专利名称：一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于噻唑化合物合成技术领域，特别涉及一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯及其衍生物的合成方法。
背景技术：
大部分临床用药都是由化学合成而得的含有杂环结构的化合物，一些天然杂环化 合物也是临床常用药物，许多与生命活动有关的化合物多含有杂环，总之，药物的活性往往 依赖于结构中的杂环。这可能是由于杂环化合物较脂肪环或芳香环化合物在体内更不易被 代谢分解，且与机体有更好的生物相容性。含N，S原子的杂环化合物广泛存在于自然界，并具有广泛的生物活性，尤其在抗 肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗组胺和心脑血管等治疗药物中占有重要 地位。含N，S的噻唑杂环广泛用于药物研究，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适应 药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物 活性。2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物是非常重要的一类杂环化合物，在有 机合成中应用极为重要(Pratt, J. ;Jae, H. S. ；Rosenberg, S. ；et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，4，169)，该类化合物可用于合成4-甲基-5-甲酰基噻唑，而4-甲基-5-甲 酰基噻唑则是合成抗菌素头孢妥仑匹酯的重要中间体(a)Raju，S. Α. ；Karadi, Α. B.； Manjunath, S. Asian J. Res. Chem. ,2009,2,270. b)Wellington, K. ；Curran, Μ. P. Drugs 2004,64,2597. c) Bai，N. ；Sha, Y. W. ；Meng, G. Molecules，2008，13，943. d) Nishimura，Τ·； Tabuki，K. ； Aoki, S. ；et al. Jap. J. Antibiotics 1993，46，629)。另有文献报道 2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物也具有抗白血病的活性(NikoloVa，A. ；Ivanov,D.； Bontchev, P. ；et al. Arzneimittel Forsch. 2004，54，323-329)。2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子结构由于具有双芳 香平面的芳环结构，具有抗HIV-I活性的基本药效团结构骨架，与HIV-I逆转录酶(RT) 的底物结合部位的结合口袋相互匹配，有望用于HIV-IRT抑制剂设计(a)Tian Χ. Τ. ；Qin B. J. ；Wu Ζ. Y. ；et al. J. Med. Chem. ,2010, 53 (23), 8287-8297. b) Qin B. J. Jiang Χ. K.； Lu H. ；et al. J. Med. Chem.，2010，53 (13) ,4906-4916· c) Meng G. ；Chen F. -Ε. ；De Clerco Ε. ；et al. Chem. Pharm. Bull.，2003，51 (7)，779-789)。另外，苯丙异噻唑酮类衍生物 (Benzisothiazolones, ΒΙΤΑ)具有抗HIV-I核衣壳蛋白(CA)抑制功效，这是由于该类化 合物具有与CA中的锌指蛋白结合的配位活性结构特征(Loo J.A. ；Holler Τ. P. ；Sanchez J. D. ；et al. J. Med. Chem. , 1996, 39 (21), 4313-4320) 研究表明含有绕丹酸杂环结构的一系列化合物具有抑制HIV-整合酶(IN)的 生物活性(a) Cutshal 1, N. S. ；0 ‘ Day, C. ；Prezhdo, Μ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005， 15, 3374—3379 ;b) Irvine, Μ· W. ；Patrick, G. L. ；Kewney, J. ；et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008，18,2032-2037)其含有N、S杂环结构可以和HIV-I整合酶(IN)抑制剂的结构 类型，IN金属螯合中心镁离子发生螯合作用(Boros，Ε. Ε. ；Edwards, C. Ε. ；Foster, S. Α.； et al. J. Med. Chem. 2009，52，2754—2761)。对于2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物的合成，文献报道传统的方法使 用“两步反应合成法”和“碘代反应一锅法”。“两步反应合成法”以乙酰乙酸乙酯和NBS为 原料，二氯甲烷为溶剂，室温反应20小时，用盐酸(lmol/L)洗涤产品后得到液体浓缩，往 往需要柱层析分离后才可得中间体黄色透明液体2-溴代乙酰乙酸乙酯。