专利名称：一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法
技术领域：
本发明涉及新型生物降解性医用高分子一聚乳酸-谷氨酸合成所用的单体 3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(简称BCEMD)的制备，属于生物医药、组织工程技术领域。
背景技术：
近年来，随着医药及生物组织工程领域科技的迅猛发展，具有优良生物相容性的， 生物可降性医用高分子材料备受关注，以3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮为单体经催化开环聚合反应制得的聚合物经脱保护反应后，可得到乳酸与谷氨酸的共聚物， 即聚乳酸-谷氨酸，这是一种性能优异的新型可降解性的可用于生物医药、组织工程等领域的共聚物。该聚合物兼具聚乳酸和聚谷氨酸的优点较聚谷氨酸(谷氨酸均聚物)具有更好的可溶解性及可加工性；较聚乳酸则具有更强的亲水性。该共聚物带有功能侧基，可用作控释性高分子药物载体、组织工程研究中的细胞支架材料等。最近，南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其研究室在国家自然科学基金(No. 21074057)资助下于国内外首次合成了 3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮(简称BCEMD)，该方法为通过开环聚合进一步制备新型生物降解性的、可用于生物医药、组织工程等领域的聚乳酸-谷氨酸奠定了基础。
发明内容
本发明的目的主要是为解决通过开环聚合获得新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸合成用单体——3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮(简称BCEMD) 及其制备的问题。本发明首先提供了一种通过开环聚合反应合成新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体乳酸-谷氨酸吗啉二酮，学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮，简称BCEMD，其结构式如下
权利要求
1.一种通过开环聚合反应合成生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体乳酸-谷氨酸吗啉二酮，学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮，简称BCEMD， 其结构式如下
2.—种权利要求1中所述的3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮(BCEMD) 的合成工艺方法，其特征在于该方法包括第1、以Y-苄基保护的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯按摩尔比为1 0.9 1 1.3投料，首先制备出N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸；第2、经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5- 二酮，关环反应温度控制在60-150°C之间，关环反应时间控制在2-12h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当选择Y-苄基保护的D，L-谷氨酸为起始原料时，所得产物为(3RS，6RS) -BCEMD,为四种光学异构体的混合物，产率3_75 %，纯度 ^98% ；当选择Y-苄基保护的L-谷氨酸为起始原料时，所得产物为(3S，6RQ-BCEMD，为两种光学异构体的混合物，产率3-75%，纯度> 98%。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于该方法的具体合成步骤如下(1)500ml四口瓶内加入50-150ml N, N-二甲基甲酰胺，控制反应瓶内温度为 60-150°C，恒温下缓慢滴入含有N- (2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N， N- 二甲基甲酰胺混合液50-200ml，其中N_(2_溴丙酰基)_2_氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0. 134 0. 840mol/L，三乙胺的浓度为0. 574 2. 51 lmol/L，于l_4h滴完，继续恒温反应 l-8h ；(2)反应后，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺，固体物中加入乙酸乙酯5-100ml充分溶解后，过滤，将滤液转移入分液漏斗之中，用等体积的水洗涤3-6次，再用等体积的饱和食盐水洗涤1-4次，均弃去水层，用无水硫酸镁干燥12-48h，减压蒸馏使有机相浓缩至l_40ml，利用柱色谱分离法分离产物，以体积比为乙酸乙酯石油醚=3 1 1 3的混合液为淋洗液，将不同阶段淋洗液收集后，减压蒸馏除去溶剂，并通过核磁氢谱判断产物纯度，合并纯度> 90%的产物，用乙酸乙酯对产物重结晶2-4次；产物BCEMD产率3-75%，纯度> 98%。
全文摘要
一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法，所述乳酸-谷氨酸吗啉二酮的学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(简称BCEMD)，结构式如下本发明涉及通过开环聚合反应合成生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体——3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮的制备。采用γ-苄基保护的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯为起始原料，首先合成N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸，再经关环反应合成BCEMD，控制关环反应温度为60-150℃，反应时间在2-12h，制备出BCEMD，产率3-75％，纯度≥98％。本发明方法原料易得，成本低廉(可采用非手性原料)，工艺条件温和，可重复性高。
文档编号C07D265/32GK102408389SQ201110272529
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月15日 优先权日2011年9月15日
发明者任红霞, 庞子博, 李弘 , 王玉琴 申请人:南开大学