专利名称：环氧炔醇类化合物及其制剂和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的光学异构体人参环氧醇类化合物及其制剂和用途。
背景技术：
天然多炔醇主要存在于茄科，桔梗科，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和伞形科等植物中，另外在担子菌中也有一定的分布。研究表明人参中所含的聚乙炔醇类化合物具有显著抗炎、抗血小板凝聚、抑制细胞氧化酶、抑制白血病细胞生长，抑制血栓形成的作用，此外这些从五加科中提取出来的聚乙炔醇还具有很强的抗肿瘤活性。已有研究表明Parmxydol具有降压和防止动脉粥样硬化和抗细胞增殖的活性。 同时一些研究小组发现人参环氧炔醇还具有抗小鼠肉瘤细胞，小鼠白血病细胞，人类结肠癌细胞，人肾细胞癌细胞的细胞株增生的作用。另外人参环氧炔醇也具有一定的抗炎、抗血小板凝聚的药理作用。2007年干丽君等人发现人参环氧炔醇具有抗RASMCs迁移、增殖和基质合成的作用。2008年何晶等人发现人参环氧炔醇具有促进体外培养的SCs NGF, BDNF 表达和分泌的作用。Ahn B. I.等发现人参环氧炔醇的细胞毒性大小与该化合物中C-9和 C-IO的化学结构组成有关。虽然Z^/^^fW具有很好的生物活性，但对其不同光学异构体以及其合成、生物活性的研究，至今未见报道。
发明内容
我们在研究过程中，意外的发现一种新的人参环氧炔醇化合物 (37 ，10^) -9，10-环氧-1-十七碳烯-4，6- 二炔-3-醇，药理学研究表明，本发明化合物具有很好的抗肿瘤作用；通过科学的研究，确定合成本发明化合物的新方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。本发明通过下述技术方案实现的。化合物(37 ，0 ，105·) -9，10-环氧十七碳烯_4，6_ 二炔_3_醇，其结构式为
权利要求
1.化合物(37 ，0 ，105·)-9，10-环氧-1-十七碳烯-4，6- 二炔-3-醇，其结构式为
2.根据权利要求1所述的化合物，其合成方法为以O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化下与中间体(4 ，55·)-4, 5-环氧-1-十二碳炔反应得到。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其合成方法为取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N2保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20°C至20°C，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，0 )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液， 反应l_5h后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠或硫酸镁干燥， 过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔的合成方法为(1)制备2-癸炔-1-醇在 保护下的反应瓶依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，将反应液冷却至-90°C至-60°C，加入正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30°C至0°C，搅拌Ih至 4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；(2)制备反-2-癸烯-1-醇取LiAlH4, THF,在-10°C至0°C下下加入2-癸炔-1-醇，回流反应20_24h，TLC监测， 反应完毕后加入10%HC1水溶液，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得反-2-癸烯-1-醇；(3)制备(2&35)-2，3-环氧-1-癸醇在氮气保护下的反应瓶中加入活化分子筛或氢化钙，二氯甲烷，在-50°C至-20°C下加入四异丙氧基钛，L-(+)_酒石酸二异丙酯(DIPT)或L-(+)_酒石酸二乙酯(DET)，搅拌 10-60min加入叔丁基过氧化氢(TBHP)反应l_5h后加入反-2-癸烯-1-醇，_10°C至_20°C 反应48-96h，反应完毕后加入30%Na0H水溶液，室温下搅拌到分层，水层用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，用柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚乙醚体积比=2:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，制得(2& 35·)-2，3-环氧-ι-癸醇；(4)(4 , 5幻-4，5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔氮气保护下向反应瓶中加入THF，在-90°C至_70°C加入3幻-2，3-环氧-1-癸醇， 正丁基锂(BuLi)反应，l-5h后加入三氟甲磺酸酐反应l_5h，然后在-90°C至-60°C下加入炔基锂反应l_6h，反应完毕后加入水，分层，水相用乙醚，乙酸乙酯或氯仿溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=60 :1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽得到(4 ，5幻-4，5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔；(5)制备(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔取(4 ，55·)-4, 5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔，加入碳酸钾或氟化四丁基铵和甲醇或四氢呋喃，搅拌2h至6h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后， 用饱和氯化钠的水溶液洗涤，并用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=60 :1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得 (4 , 5幻-4，5-环氧-1-十二碳炔。
5.5、根据权利要求3所述的化合物，其中O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为(1)制备O )-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇在N2保护下的反应瓶中依次加入无水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流Ih至2h， 冷却至室温，加入乙醚，C ) -1，1’ _联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌Ih至2h，加入丙烯醛， 继续反应2h至6h，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得0 )-5_三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；(2)制备O )-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯向在氮气保护下的史莱克瓶中加入二氯甲烷，O )-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇， 三乙胺，冷却至-10°C至0°C，缓慢加入3，5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌l_4h ；反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得O )-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；(3)制备O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯取0 )-5_三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亚胺， 硝酸银，丙酮，室温搅拌4-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；(4)制备O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇向三口瓶中加入O )-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，四氢呋喃，室温下，加入氢氧化钠的水溶液，继续搅拌0. 5h-3h，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(K) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
6.根据权利要求1-3任一项所述化合物在制备治疗癌症药物的应用。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物制备的药物制剂。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中制剂包括口服制剂。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其中制剂包括注射制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种新的光学异构体的人参环氧炔醇类化合物(3R,9S,10S)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇。药理学试验表明，本发明化合物具有更好的抗肿瘤活性。本发明还公开了化合物的合成方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。
文档编号C07D301/00GK102329285SQ20111027147
公开日2012年1月25日 申请日期2011年9月14日 优先权日2011年9月14日
发明者王博 申请人:帕潘纳(北京)科技有限公司