然后再将上述 中间体缓慢加入乙醇和硫脲，室温放置12小时，温度控制在40°C，反应6小时后，过滤得 浅黄色固体，与滤液浓缩后的固体合并后，用无水乙醇重结晶后得目标化合物。总之，该 法此方法反应总耗时较长，中间体的纯化需要柱层析分离，操作方法和后处理步骤较为繁 琐，总收率较低(小于 11% )，不适于工业化(a) Meshram, H. Μ. ； Reddy, P.N. ；Vishnu, P.； et al. Tetrahedron Lett. 2006,47,991 ；Sreedhar, B. ；Reddy P. S. ；Madhavi, Μ. Synth. Commun. 2007，37，4149)。“碘代一步反应法”虽直接以乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，但需 要加入大量的单质碘(与底物的摩尔比约为1 1. 1)，反应温度为120°C，反应25小时， 反应一直不能进行完全，大量的单质碘的存在严重影响反应进程的观测和监控，且按照文 献描述的操作方法并不能有效地得到目标产物。总之该法的操作重现性较差，并使用大量 的碘单质，不仅对操作者造成伤害，而且污染了环境，不适于工业化生产(Lin J.L. ；Zhao, H.Acta Cryst. 2009，E65,ol753)。因此，药物化学研究领域仍需要一种有效而简便的合成方法，用来合成各种取代 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类衍生物，以制备各种结构多样性的化合物满足新药研发 的筛选的需求，从而更加方便快捷的寻找更为有效的先导化合物。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物 的合成方法，经溴代、环合两步反应“一锅煮”的方法进行合成，简化了繁琐的溴代和环合的 两步操作，工艺简单、产品收率好纯度高。本发明是通过以下技术方案来实现一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，包括以下步骤1)以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入1份的乙酰乙酸酯与1 1. 5 份的N-溴代丁二酰亚胺混合后，在0 5V反应1 2h ；然后再加入1 1. 5份的硫脲或 N-取代硫脲，加热到80 90°C反应1 20h，得到中间产物噻唑盐；2)冷却后过滤，滤液用氨水中和后有沉淀析出；或者将滤液用乙酸乙酯进行萃 取，有机相加水之后有沉淀析出；过滤，收集沉淀，得到目标化合物2-氨基-4-甲基噻 唑-5-甲酸酯或2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯。所述的水和四氢呋喃的体积比为2 3 1，溶剂与乙酰乙酸酯的体积比为20 50 I00所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯，2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯为2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯为2-取代氨基噻 唑-4-甲基-5-甲酸乙酯。
所述的N-取代硫脲的取代基为烷基、不饱和烯烃基、芳香基团或杂环基。所述的烷基为甲基、乙基或丙基；不饱和烯烃基为烯丙基；芳香基团为苯基、邻 位取代苯基、间位取代苯基、对位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；杂环基为噻唑基、 2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。所述的N-取代硫脲为烷基取代硫脲、烯丙基硫脲、N-苯基硫脲、N-对甲苯基硫脲、 N-对硝基苯基硫脲、N-(3-氯-2-甲苯基)硫脲、N-(4-磺胺苯胺基)硫脲或4-甲基_2_(硫 代甲酰胺基)噻唑-5-甲酸乙酯取代硫脲。所述的N-取代硫脲的制备为以摩尔份数计，将1份的硫氰酸胺、1 2份的丙酮与1 2份的苯甲酰氯在室温 下混合后，加热回流15 20分钟后，再加入1 1. 5份的作为取代的芳香胺、氨基噻唑或 磺胺，加热回流30 45min后，然后将反应物转移到0 5°C的水中冷却，过滤并收集滤液； 滤液加入氢氧化钠溶液水解，再用盐酸中和后，析出沉淀，收集沉淀得到N-取代硫脲。2-[5-(乙氧甲酰基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯的制 备方法，包括以下步骤1)以水和四氢呋喃作为溶剂，加入1份的乙酰乙酸乙酯与1 1. 5份的NBS混合 后，在0°C以下反应1 2小时；然后再加入1 1. 5份的4-甲基-2-(硫代甲酰胺基)噻 唑-5-甲酸乙酯，加热到80 90°C反应1 20小时；2)反应完成后过滤，滤液冷却后析出固体沉淀，收集沉淀得到2-[5_(乙氧甲酰 基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯。一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的衍生物，其化学名称为2-[5_(乙氧甲 酰基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯，结构式为
权利要求
