中R14及R15各自独立为R11，其中R11如之前的定义；且l) NHR3，其中R3为氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d) OH；e)R1，其中R1如之前的定义；f)R2，其中R2如之前的定义；及g) ORp，其中Rp如之前的定义，h)条件是当B为卤素、 OH或 ORp时，A为R1或R2；或者，A与B和它们连接其上的碳原子一起，选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定义；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定义；d)C[ O(CH2)m]2，其中m＝2或3；e)C[ S(CH2)m]2，其中m如之前的定义；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定义；g)C＝N O R11，其中R11如之前的定义；h)C＝N O Ar1 M Ar2，其中(1) Ar1 为R31，其中R31独立地选自(a)R1，其中R1如之前的定义；(b)C1 C12烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(c)C2 C12链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S及N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者(d)C2 C12炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S及N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(2) M 不存在或选自(a) C1 C12烷基，其任选地包括0 3个选自O、S或N的杂原子；及0 3个选自 C＝N 、 N＝N、 C(O) 的基团；(b) C2 C12链烯基，其任选地包括0 3个选自O、S或N的杂原子；及0 3个选自 C＝N 、 N＝N、 C(O) 的基团；(c) C2 C12炔基，其任选地包括0 3个选自O、S或N的杂原子；及0 3个选自 C＝N 、 N＝N、 C(O) 的基团；(d)取代芳基；(e)取代杂芳基；或者(f)取代杂环烷基；且(3) Ar2选自(a)芳基；(b)取代芳基；(c)杂芳基；或者(d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定义；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定义；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定义；n)C＝NR11，其中R11如之前的定义；或o)C＝N N＝CHR11，其中R11如之前的定义；X与Y其中之一为氢而另一者选自a)氢；b)氘；c) OH；d) ORp，其中Rp如之前的定义；e) NR4R5，其中R4与R5各自独立地选自(1)氢；(2)C1 C12烷基，任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或(3)R4与R5和它们连接其上的氮原子一起形成3 10员杂烷基环，其包含0 2个选自O、S及N的额外的杂原子；或者，X与Y与它们连接其上的碳原子一起，选自a)C＝O；b)C＝N Q，其中Q选自(1) R11，其中R11如之前的定义；(2)氨基保护基；(3) C(O)R11，其中R11如之前的定义；(4) OR6，其中R6独立地选自(a)氢；(b) CH2O(CH2)2OCH3，(c) CH2O(CH2O)nCH3，其中n如之前的定义；(d) C1 C12烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(e) C3 C12环烷基；(f) C(O) C1 C12烷基；(g) C(O) C3 C12环烷基；(h) C(O) R1，其中R1如之前的定义；或(i) Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自独立地选自C1 C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O C(R7)(R8) O R6，其中R6如之前的定义，条件为R6非C(O) C1 C12烷基、C(O) C3 C12环烷基或C(O) R1，且R7与R8与它们连接其上的碳原子一起形成C3 C12环烷基，或者各自独立地选自(1)氢；或(2)C1 C12烷基；L选自a) CH3；b) CH2CH3；c) CH(OH)CH3；d)C1 C6烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；e)C2 C6链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或f)C2 C6炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；W为 NR20R21，其中R20及R21各自独立地选自a)氢；b)C1 C12烷基，任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；c)C2 C12链烯基，任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；d)C2 C12炔基，任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者e)R20及R21与它们连接其上的氮原子一起形成杂环烷基；或Z选自a)氢；b)甲基；或c)卤素；且R2’为氢或Rp，其中Rp如之前的定义。FSA00000260203700011.tif
全文摘要
本发明公开了式I的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药其可展现抗细菌的特性。本发明进一步涉及包含前述化合物的药物组合物，用以给予需要抗生素治疗的个体。本发明还涉及利用包含本发明化合物的药物组合物对个体中细菌感染进行治疗的方法。本发明更进一步包括制备本发明化合物的方法。
文档编号C07H17/08GK101955508SQ20101027474
公开日2011年1月26日 申请日期2003年11月20日 优先权日2003年11月20日
发明者侯英, 刘同柱, 彭钰林, 方里谭, 杰伊·贾德森·法默, 柯日新, 牛德强, 王国强, 王燕春, 福哈胡, 许国友, 邱遥龄, 金西进, 马瑞那·巴沙耶克 申请人:埃纳恩塔制药公司