专利名称：一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，尤其是以L-色氨酸为原料制备左旋5-羟基色氨酸的精细化工方法。
背景技术：
左旋5-羟基色氨酸(又名5-羟基色氨酸、简称为5-HTP)是一种天然的植物提取物，分子量为220. 23，具有多种生物活性，已作为重要的神经类药物和保健品。目前，5-HTP的生产方法主要有三种，第一种是从豆科植物尤其是原产非洲的加纳籽(Griffonia Simplicifolia)中提取。如专利CN101648900报道了以非洲产加纳籽为原料，超临界萃取，除油后物料用水与醇类溶剂的混合溶液提取3 5次，合并提取液，经超滤后用离子交换树脂吸附，洗脱，真空浓缩，低温结晶后得到高纯度的5-HTP干粉。该工艺是目前5-HTP生产的主流工艺，提取条件稳定，除醇和水之外没有其它有机溶剂污染，产品纯度高。但是，该工艺生产完全依赖于原料加纳籽的产量和采收期，年度生产不稳定。第二种工艺是(专利CN101323586)以色氨酸和羟基乙酸为原料，在高压反应釜中进行化学羟化反应获得多羟基色氨酸，然后以色氨酸酶为催化剂在碱性条件下水解获得 5-HTP的工艺。该工艺反应步骤长，获得5-HTP的条件不稳定，需要严格的拆分纯化条件，而且反应过程中能耗巨大，因此一直未能实现规模化的生产。第三种工艺是(CN101864466)利用工程菌株BL21-DE3，由家兔Oryctolagus cimiculus色氨酸羟化酶基因构建重组表达载体的的次生代谢发酵，在菌体内将色氨酸转化为5-HTP，再经溶菌、分离纯化、真空浓缩、结晶获得5-HTP的工艺。该工艺存在以下缺点 ⑴表达量不高，⑵在胞内表达。一方面导致原料色氨酸的浪费，另一方面导致5-HTP成品纯度不高。此外由于菌体代谢的复杂性，所获的产物中除了 5-HTP外常常还有其他由于菌体自身代谢所产生的杂质。需要对产物进行复杂的分离纯化才能获得达到产品，难以规模化生产。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，特别是植物提取工艺受季节影响的问题，本发明的目的在于提供一种反应操作简单、原料易得、易于工业化、后处理容易、产率高、环境污染小、左旋5-羟基色氨酸的制备方法。本发明的目的通过下述技术方案实现一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，由 L-色氨酸出发，甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，再将L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，再将N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30%双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下将吲哚环1位氮上的羟基转移到苯环5位碳上，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸。
本发明产品结构式如下
权利要求
1.一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于将L-色氨酸甲酯/乙酯化得到 L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，再将L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐在碱性条件下脱盐酸得到 L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，再将N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30%双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤第一步L-色氨酸与溶剂醇混合，冷却至0°C，在0 5°C下，滴加与L-色氨酸的质量体积比为1 0. 5 1. 0的二氯亚砜，滴加完毕后，上述混合液升温至30 60°C下反应2 6小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂醇以及残余的二氯亚砜，得到白色固体，所得产物用乙醚洗涤，即得L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐；第二步将上述白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐加入到干燥的有机溶剂中，20 30°C下加入与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1 2 5的三乙胺，冷却到0 5°C，滴加与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1 0.5 2的乙酸酐，滴加完毕后，升至20 30°C搅拌30 60分钟，加入水后，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1 3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂得到白色固体即 L-色氨酸甲酯/乙酯；第三步将第二步所得白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷混合，白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷的质量体积比为1 (5 10) (0.5 4)，于40 80°C下反应2 6小时，冷却至20 30°C，减压蒸除过量三氟乙酸，再冷却到0°C，用氢氧化钠溶液调节PH7，用二氯甲烷/甲醇溶剂萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到油状物，所述二氯甲烷/甲醇溶剂中二氯甲烷甲醇的体积比为95 5 90 10;第四步将上述所得油状物加入水和甲醇的混合液中，加入与油状物质量比为 1 0. 2 1的钨酸钠，冷却到0°C，滴加与油状物质量体积比为1 0. 5 2的30%双氧水，20 30°C下搅拌30 60分钟，反应完毕后，向体系中加入有机溶剂萃取，再用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析得到产物；第五步将上述产物加入酸性液中，20 30°C搅拌1 2天，减压蒸除溶剂，6mol/L盐酸中加热回流4 8小时，反应结束后，冷却至20 30°C用氢氧化钠溶液调节pH7，冷却析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；将上述母液过大孔树脂、浓缩、析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；合并上述结晶得到的左旋5-羟基色氨酸结晶成品。
3.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第一步中溶剂醇为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第二步中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第四步中水和甲醇体积比为1 5 10。
6.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第四步中有机溶剂为二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第五步中酸性液为甲酸、乙酸或硫酸。
8.根据权利要求7所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第五步中酸性液为80%甲酸、75%乙酸或10%硫酸。
9.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于所述第五步中盐酸为6mol/L盐酸。
全文摘要
本发明提供了一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，该方法是将L-色氨酸甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30％双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸，再经冷却结晶后，母液通过大孔吸附树脂柱、浓缩、冷却析晶，合并得到的左旋5-羟基色氨酸晶体。本工艺具有原料廉价易得、反应操作简单、产率高、质量好、环境污染小等优点，适合工业化大生产，得到的产品纯度可达99.2％，总收率在45％以上。
文档编号C07D209/20GK102351775SQ201110272240
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月14日 优先权日2011年9月14日
发明者余加进, 兰小兵, 唐星, 胡文辉 申请人:佛山普正医药科技有限公司