专利名称：一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮的方法。
背景技术：
6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20-二酮是一种新型高效 口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮是Hieramex公司研究开发的并于1985年在法国 上市。在西方国家，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二酮作为第 四代避孕药，已经广泛应用。此外，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3， 20-二酮对子宫位移(Chinese Pharmacological Bulletin 2004Nov ;20 (11) :1215-7)， 逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(China Oncol. March 2002Vol24. No. 2), 因此6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮已经在多个国家批 准用作治疗子宫移位和乳腺癌的辅助治疗药物。由于6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲 孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮原有方法的原料来源诱导限制，目前6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕留-4，6- 二烯-3，20- 二酮在许多国家还是没有能够上市。因此，研究开发 一条简单的6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二酮的合成路线， 解决其原料药的来源具有重大的应用价值和广阔的市场前景。现有技术中，主要是由Jean M. feistaund发明的一条采用中间体17 α -乙酰氧 基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(FR2271833，GB1515^4，US4544555)为起始原料， 经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲 基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯_3，20- 二酮(结构式1)。然而，这个起始原 料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外，在17 位的羰基转化为17 α -羟基-17 α -氰基这步反应用到甲基锂/乙醚，且生成两个异构体， 其中近一半反应物被浪费了。专利文献W08501504 (Theramex S. A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3，5， 17 QO)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕 甾-4，6-二烯-3，20-二酮。这条工艺路线主要是通过17 00)双键的氧化而得到17 α-羟 基孕酮，产率低，操作要求高。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种合成6-甲基-17 α -乙酰氧基_19_去甲孕甾_4， 6-二烯-3，20-二酮的方法。根据本发明的合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20-二 酮方法的路线为
权利要求
1.一种合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20-二酮的方法， 其特征在于，所述的方法包括以下步骤1)以乙炔和雌酚酮-3-甲醚反应得到17α -乙炔基雌酚醇-3-甲醚，反应温度为-10 5 0C ；2)将步骤1)得到的化合物17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚在低温下进行Birch还原，得 到化合物17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基雄甾_4_烯_3_酮；3)将步骤2)得到的化合物17-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基雄甾-4-烯-3-酮进 行烯醚化得到化合物3-乙氧基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基雄留-3，5_ 二烯；4)将步骤3)得到的化合物3-乙氧基-17α -乙炔基-17 β -羟基_19_去甲基雄甾_3， 5- 二烯在0 30°C下发生Vilsmeier反应得到化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17 α -乙炔 基-17 β -羟基-19-去甲基雄甾-3，5- 二烯；5)步骤4)得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α -乙炔基-17 β -羟基_19_去甲 基雄留-3，5-二烯在温度-5 10°C下和苯次磺酰氯反应得到化合物3-乙氧基-6-甲酰 基-19-去甲基-21-苯磺酰基孕甾-3，5，17 (20)，20-四烯；6)步骤5)得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-19-去甲基-21-苯磺酰基孕甾_3， 5，17 (20)，20-四烯和甲醇钠和亚磷酸三甲酯在55 75 °C下反应转化成化合物3-乙氧 基-6-甲酰基-17 α-羟基-19-去甲基-20-甲氧基孕留-3,5,20-三烯；7)将步骤6)得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α -羟基_19_去甲基_20_甲氧基 孕甾-3，5，20-三烯的6-位的甲酰基还原得到3-乙氧基-6-羟甲基-17 α -羟基-19-去甲 基-20-甲氧基孕留-3，5，20-三烯进一步脱水后得到化合物17 α -羟基_6_次甲基-19-去 甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；8)将步骤7)得到的化合物17α-羟基-6-次甲基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二 酮在Pd-C/环己烯作用下得到17 α -羟基-6-甲基-19-去甲基孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二 酮，然后再和醋酸酐反应后得到化合物17 α -乙酰氧基-6-甲基-19-去甲基孕甾-4，6_ 二 烯-3，20- 二酮，即目标产物6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二 酮，其中反应底物17 α -羟基-6-次甲基-19-去甲基孕甾-4-烯_3，20_ 二酮与Pd-C/环 己烯的摩尔比为1 0.025 0.06。
2.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，所述的步骤1)中反应温度为_5 0°C。
3.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应温度为5 15°C。
4.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，所述的步骤5)中反应温度0 5°C。
5.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤6)中反应温度60 65°C。
6.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，在所述的步骤8)中，反应底物17 α -羟基-6-次甲基_19_去 甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮和环己烯的摩尔比为1 0.035 0.045。
全文摘要
本发明涉及一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。该方法包括步骤1)以乙炔和雌酚酮-3-甲醚反应得到17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚；2)低温下进行Birch还原；3)将步骤2)的产物烯醚化；4)步骤3)的产物发生Vilsmeier反应；5)步骤4)的产物和苯次磺酰氯反应；6)步骤5)的产物和甲醇钠和亚磷酸三甲酯反应；7)将步骤6)产物的6-位的甲酰基还原；8)步骤7)的产物和Pd-C/环己烯反应，再和醋酸酐反应后得到目标产物6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。本发明提供新的方法制备6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，简化了操作，降低了生产成本，本发明涉及到的反应操作简便，产率较高。
文档编号C07J7/00GK102134265SQ201010623469
公开日2011年7月27日 申请日期2010年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者夏秋, 黄云生, 黄华 申请人:夏秋, 黄云生