专利名称：一种长春西汀的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种长春西汀的合成方法，属于脑血管扩张药物活性分子的半合成领 域。
长春西汀(Vinpocetine，1)又名阿扑长春胺酸乙酯，是从夹竹桃科小曼长春花种 提取的吲哚生物碱长春胺(vincamine)经结构改造所得衍生物。长春西汀常用于脑动脉硬 化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，也用于治疗 由脑循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕、头痛和 其它脑前庭问题等，是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗和预防的一线药物。
长春西汀的结构式如下
权利要求
1. 一种长春西汀的合成方法，其特殊之处在于，包括以下步骤1]制备长春蔓弗明-1.1]将提取含量为98%以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于8 12倍体积的溶剂 中，再加入0. 1 0.5倍质量催化剂，在温度50 60°C，压力为3 5MP的条件下加氢 -3-4h ；-1.2]除去经步骤1. 1处理完成的溶液中的催化剂，并将溶液浓缩至原体积的1/3，放置 结晶，结晶完全后离心得到长春蔓弗明；-2]制备长春胺-2.1]将经步骤1制备所得的长春蔓弗明溶于30 50倍量体积的苯或甲苯中，再加入 长春蔓弗明1. 5 2倍质量，浓度为95% 99%的间氯过氧化苯甲酸，于25 搅拌反 应，至薄层检测长春蔓弗明消失后苯层减压浓缩至干，得到中间产物；-2. 2]将中间产物加入10 20倍体积，浓度为80 98%的乙酸水溶液中，然后再向乙 酸水溶液中加入中间产物1 1. 5倍质量，浓度为90 99%的三苯基膦，25 搅拌反 应-8 100小时，反应液PH调至9后冷却；冷却后用二氯甲烷萃取完全，弃去水层，再对二 氯甲烷层和滤液分别进行处理；-2-. 2. 1]将二氯甲烷层用水洗至中性，加入微量干燥剂干燥8-M小时，干燥后除去干燥 剂并浓缩，然后经放置析晶、抽滤得到白色固体，白色固体用少量甲醇洗涤成长春胺；-2. 2. 2]向滤液中加等体积，浓度为90 99%的甲醇溶液，经析晶抽滤后得白色固体， 白色固体干燥后用1-50倍体积的正己烷加热回流30min-120min，不溶物为长春胺；-2. 3]将步骤2. 2制备的两种长春胺合并；-2. 4]将步骤2. 2. 2中回流所用的正己烷滤液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，所得的白 色晶体为三苯基磷；-3]制备长春胺酸将步骤2制备的长春胺置于15 25倍量体积的无水甲醇溶解后，再加入长春胺0. 8 1. 5倍质量的分析纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无长春胺，再用浓盐酸将反应液PH调 至5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到的产物为长春胺酸；-4]合成长春西汀将经步骤3制备的长春胺酸置于20 30倍量体积的无水乙醇中溶解后，再加入2. 5 3. 5倍质量的阳离子树脂，同时升温，当温度升至80 100°C时，滴加3. 5 4. 5倍质量浓硫 酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯 甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为90% 99%的甲醇漂洗后，得含量为99%的长春西汀。
2.根据权利要求1所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述步骤1.2具体是向 溶液中先加入无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置他左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白 色异形长春胺粗品；再对白色异形长春胺粗品用10倍量石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放 置结晶，抽滤，干燥得长春蔓弗明。
3.根据权利要求1或2所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述步骤1.1中的 溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为钯炭催化剂或氧化钼类催化剂。
4.根据权利要求3所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述的步骤1.1中，所述步骤1. 1，将提取含量为98%以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于10倍体积的溶剂中，再 加入0. 1倍质量催化剂，在温度50 60°C，压力为3MP的条件下加氢3_4h。
5.根据权利要求4所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述步骤2.1中，长春蔓 弗明溶于40倍量体积的苯或甲苯中，间氯过氧化苯甲酸的浓度为98%，质量为长春蔓弗明 1. 6倍；所述步骤2. 2中乙酸水溶液浓度为90%，三苯基膦的浓度为98%，搅拌反应的时间 为72小时；所述步骤2. 2. 1中，干燥时间为12小时，干燥剂为长春蔓弗明0. 2倍质量德无 水硫酸钠；所述步骤2. 2. 2中，甲醇溶液的浓度为98%，干燥后用10倍体积的正己烷加热 回流30min。
6.根据权利要求5所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述步骤3中，将长春胺 置于20倍量体积的无水甲醇溶解后，再加入长春胺等质量的分析纯氢氧化钾。
7.根据权利要求5所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述步骤4中是将经步 骤3制备的长春胺酸置于25倍量体积的无水乙醇中溶解后，再加入3倍质量的阳离子树 脂，同时升温，当温度升至100°C时，滴加4倍质量浓硫酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸 后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至 中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为99%的甲醇漂洗后，得含量为99%的长春西 汀。
8.根据权利要求7所述的长春西汀的合成方法，其特征在于所述的它波宁是通过马 灵果提取合成。
全文摘要
本发明提供一种能够保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀的半合成方法，本发明采用非洲生长的植物马灵果提取出合成所需原料它波宁(tobersonina)，经过四步合成长春西汀。其具体是1)制备长春蔓弗明；2)制备长春胺；3)制备长春胺酸；4)合成长春西汀，得含量为99％的长春西汀。本发明创建了一条从它波宁到长春西汀的完整工艺，工艺简单，收率高，成本较低；能够在保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀。
文档编号C07D461/00GK102040606SQ20111002845
公开日2011年5月4日 申请日期2011年1月26日 优先权日2011年1月26日
发明者王春德, 王晓莹, 肖红, 肖金霞, 郭文华 申请人:陕西嘉禾植物化工有限责任公司