专利名称：一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种留族化合物的制备方法。具体的说，涉及化合物美仑孕酮醋酸酯 的制备方法。
背景技术：
美仑孕酮醋酸酯(Melengestrol Acetate, MGA)，化学名称是17 α -乙酰氧 基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(17 α -Acetoxy-6-methyl-16-methy lene-4，6-prenadiene_3，20-dione)，结构式见式(1)
权利要求
1. 一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法，其以3 β -羟基-16 β -甲基-16 α，17 α -环氧孕 甾-5-烯-20-酮为起始物，依次包括以下步骤
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括将化合物2与有 机溶剂混合，回流带水至料液含水分0. 05%以下，加入环己酮、异丙醇铝，回流反应2 2. 5 小时；其中，化合物2与异丙醇铝的重量比为1 0.6 1.0，化合物2与环己酮的重量体积 比为1 4 5，所述有机溶剂为甲苯或苯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)还包括如下后处理 步骤反应结束后，将反应体系加入碱溶液中，分出有机相，有机相经水洗后，水蒸气蒸馏析 晶，然后冷却、过滤、重结晶，最后干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括将化合物3与有 机溶剂混合，回流带水至料液含水分0. 05%以下，加入醋酐和催化剂对甲苯磺酸，回流反应 4 4. 5小时，反应完成后加入吡啶终止反应，浓缩至干；其中，化合物3与醋酐的重量体积比为1 2. 8 3. 2，所述有机溶剂为甲苯或苯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括将化合物4溶解 于醋酸中，加入质量百分浓度彡30%的盐酸，于48 52°C的温度下反应1小时；其中，化合物4与醋酸的重量比为1 6 8，化合物4与盐酸的重量体积比为 1 0. 15 0. 2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括以对甲苯磺酸为 催化剂，将化合物5、原甲酸三乙酯在有机溶剂中进行反应，反应温度为25 30°C，反应时 间为2 2. 5小时，反应完成后加入吡啶终止反应；其中，化合物5与原甲酸三乙酯的重量体积比为1 1 1.4，所述有机溶剂为1，4_二氧六环或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所收的制备方法，其特征在于，所述步骤5)包括将化合物6与有机 溶剂混合，在10 15°C温度下加入N-甲基苯胺、质量百分浓度彡36. 5%的甲醛溶液、催化 剂对甲苯磺酸，然后在25 30°C的温度下反应30分钟，再升温至60 65°C反应1 1. 5 小时，然后降温至30 35°C，加入吡啶，浓缩至干，再加入甲醇，在0 10°C温度下加入浓 盐酸，然后升温至20 25°C反应2. 5 3小时；其中，化合物6与N-甲基苯胺的重量体积比为1 0.3 0.5，化合物6与甲醛溶液的 重量体积比为1 0.8 1.2，化合物6与盐酸的重量体积比为1 4. 5 5. 5，所述溶剂 为四氢呋喃、二氯甲烷、工业乙醇或二氯甲烷与工业乙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求5-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)、4)、5)还分 别包括如下后处理步骤将反应产物加水析晶、水洗、过滤和干燥。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)包括将化合物7与无 水醋酸钠、钯/碳酸钙、环己烯在有机溶剂中回流反应100 120分钟，趁热过滤并浓缩；其中，化合物7与无水醋酸钠的重量比为1 0.2 0.3，化合物7与钯/碳酸钙的重 量比为1 0.05 0. 1，化合物7与环己烯的重量体积比为1 0.02 0.04，所述有机溶 剂为乙醇。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)还包括如下后处理步 骤将反应产物加水后降温析晶、过滤、水洗得到美仑孕酮醋酸酯粗品；然后将美仑孕酮醋 酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭和硅胶，升温至30 35°C，搅拌30 35分钟，然后 过滤，滤液浓缩后加入无水乙醇，升温至完全溶解，然后浓缩至物料析出，冷却至0 5°C， 过滤、干燥；其中，美仑孕酮醋酸酯粗品与活性炭的重量比为1 0.1 0.15，美仑孕酮醋酸酯粗品 与硅胶的重量比为1 0. 1 0. 15。
全文摘要
本发明提供一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法，其以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物，依次包括以下步骤1)化合物2的3位羟基沃氏氧化得化合物3；2)化合物3的16，17环氧开环，同时3位羰基烯醇酯化得化合物4；3)化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5；4)化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6；5)化合物6进行Mannich反应后消除得化合物7；6)化合物7的6位次甲基转位得化合物1。本发明的起始物可以根据现有技术制得，也可以通过市售获得，来源便利；本发明的制备方法反应路线短、副产物少、收率高，且操作简单、后处理方便，适合于工业化生产。
文档编号C07J7/00GK102134266SQ20101062365
公开日2011年7月27日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者刘文秀, 王永斋, 赵铮, 高建永 申请人:北京市科益丰生物技术发展有限公司