1.一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以 下步骤1)以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入1份的乙酰乙酸酯与1 1.5份的 N-溴代丁二酰亚胺混合后，在0 5°C反应1 2h ；然后再加入1 1. 5份的硫脲或N-取 代硫脲，加热到80 90°C反应1 20h，得到中间产物噻唑盐；2)冷却后过滤，滤液用氨水中和后有沉淀析出；或者将滤液用乙酸乙酯进行萃取，有 机相加水之后有沉淀析出；过滤，收集沉淀，得到目标化合物2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸 酯或2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯。
2.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的水和四氢呋喃的体积比为2 3 1;溶剂与乙酰乙酸酯的体积比为20 50 1。
3.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其 特征在于，所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯，2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯为2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯为2-取代氨基噻 唑-4-甲基-5-甲酸乙酯。
4.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲的取代基为烷基、不饱和烯烃基、芳香基团或杂环基。
5.如权利要求4所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其 特征在于，所述的烷基为甲基、乙基或丙基；不饱和烯烃基为烯丙基；芳香基团为苯基、邻 位取代苯基、间位取代苯基、对位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；杂环基为噻唑基、 2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。
6.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲为烷基取代硫脲、烯丙基硫脲、N-苯基硫脲、N-对甲苯基硫脲、 N-对硝基苯基硫脲、N-(3-氯-2-甲苯基)硫脲、N-(4-磺胺苯胺基)硫脲或4-甲基_2_(硫 代甲酰胺基)噻唑-5-甲酸乙酯取代硫脲。
7.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲的制备为以摩尔份数计，将1份的硫氰酸胺、1 2份的丙酮与1 2份的苯甲酰氯在室温下混 合后，加热回流15 20分钟后，再加入1 1. 5份的作为取代的芳香胺、氨基噻唑或磺胺， 加热回流30 45min后，然后将反应物转移到0 5°C的水中冷却，过滤并收集滤液；滤液 加入氢氧化钠溶液水解，再用盐酸中和后，析出沉淀，收集沉淀得到N-取代硫脲。
8.一种2-[5-(乙氧甲酰基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯 的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)以水和四氢呋喃作为溶剂，加入1份的乙酰乙酸乙酯与1 1.5份的N-溴代丁二酰 亚胺混合后，在0°C以下反应1 2小时；然后再加入1 1. 5份的4-甲基-2-(硫代甲酰 胺基)噻唑-5-甲酸乙酯，加热到80 90°C反应1 20小时；2)反应完成后过滤，滤液冷却后析出固体沉淀，收集沉淀得到2-[5-(乙氧甲酰 基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯。
9.一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的衍生物，其特征在于，其化学名称为2-[5-(乙氧甲酰基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯，结构式为
全文摘要
本发明公开了一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法，以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入乙酰乙酸酯、N-溴代丁二酰亚胺加热反应完成后，加入各种N-单取代硫脲衍生物，水浴加热反应后得各种2-取代氨基-4-甲基-5-甲酸酯噻唑的盐，经氨水碱化后纯化得各种目标产物。本发明以商业易得的产品、或容易合成的中间体为起始原料，经溴代、环合两步反应“一锅煮”的有效方法进行合成，简化了繁琐的溴代和环合的两步操作，工艺简单、产品收率好纯度高，为各种具有结构多样性2-取代氨基噻唑类杂环化合物提供了有效简便的合成方法，部分所得目标化合物可用于抗肿瘤、抗艾滋病毒药物的研究及活性筛选。
文档编号C07D277/56GK102079732SQ20111002845
公开日2011年6月1日 申请日期2011年1月27日 优先权日2011年1月27日
发明者刘洋, 孟歌, 师建华, 杨涛, 王梅, 赵桂兰, 郑美林 申请人:西安交通大学